03.013 enfermedades leucocitarias. alteraciones funcionales de las células fagocíticas

8/3/2019 03.013 Enfermedades leucocitarias. Alteraciones funcionales de las clulas fagocticas

1/11

Introduccin

La defensa del cuerpo humano frente a organismos patge-nos depende del sistema inmune, a travs de una gran varie-dad de clulas y mediadores. La inmunidad innata, primeralnea de defensa, est formada por las clulas fagocitarias, c-lulas natural killer(NK), complemento, citocinas y protenasplasmticas. Los fagocitos incluyen una serie de clulas (neu-trfilos y monocitos), cuya funcin es digerir y eliminar mi-croorganismos patgenos sin que medie reconocimiento in-mune elaborado, a diferencia de lo que ocurre con larespuesta de los linfocitos B y T. En este captulo se revisa-rn las enfermedades derivadas de las alteraciones funciona-les de dichas clulas.

Bases fisiolgicas de la funcinleucocitaria

Los neutrfilos son la forma madura y funcional de la seriemieloide. Poseen dos tipos de granulacin: grnulos azurfi-los o primarios, adquiridos desde el estadio de promielocito yque contienen de forma caracterstica mieloperoxidasa (MPO),hidrolasas, elastasas, defensinas, protenas catinicas y prote-na bactericida; y los grnulos especficos o secundarios, conNADPH oxidasa, histamina, protenas de fijacin de vitami-na B12y receptores para factores quimiotcticos del comple-mento (CR3). La formacin de estos grnulos secundariosest controlada por la protena- de unin a CCAAT/inten-sificadora. Estos neutrfilos maduros salen de la mdula gra-cias a la accin de la interleucina-1 (IL1), factor de necrosistumoral alfa (TNF-), factores estimuladores de colonias,

Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 130317

ACTUALIZACIN

Enfermedadesleucocitarias.Alteraciones

funcionales de lasclulas fagocticas

M. Morado Arias y F. Hernndez Navarro

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. Las anomalas en la funcin de lasclulas fagocitarias (principalmente neutrfilos y

monocitos) afectan a la inmunidad innata,

haciendo que los pacientes sean susceptibles a

enfermedades bacterianas de repeticin.

Clasificacin. Las alteraciones pueden ser

cuantitativas, siendo las ms frecuentes las

neutropenias, o cualitativas. Estas ltimas pueden

presentarse a varios niveles de la actividad

funcional de los fagocitos: en la adhesin, la

fagocitosis, la produccin de perxido de

hidrgeno, etc.

Clnica. La mayora de estas alteraciones sonsecundarias a frmacos o a enfermedades

concomitantes. Las congnitas son raras pero, en

general, son mucho ms graves, salvo

excepciones como el dficit de mieloperoxidasa,

que es la ms frecuente y es asintomtica. Sin

embargo, otras como el dficit de adherencia

leucocitaria, el sndrome de Job, el sndrome de

Chediak-Higashi o la enfermedad granulomatosa

crnica, cursan con infecciones graves, que

pueden producir la muerte a edades tempranas.

Diagnstico. El diagnstico comenzar

descartando formas secundarias, y a continuacinse estudiarn las congnitas, empezando por las

ms frecuentes, basndose en datos clnicos

claves o de laboratorio sencillos de obtener

(albinismo, anemia hemoltica, dficit de

mieloperoxidasa, anomalas en la granulacin,

dosificacin de inmunoglobulinas e IgE) hasta

llegar a estudios ms complejos, por citometra de

flujo o secuenciacin gnica.

Tratamiento. No existen tratamientos especficos

ni curativos. Las enfermedades ms graves se

benefician del trasplante alognico de mdula

sea y de la futura terapia gnica. Los

tratamientos de las infecciones han de ser

aplicados de forma intensiva y precoz, aun en

ausencia de signos claros de infeccin. El

tratamiento profilctico con trimetoprim-

sulfametoxazol es de gran utilidad. Algunos

pacientes se benefician de otros frmacos como

interfern, manosa o vitamina E.

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.


