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Isquemia cerebral y fibrilación auricular

Jaime MasjuanUnidad de Ictus

Impacto Sociosanitario del Ictus

Primera causa de mortalidad en la mujer y segunda global en España.En 2007 hubo 33.034 defunciones (INE 2007).Primera causa de discapacidad y dependencia en el adulto.Actualmente más de 300.000 personas presentan alguna limitación en su capacidad funcional tras haber sufrido un ictus.

Impacto Sociosanitario del IctusUn 75% de los ictus ocurren en pacientes mayores de 65 años, con lo que la prevalencia del mismo aumentará en España pues seremos en el 2050 uno de los países más envejecidos del mundo.

En el año 2025 se ha calculado que 1.200.000 españoles habrán sobrevivido a un ictus, y unos 500.000 tendrán alguna discapacidad.

Clasificación de los Ictus Isquémicos

AterotrombóticosCardioembólicosLacunaresDe causa inhabitualDe causa indeterminada

CriptogénicoPor coexistencia de varias causas

INFARTO CARDIOEMBÓLICO

20-30% de todos los infartos cerebrales.

Tienen una mayor gravedad.

Tienen una mortalidad que es el doble del resto de ictus isquémicos.

Infarto cerebral cardioembólicoFuentes cardioembólicas mayores

Trombo o tumor intracardiacoEstenosis mitralPrótesis aórtica o mitralEndocarditis

Fibrilación auricularEnfermedad del seno

Aneurisma ventricular izdo

Acinesia tras un IAM

IAM < 4 semanas

Miocardiopatía dilatada con fracción de eyección < 35%

Ausencia de oclusión o estenosis arterial significativa

FANV e IctusProduce el 10-15% de todos los ictus (50% de los ictus cardioembólicos). Esta proporción aumenta con cada década de edad.El riesgo de ictus es independiente del tipo de FA.La presencia de FA produce un aumento de la estancia media hospitalaria del 20% y reduce en un 40% la posibilidad de ser dado de alta a su domicilio.La presencia de FA incrementa el riesgo de mortalidad en los supervivientes a un ictus.

NNT (PP) = 37NNT (PS) = 12

Los ACO son más efectivos que la Aspirina en la prevención secundaria de pacientes con FA

• EAFT: Europeo, multi-céntrico RCT• 1.007 pacientes con FA no-reumática y AIT o ictus isquémico

no incapacitante (seguimiento medio de 2.3 años)

EAFT Study Group. Lancet 1993;342:1255-62

Tratamiento de la FA en la práctica clínica:prescripción de antagonistas de la vitamina K

Sin anticoagulación

Antagonistas de la vitamina K

n = 23.657Cohorte de Medicare, EE.UU.Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070

n = 5.333Estudio EuroHeartNieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181

n = 11.379Cohorte de ATRIA (asistencia gestionada, California, EE.UU.)Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685

<1,51,5-1,92,02,6-3,03,1-3,53,6-,04,1-4,5> 4,0

20

40

60

80

Control del INR: ensayos clínicos frente a práctica clínica

Control del INR en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TIT*)

66%

44%

9% 18%

38% 25%

< 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR

Ensayo clínico1

Práctica clínica2

% d

e pa

cien

tes e

legi

bles

tra

tado

s con

war

farin

a

* TIT = Tiempo en el intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0)

1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

INCONVENIENTES DE LOS ANTIVITAMINAS K

LIMITACIONES ESPECIALES EN PACIENTES CON ICTUS

Nuevos anticoagulantes Nuevos anticoagulantes oraleoraless

Mayor eficaciaMayor eficacia

Mayor seguridadMayor seguridad

MMúúltiples escenarios clltiples escenarios clíínicosnicos

AdministraciAdministracióón mn máás facils facil

Efecto predecible lo que evita la Efecto predecible lo que evita la monitorizacimonitorizacióónn

Menos interaccionesMenos interacciones

Stroke Prevention Using anORal Direct Thrombin Inhibitor in Atrial

FibrillationThe SPORTIF III and V Trials

Fixed-doseXimelagatran(36 mg bid)

Adjusted-doseWarfarin(INR 2-3)

Patients with Nonvalvular AFand Risk Factors for Stroke

n=7,329

SPORTIF III 23 nations open-label (n=3,407)

SPORTIF V US, Canada double-blind (n=3,922)

SPORTIF ProgramPrimary Analyses

Intention-to-treat Analysis

Ximelagatran Better Warfarin Better

SPORTIF IIISPORTIF III

SPORTIF VSPORTIF V

-0.66

+0.45

p=0.10

p=0.13

PooledPooled-0.03

p=0.94

--44 --11 00 11 22--33 --22 33 44

Difference in Absolute Event Rates(Ximelagatran – Warfarin)

SPORTIF VLiver Enzyme Elevation

ALT >3 x ULN

ALT >3x ULN

Inci

denc

e (%

)

p<0.001

0,8%

6,0%

02468

101214 Warfarin

Ximelagatran

Months

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Num

ber o

f Pat

ient

s

XimelagatranWarfarin

EC en prevención de Ictus por FA con nuevos ACO

ARISTOTLE ROCKET-AF RE-LY

Fm vs warfarina APIXABAN ROVIRAXABÁN DABIGATRÁNInhibidor fXa Inhibidor fXa Inh trombina

Diseño Doble ciego, no inferioridad

Doble simulación, no

inferioridad

Abierto, no inferioridad

N Pacientes 15.000 14.000 18.113Objetivos Ictus o

embolismo sistémico

Ictus, embolismo sistémico o episodios

hemorrágicos clínicamente relevantes.

