5 de junio de 2013

Lucas AriasH. Centenario

Dabigatrán frente a Warfarina en pacientes con fibrilación auricular

ANTECEDENTES

• La fibrilación auricular (FA) aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (ACV) y muerte.

• Los antagonistas de la vitamina K reducen el riesgo de ACV y muerte pero incrementan el riesgo de hemorragias.

Los antagonistas de la vitamina K están indicados en el tratamiento de los pacientes con FA y riesgo de ACV

• Los antagonistas de la vitamina K:

1. Tienen múltiples interacciones con alimentos y medicamentos.

2. Requieren de controles de laboratorio frecuentemente.

3. Tienen altas tasas de abandono.

4. En muchos pacientes no logran una anticoagulación adecuada.

Se necesitan nuevos anticoagulantes que sean efectivos, seguros y simples de usar

• Dabigatrán etexilato:

Inhibidor directo y competitivo de la trombina.

Biodisponibilidad de 6.5%.Excreción renal del 80% de la dosis.Vida media de 12 a 17 hs.No requiere controles de laboratorio frecuentes.

Fue evaluado en pacientes con fibrilación auricular y en un estudio de prevención de tromboembolismo venoso con resultados prometedores.

MÉTODOS

• Aleatorizado.

•De no inferioridad

• Compara dos dosis de dabigatrán con warfarina.

• Financiado por Boehringer Ingelheim.

• Coordinado por Population Health Reserch Institute (Hamilton, ON, Canada).

Diseño

1. FA documentada en el día de la selección o dentro de los 6 meses previos.

2. Uno de los siguientes:• Antecedente de ACV, AIT o embolia sistémica.• FEY <40% documentada por ecocardiograma,

cámara gamma o ventriculografía en los últimos 6 meses.

• Insuficiencia cardíaca sintomática, CF II o más (NYHA) en los últimos 6 meses.

• 75 o más años.• Entre 65-74 años con diabetes, enfermedad

coronaria o hipertensión arterial.

Criterios de inclusión

1. Antecedente de valvulopatía severa.2. ACV discapacitante dentro de los 6 meses

previos o cualquier ACV dentro de los 14 días previos al estudio.

3. Alguna condición que aumente el riesgo de sangrado.

4. Contraindicaciones para warfarina.5. Causas reversibles de FA.6. Plan de realizar ablación de la FA.7. Falla renal severa (Cl Cr 30 ml/min o menor).8. Endocarditis activa.9. Enfermedad hepática activa.10.Embarazadas o con posibilidad de embarazo y

que se nieguen a usar anticonceptivos.

Criterios de exclusión

• Dabigatrán en dosis de 110 ó 150 mg, dos veces por días, de forma ciega.

• Warfarina ajustada para un RIN de 2.0 a 3.0 de forma abierta.

• Medición por lo menos mensual del RIN.• Se calculó el tiempo en rango terapéutico del

RIN con el método de Rosendaal.• Se permitió el uso de aspirina.• Se realizaron visitas a los 14 días, al mes, a los

3 meses, cada 3 meses hasta el año y cada 4 meses hasta finalizar el estudio.

• Se monitorizó la función hepática mensualmente durante el 1er año

Procedimientos

1. De eficacia:• Primario: ACV o embolia sistémica.• Secundario: ACV, embolismo y muerte.• Otros: Infarto de miocardio, embolismo

pulmonar, AIT y hospitalización.

2. De seguridad:• Primario: Hemorragia mayor.

3. De beneficio clínico neto:• Compuesto de ACV, embolia sistémica,

embolismo pulmonar, infarto de miocardio, muerte o hemorragia mayor.

Puntos finales

1. ACV: Aparición súbita de un déficit neurológico focal en una localización consistente con un territorio de una arteria cerebral mayor (se dividieron en isquémico, hemorrágico e indefinido).

2. Embolia sistémica: oclusión vascular aguda de una extremidad u órgano, documentado por imágenes, cirugía o autopsia.

3. Hemorragia mayor: reducción de al menos 2 g/dl de Hb, transfusión de 2U GR o hemorragia sintomática en un área u órgano crítico.

4. Hemorragia con riesgo de vida (incluida en la anterior): hemorragia fatal, hemorragia intracraneal sintomática, caída de 5 g/dl de Hb, transfusión de 4U GR, uso de inotrópicos o cirugía.

Definiciones

• Prueba de no inferioridad con modelos de riesgos proporcionales de Cox.

• Para satisfacer la hipótesis de no inferioridad, el límite superior del intervalo de confianza (IC) de 97.5% para el riesgo relativo (RR) de un resultado con dabigatrán en comparación a la warfarina tuvo q ser inferior a 1.46.

• Todos los análisis se basaron en el principio de intención de tratar.

• Se utilizó la regresión de Cox para calcular el RR , el IC y el valor de las P.

• Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para comparar las tasas de abandono de la medicación y de efectos adversos.

Análisis estadístico

RESULTADOS

• Se incluyeron 18.113 pacientes entre diciembre de 2005 y diciembre de 2007.

• Se balancearon los tres grupos de tratamientos respecto de las características de base.

Pacientes del estudio

• La media de seguimiento fue de 2.0 años.

• El 99.9% de los pacientes completaron el seguimiento.

• Las tasas de abandono para dabigatrán 110, dabigatrán 150 y warfarina fueron 14.5% 15.5% y 10.2% al primer año y 20.7% 21.2% y 16.6% a los dos años, respectivamente.

• En el grupo de warfarina, el porcentaje promedio de tiempo permaneció en rango el RIN fue 64%

Seguimiento

Puntos finales de eficacia

Punto final primario de eficacia

Puntos finales de seguridad

DISCUSIÓN

• Las dos dosis de dabigatrán no fueron inferiores a la warfarina respecto del punto final primario de eficacia.

• La dosis de 150 mg dos veces por día de dabigatrán fue superior a la warfarina respecto del punto final primario de eficacia.

• La dosis de 110 mg de dabigatrán dos veces por día fue superior a warfarina respecto del punto final primario de seguridad.

• La tasa de infarto de miocardio fue superior con ambas dosis de dabigatrán en comparación con warfarina.

• La tasa de hemorragia mayor con warfarina fue mayor en este estudio respecto de anteriores.

• La complicación mas seria con warfarina fue la hemorragia intracraneal, que fue tres veces menor con ambas dosis de dabigatrán.

• La tasa de sangrado gastrointestinal fue mayor con la dosis de 150 mg de dabigatrán, respecto de warfarina.

• El uso abierto de warfarina puede haber generado alguna influencia en el reporte de efectos adversos de la misma.

• La tasa de beneficio clínico neto fue similar con ambas dosis de dabigatrán en razón de las diferencias en los puntos finales de eficacia y seguridad, sugiriendo la posibilidad de utilizar diferentes dosis según el riesgo de sangrado y ACV de cada paciente.

CONCLUSIÓN

• La dosis de 110 mg de dabigatrán, dos veces por día, tiene una eficacia similar y mayor seguridad, respecto a la warfarina.

• La dosis de 150 mg de dabigatrán, dos veces por día, es más eficaz y con una seguridad similar, respecto de warfarina.