2/11

C3e y otras citocinas. Parte de estos neutrfilos estarn cir-culantes y otra parte estarn unidos a las paredes del endote-lio (marginacin). Una vez que los neutrfilos son activados(por esteroides, endotoxinas, etc.) han de atravesar el endo-telio y pasar a los tejidos mediante un proceso de rodamientosobre la superficie vascular. Para ello se precisa la interaccinde unas glucoprotenas llamadas selectinas. La L-selectina

del neutrfilo se une a unas protenas glucosiladas de la su-perficie endotelial (GlyCAM-1 y CD34), y las E-selectinas(CD62E) y P-selectinas (CD62P) del endotelio se unen a lasglucoprotenas CD15s (sialil-Lewis x) del neutrfilo. En res-puesta a la quimioatraccin de los tejidos lesionados (C5a delcomplemento o productos bacterianos) los neutrfilos seunen an ms a la superficie endotelial (adhesin) gracias a lasintegrinas. Estas molculas estn formadas por dos cadenas(y), siendo esencial la formada por la cadena 2 o CD18 y las cadenas CD11a (LFA-1), CD11b (Mac-1, CR3 oC3bi) o CD11c. Estos complejos CD18/CD11 median la fi-jacin de los neutrfilos a receptores endoteliales especficos(ICAM). A continuacin los neutrfilos aumentan su capaci-

dad de movimiento (quimiocinesis) y su capacidad de dirigirsea los tejidos (quimiotaxis). La migracin (diapedesis) se realizagracias a la deformacin de los neutrfilos a travs de las c-lulas endoteliales, a la interaccin entre leucocitos y endote-lio (mediado por la molcula de adhesin del endotelio yplaquetas [PECAM o CD31]) y al aumento de la permeabi-lidad vascular. Una vez en su destino, los neutrfilos fagoci-tan a los microorganismos que previamente han sido opsoni-zados(recubiertos de IgG y complemento), accin facilitadapor la fibronectina y el tetrapptido de tuftsina y a su vez li-beran los contenidos de sus grnulos (degranulacin), liberan-do las elastasas y colagenasas al medio produciendo dao ti-sular. Una vez fagocitados, comienza el proceso microbicida,

gracias a un sistema de enzimas que llevan a la muerte delmicroorganismo mediante un aumento explosivo en la pro-duccin de oxgeno en el que est implicada la enzimaNADPH oxidasa, encargada de producir perxido de hidr-geno, que ser convertido en hipoclorito, cido hipocloroso(leja) y cloro, gracias a la enzima mieloperoxidasa (fig. 1).Una vez cumplida su funcin, los neutrfilos mueren porapoptosis. El cmulo de leucocitos, microorganismos digeri-dos y tejidos necrticos constituyen el pus, verde gracias a laaccin de la MPO1.

Los monocitos y los macrfagos tisulares son clulas se-cretoras que resultan esenciales para combatir infecciones mi-cobacterianas y de organismos intracelulares. Para ello preci-san de la accin del eje interfern-gamma (IFN-IL12) y susreceptores. Los patgenos inducen la secrecin de IL12 porlas clulas dendrticas y los propios macrfagos, lo que provo-ca la secrecin de IFN-por los linfocitos T y clulas NK. El

IFN-estimula a los neutrfilos y macrfagos en la produc-cin de TNF-y NADPH oxidasa, activando as la capacidadmicrobicida. Los macrfagos producen IL1 (induce hiperter-mia al actuar en el hipotlamo y activa a linfocitos y neutrfi-los), TNF- (pirgeno importante en elshock por gramnega-tivos, su funcin es estimular la produccin de perxido dehidrgeno y el catabolismo de la inflamacin crnica) entreotros factores y son clulas presentadoras de antgenos queparticipan en la inmunidad mediada por linfocitos T2.

Alteraciones congnitas o adquiridas en cualquiera de lospasos de este complejo sistema producen un defecto en lafuncin fagoctica, lo que lleva a una incapacidad de defensaprimaria frente a organismos patgenos.

Clasificacin

Las alteraciones funcionales de los fagocitos pueden clasifi-carse en dos grandes grupos: por alteraciones cuantitativas opor alteraciones cualitativas. A su vez, las enfermedades pue-den ser congnitas o adquiridas. La clasificacin queda refle-jada en la tabla 1.

Manifestaciones clnicas generales

Las alteraciones de la funcin fagocitaria producen infeccio-nes de repeticin por bacterias, hongos o micobacterias (raropor virus). Las alteraciones congnitas debern sospecharse ennios con infecciones de repeticin. Es caracterstica la pre-sencia de lceras aftosas en mucosas sin pus, las infeccionesperiodontolgicas o gingivitis, hepatoesplenomegalia y linfa-denopatas, la mala respuesta a los antibiticos y los escasossignos de infeccin. Pueden afectar a varios rganos, pero lasepsis o la meningitis son poco frecuentes. Algunas de estasenfermedades producen la muerte en edades tempranas lo que

obliga a tratamientos intensivos.