Ictus (hemorragias incluidas) o embolismo sistémico

ESTUDIO ROCKET-AF

El estudio RE-LY®:Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a

largo plazoComparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y

riesgo de sufrir ictusConnolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY® – diseño del estudio

Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgoAusencia de contraindicaciones

A

Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)N = 6.000

Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día

N = 6.000

Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día

N = 6.000

Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina

Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimientoEzekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561


RE-LY® – criterios de inclusión

1) Fibrilación auricular documentada y

2) Un factor de riesgo adicional para el ictus:

a) Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica

b) FEVI inferior al 40%

c) Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de la NYHA o superior

d) 75 o más años de edad

e) 65 o más años de edad y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: Diabetes, arteriopatía coronaria o hipertensión

Chads 2 Score ≥ 1

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561


Tiempo hasta el primer ictus/ESC

ocie

ntes

acu

mul

ados

de

riesg

os in

stan

táne

os

0,01

0,02

0,03

0,05

0,04

RR 0,91(IC del 95%: 0,74-1,11)p < 0,001 (NI)p = 0,34 (Sup)

RR 0,66(IC del 95%: 0,53-0,82)p < 0,001 (NI)p < 0,001 (Sup)

0,0

WarfarinaDabigatrán etexilato 110 mgDabigatrán etexilato 150 mg

RRR34%

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5Años

RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; NI, no inferior; Sup, superiorConnolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561


Tiempo hasta la primera hemorragia intracranealC

ocie

ntes

acu

mul

ados

de

riesg

os in

stan

táne

os

RR 0,40(IC del 95%: 0,27-0,60)p < 0,001 (Sup)

RR 0,31(IC del 95%: 0,20-0,47)p < 0,001 (Sup)

WarfarinaDabigatrán etexilato 110 mgDabigatrán etexilato 150 mg

0,02

2,5

RRR60%

RRR69%

0,01

0,0

0 0,5 1,0 1,5 2,0

Años

RR, Riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; Sup, superior

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561


Prevención Secundaria del Ictus en el Estudio RE-LY: pacientes con ictus

previo o AIT

Demostrar que la eficacia y seguridad de dos dosis(110 mg BID and 150 mg BID) de etexilato dabigatranen pacientes con FA- no valvular no son inferiores al tratamiento con warfarina (target INR 2.0–3.0) para la prevención del ictus y embolismo sistémico

Demostrar que el dabigatrán es tan efectivo como la warfarina en pacientes con FA y AIT o ictus isquémicoprevio (prevención secundaria )

Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51

Características basalesCaracterística Dabigatrán

110 mgDabigatrán

150 mg Warfarina

Aleatorizados 6.015 6.076 6.022

Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6

Varones (%) 64,3 63,2 63,3

Puntuación CHADS2 (media)0-1 (%)2 (%)3+ (%)

2,132,634,732,7

2,232,235,232,6

2,130,937,032,1

Ictus/AIT previo (%) 1195 (19,9) 1233 (20,3) 1195(19,8)

IM previo (%) 16,8 16,9 16,1

ICC (%) 32,3 31,8 31,9

AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6

Sin experiencia previa con warfarina (%) 50,1 50,2 48,6

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561


ICTUS O EMBOLIA SISTÉMICA. Datos totales


Diener ISC, Feb 26 de 2010

ICTUS O EMBOLIA SISTÉMICA. Historia previa de AIT / IC



ICTUS HEMORRÁGICO. Datos totales



ICTUS HEMORRAGICO. AIT o Ictus previo

Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricularDiener ISC, Feb 26 de 2010

HEMORRAGIA INTRACRANEAL: Datos totales



HEMORRAGIA INTRACRANEAL : AIT o ICTUS PREVIO



Acontecimientos vasculares y mortalidad global por grupos de tratamiento

Dabigatran 110 mgbid

Dabigatran 150 mg bid

Warfarin

PriorStroke/TIA

N(Rate/ 100 PYrs)

No priorStroke/TIA

N(Rate/ 100 PYrs)

PriorStroke/TIA

N(Rate/ 100 PYrs)

No priorStroke/TIA

N(Rate/ 100 PYrs)

PriorStroke/TIA

N(Rate/ 100 PYrs)

No priorStroke/TIA

N(Rate/ 100 PYrs)

MI 15(0.63)

71(0.75)

20(0.81)

69(0.72)

15(0.64)

48(0.51)

Vasculardeath

45(1.90)

244(2.56)

73(2.97)

201(2.10)

70(3.00)

247(2.61)

Deathfrom anycause

77(3.24)

369(3.87)

108(4.39)

330(3.45)*

107(4.58)

380(4.02)



Conclusiones de este subestudio

35

• Para la prevención secundaria de Ictus en pacientes con Ictus/AIT previos:

– Dabigatrán etexilato 110 mg y 150 bid fueron no-inferiores a la warfarina, con menos eventoshemorrágicos , incluyendo Ictus hemorrágicos.

– Dabigatrán mostró una reducción similar de hemorragia intracraneal en pacientes con Ictus/AIT previos al compararlo con la población general del estudio RE-LY

• Los resultados con dabigatrán etexilato en pacientescon Ictus/AIT previos fueron consistentes con el estudiooriginal Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado

su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

Meta-analísis ictus /embolia sistémica


Cuestiones

• Duración 2 años• Exclusión pacientes con Insuficiencia

renal• La dosis óptima del dabigatrán para

pacientes con ictus o AIT previo no ha sido determinada*

• Prevención en otras cardiopatías embolígenas


t-PA ??

Complejo de Protrombina ??

PREMIO SOCIAL

PREMIO INSTITUCIONAL

PREMIOS ICTUS 2009

isquemia cerebral y fibrilación auricular · diener isc, feb 26de 2010. dabigatrán etexilato se...

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