Enfermedadesespecficas: patogenia,clnica y tratamiento

En esta revisin se resumen las alte-raciones congnitas de la funcinfagocitaria, especialmente las debi-das a alteraciones cualitativas. Concada enfermedad se describirn lasalteraciones genticas responsables,la fisiopatogenia, la clnica especfi-ca y los tratamientos posibles2-7.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

1304 Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 18

NADPH + 02 NADPH+ + H+ + 202-

NADPH oxidasa

Superxido dismutasa 0H-

H202 H20Catalasa

HOCl

Actividad microbicida

H20GSSG

2GSH

Glutatinperoxidasa

Glutatinreductasa

NADP+

NADPHG6PDH

Mieloperoxidasa

Fig. 1. Enzimas implicadas en la produccin de perxido de hidrgeno y en la actividad microbicida celular.G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.



3/11

ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CLULAS FAGOCTICAS

Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 130519

TABLA 1

Clasificacin de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos

Alteraciones cuantitativas

Neutropenias

Congnitas

Sndrome de Kostman

Neutropenia cclica idioptica benigna

Neutropenia cclica hereditaria

Sndrome de hipoplasia de pelo y de cartlago

Sndrome de Shwachman-Diamond-Oski

Mielocatexis

Sndrome de Chediak-Higaski

Disgenesia reticular

Disqueratosis congnita

Mutaciones en el gen del G-CSF

Asociada a inmunodeficiencias primarias (agammalobulinemia ligada a X o de Bruton, ataxia-telangiectasia, dficit de IgA)

Adquiridas

Secundaria a frmacos: quimioterpicos y antimetabolitos, antibiticos (penicilina, sulfamidas, cloranfenicol), fenotiacinas, tranquilizantes (meprobamato), antiepilpticos(carbamacepina), antipsicticos (clozapina), diurticos, AINE, antitiroideos

Infiltracin medular por tumores slidos o hematopoyticos

Deficiencia nutricional: vitamina B12 y cido flico

Infeccin crnica o activa: fiebre tifoidea, brucela, tularemia, sarampin, mononucleosis infecciosa, paludismo, hepatitis vrica, leishmaniasis, VIH, endotoxemia aguda, sepsis, etc.Autoinmune: anticuerpo antineutrfilo asociado a otras enfermedades autoinmunes (lupus, artritis reumatiode, sndrome de Felty, etc.), inducido por frmacos (aminopirina, a-metil-DOPA, fenilbutazona, fenotiacinas, etc.)

Granulomatosis de Wegener

Neutropenia neonatal aloinmune

Neutropenia crnica benigna de la infancia

Aplasia pura de serie mieloide

Asociada a Linfocitosis T-gamma

Alteraciones metablicas: cetoacidosis, hiperglicinuria, aciduria ortica, aciduria metilmalnica, enfermedades de depsito de glucgeno (Ib)

Exceso de marginacin

Otras: hemodilisis y circulacin extracorprea

Neutrofilias

Congnitas

Neutrofilia hereditaria

Neutrofilia idioptica crnicaEnfermedades mieloproliferativas familiares

Reacciones leucemoides asociadas a tetraloga de Fallot y amegacariocitosis.

Sndrome de Down

Dficit de adhesin leucocitaria

Urticaria a frigorefamiliar

Adquiridas

Infeccin aguda

Inflamacin crnica

Neutrofilia de estrs y tras ejercicio fsico

Anomala de Pelger-Huet

Sndromes mileoproliferativos crnicos y mieloproliferativo- mielodisplsicos

Inducida por frmacos: esteroides, AINE, adrenalina, beta-agonistas, litio, tetraciclinas, G-CSF, GM-CSF, etc.

Tumores slidos: carcinoma microctico de pulmn, estmago, mama o neuroblastoma

Golpe de calor

Hiperestimulacin medular: anemia y trombopenia inmune, sangrado, etc.

Hipoesplenismo o aesplenia

Lesiones tisulares: necrosis o infartos

Trastornos metablicos: cetoacidosis, insuficiencia renal aguda, eclampsia, etc.

Monocitopenia

Frmacos (dem de neutropenia) y esteroides

Estrs

Endotoxemia

(Contina en pgina siguiente)



4/11

Dficit de adherencia leucocitaria

Dficit de adherencia leucocitaria tipo IDefecto heredado de forma autosmica recesiva (AR), des-crito por Crowley en 1980. Se debe a la ausencia de la cade-na 2 (CD18) de las integrinas, cuyo gen se encuentra en el

cromosoma 21q22.3. La protena CD18 (747aa) posee en lazona aminoterminal una secuencia muy conservada donde selocalizan la mayora de las mutaciones. Recientemente hansido descritas variantes de dficit de adherencia leucocitaria(DAL) tipo I por alteraciones en las cadenas 2 y3, en lasseales que regulan la actividad de estas cadenas o mutacio-


1306 Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 20

TABLA 1

Clasificacin de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos (continuacin)

Monocitosis

Congnitas


Sndrome de Job o hper-IgE

Sndrome de Chediak-Higashi

Enfermedad granulomatosa crnica

Adquiridas

Infecciones: tuberculosis, endocarditis bacteriana, fiebre de las montaas rocosas, paludismo, leishmaniasis visceral, etc.

Tumores slidos

Sndromes mieloproliferativos/mielodisplsicos

Hiperestimulacin medular: hemorragias, etc.

Neutropenia idioptica crnica

Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, enfermedad de Crohn

Enfermedades del colgeno

Alteraciones cualitativas

Dficit de adhesin

Congnitas

Dficit de adherencia leucocitaria tipo I y tipo II

Dficit de Rac2 o inmunodeficiencia de neutrfilos

Adquiridas

Neonatos

Frmacos: AAS, colchicina, alcohol, esteroides, AINE

Hemodilisis

Dficit en la capacidad de deformacin

Neonatos, leucemias, diabetes mellitus, neutrfilos inmaduros, etc.

Dficit de quimiotaxis y quimiocinesis:

Congnitas

Dficit de complemento

Sndrome de Leiner


Sndrome de hper-IgE o sndrome de Job

Periodontitis juvenil

Dficit de -manosidasaSndrome de Down

Dficit de grnulos especficos

Otras inmunodeficiencias de tipo combinado y grave

Mielocatesis

Sndrome de Shwachman

Sndrome de Wiskott- Aldrich

Adquiridas

Frmacos (esteroides a dosis altas, colchicina, fenilbutazona, IL-2, ibuprofeno, indometacina, etc.)

Neoplasias, hemoglobinuria paroxstica nocturna

Lesiones trmicas

Malnutricin

Diabetes mellitus

Enfermedad periodontal

Enfermedades autoinmunes: lupus, artritis reumatoide, etc.

Infecciones: sepsis, infeccin grave por gripe, HSV, VIH, etc.

Producin de inhibidores de la quimiotaxis: lepra, sarcoidosis, cirrosis, bacterias del tipo de Streptococcusy Capnocytofaga

(Contina en pgina siguiente)



5/11

nes cualitativas de CD185. El defecto impide que los fagoci-tos puedan unirse a la superficie endotelial, por lo que nopueden llegar a su destino y los recuentos leucocitariosson altos. Se altera la capacidad fagoctica ya que el com-plejo CD18/CD11b es el principal receptor para C3bi delcomplemento, implicado en la opsonizacin y fagocitosis. Apesar del defecto en CD18/CD11a, es raro que estos pacien-tes tengan alteraciones en la funcin linfocitaria. La clnicacaracterstica es de leucocitosis (12.000-100.000 leucoci-tos/mcl) en ausencia de infeccin, asociada a retraso en la se-

paracin del cordn umbilical e infecciones de repeticindesde los primeros meses de vida. Las infecciones ms fre-cuentes son abscesos perianales, infecciones orales, de piel ointestino, generalmente debidas a bacterias gramnegativas,S. aureus, CandidasyAspergillus. Los focos de infeccin pose-en escasos neutrfilos o pus, tardan en cicatrizar y forman ci-catrices displsicas. Cuando la cantidad de CD18 es indetec-table, los pacientes mueren en los primeros 10 aos de vida.Pacientes con valores de CD18 prximos al 1%-10% puedenvivir hasta los 40 aos, presentando gingivitis y periodontitisde repeticin. El diagnstico se realiza mediante la medi-cin de la molcula CD18 o la de CD11b por citometra deflujo en neutrfilos estimulados y sin estimular3. El trata-

miento de eleccin en los casos graves es el trasplante alog-nico de mdula sea, que consigue el xito en el 70% de loscasos. La terapia gnica est siendo probada en algunos ca-sos. El uso de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX)profilctico puede ser til en los casos moderados y leves.Las infecciones han de ser tratadas de forma agresiva con an-tibiticos (AB) intravenosos.

Dficit de adherencia leucocitaria tipo IIDefecto descrito en 1991, heredado de forma AR, debido a la

deficiencia del antgeno sialil-Lewisx leucocitario. Estos pa-cientes tienen un defecto en el metabolismo de la fucosa (alte-racin de un gen que codifica un transportador de fucosa), loque lleva a la ausencia de este antgeno, impidiendo la unin delos neutrfilos a las selectinas, y provoca la ausencia de otrosantgenos eritrocitarios que precisan de fucosilacin. La altera-cin gentica no ha sido descubierta todava. Los pacientes tie-nen tambin neutrofilia, infecciones periodontales recurrentes,asociado a retraso mental, fenotipo eritrocitario Bombay, perono retraso en la separacin del cordn umbilical. Las infeccio-nes son menos graves que en el caso del DAL tipo I.

Los neutrfilos tienen una expresin normal deCD18/CD11b pero presentan adhesin patolgica a clulas


Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 130721

TABLA 1

Clasificacin de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos (continuacin)

Dficit de fagocitosis

Congnitos


Dfict de opsonina

Dficit del eje IL12/IFN-,

Dficit de NEMO

Disfuncin en la actina

Adquiridas

Frmacos, infecciones, alcohol, etc.

Dficit en la funcin microbicida

Congnitas


Sndrome de Gricelli



Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

Alteraciones en el metabolismo del glutatin

Dficit de mieloperoxidasa

Dficit de Rac2 o inmunodeficiencia de neutrfilos

Adquiridas

Frmacos: colchicina, ciclofosfamida, esteroides (dosis altas)

Leucemias y anemia aplsica

Lesin trmica

Neonatos

Diabetes mellitus

Sepsis

Malnutricin

Infeccin por VIH

Dficit de tuftsina

Enfermedad de Alzheimer

Intoxicacin por plomo

G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HVS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; GM-CSF: factor estimulante decolonias granulo-monocticas; AAS: cido acetilsaliclico; IL2: interleucina-2; IFN-: interfern gamma.



6/11

endoteliales activadas con IL-13. La cuantificacin del ant-geno sialil-Lewisx (CD15) puede hacerse por citometra deflujo. El tratamiento profilctico con AB es til. El uso de fu-cosa oral pude conseguir reducir la incidencia de infeccio-nes2,6.

Dficit de Rac2

Recientemente se ha descrito este sndrome8 que clnica-mente asemeja un dficit de adhesin leucocitaria DAL-I,cursando con abscesos cutneos, retraso en la cada del cor-dn umbilical, defecto en la cicatrizacin de heridas, ausen-cia de pus en las infecciones y marcada leucocitosis con neu-trofilia. Se hereda de forma autosmica dominante (AD). Eldefecto reside en la mutacin del gen de la protena Rac2.Esta protena pertenece a la familia Rho de GTPasas y sufuncin es regular la activacin de los neutrfilos y la funcindel citoesqueleto (actina). Su dficit condiciona una migra-cin anormal de los neutrfilos y una alteracin en la libera-cin de los grnulos, produciendo menor generacin de su-perxido y menor activacin de NADPH oxidasa. El defectoes de quimiotaxis y de funcin microbicida. El tratamiento essimilar al del DAL-I.

Sndrome de hper-IgE o sndrome de Job

Sndrome muy raro descrito por primera vez en 1996, lla-mado sndrome de Job por la semejanza entre la descrip-cin bblica de Job y las lesiones de los pacientes. Su patrnhereditario parece ser autosmico, con ligamiento al cro-

mosoma 4q. La trada caracterstica es: niveles de IgE sri-ca elevados, dermatitis crnica e infecciones de repeticin.Los niveles de IgE parecen deberse a una alteracin subya-cente en los linfocitos T que producen exceso de IgE y dis-minuyen la produccin de IFN-y TNF. Las infeccionesde repeticin son debidas a una excesiva produccin de IgEcontra S. aureus, con dficit de una IgG protectora frente aeste microorganismo y a un defecto del quimiotactismo delos neutrfilos. Las manifestaciones clnicas comienzan enlos dos primeros meses de vida con la aparicin de derma-titis crnica. A los 5 aos ya tienen historia de infeccionesde repeticin, generalmente por S. aureus. Los abscesos deestos pacientes son fros, sin la tpica inflamacin alrede-

dor. Otras alteraciones son candidiasis mucocutneas cr-nicas, queratoconjuntivitis o lceras corneales. Algunos pa-cientes sufren fracturas seas por osteopenia de etiologaincierta y es tpica la presencia de deformidades, tales comocifoescoliosis y ausencia de desarrollo dentario correcto. Eldiagnstico se realiza con la clnica y por la marcada eleva-cin de los niveles de IgE srica (generalmente mayor de2.500 UI/ml) aunque cifras altas pueden encontrarse en pa-cientes con atopia. No hay tratamiento curativo en el mo-mento actual. La profilaxis antibitica con TMP-SMXpuede prevenir las infecciones. La dermatitis puede tratar-se con esteroides. Las infecciones han de tratarse de formaagresiva con AB por va intravenosa (iv). En algunos casos

se ha intentado el uso teraputico de IFN- (50 mcg/m2subcutneo, tres veces por semana) consiguiendo en algu-nos casos disminuir los niveles de IgE y mejorar la quimio-taxis de estos pacientes9. La administracin de antihistam-nicos o de cromoglicato ha conseguido reducir lafrecuencia de infecciones. El trasplante de clulas progeni-toras de sangre perifrica ha sido realizado en casos aisla-

dos, con buenos resultados.

Sndrome de Shwachman-Diamond-Oski

Sndrome caracterizado por neutropenia intensa (


7/11

Dficit del sistema IL12/IFN- ode vulnerabilidad a micobacterias

En los aos 70 se describieron casos de infecciones fatalestras la vacuna con el bacilo de Calmette-Gurin (BCG)5,6. Enestos pacientes se detect que la alteracin resida en el re-ceptor del IFN-(cadena R1 y cadena R2) que conlleva a una

infeccin diseminada y grave por micobacterias en la infan-cia, con incapacidad de hacer granulomas y con ausencia derespuesta al IFN-. Las mutaciones estn descritas en las doscadenas y se heredan de forma AR o AD. En reas en las quese realiza vacunacin con BCG, el paciente comienza conuna infeccin diseminada tras la vacuna. En zonas en las quela exposicin es medioambiental, las infecciones inicialessuelen ser debidas aM. avium complex,M. fortuitum oM. che-lonae. Pueden darse otras infecciones por microorganismosintracelulares (virus parainfluenzae, citomegalovirus, virussincitial respiratorio, virus varicela-zoster, Listeria o Salmo-nella). El diagnstico se hace por citometra de flujo, mos-trando ausencia o descenso del receptor de IFN-. Cuandolas mutaciones son parciales, las infecciones son menos gra-ves, con capacidad de formar granulomas y de responder aIFN-a altas dosis.

Se ha descrito una alteracin en la porcin intracelular dereceptor de IFN-R1 que se hereda de forma AD5. Esta alte-racin produce un cuadro clnico menos marcado, con infec-ciones por micobacterias no tuberculosas en forma de osteo-mielitis. En estos casos hay respuesta al IFN-.

Niveles de IFN-disminuidos, debidos a ausencia de suproduccin en respuesta a IL12, se producen en aquellos ca-sos de mutaciones en el receptor de la IL12. El receptor deIL12 tiene dos cadenas: 1 y2. Las alteraciones en 1 seheredan de forma AR y provocan infecciones diseminadaspor micobacterias no tuberculosas y por Salmonella, de for-ma similar al defecto del receptor de IFN-. Los pacientespresentan respuesta clnica a INF-6.

Estn descritos defectos en la propia IL12 en su cadena1, con incapacidad de formar granulomas, susceptibilidad ainfecciones por micobacterias pero con respuesta al IFN-.

Otras mutaciones en este sistema son los defectos en elligando de IL12 (IL-12p40) o las mutaciones en protenasintracitoplasmticas (STAT1). Una alteracin descrita re-cientemente es la mutacin en el inhibidor de la molcula NFkappaB, tambin llamada NEMO5, que produce tendencia ala infeccin por micobacterias, virus yP. carinii, por un dfi-

cit en la secrecin de IL12. Heredado lig X, asocia displasiaectodrmica, inmunodeficiencia, osteopetrosis, linfedema,hipogammaglobulinemia con exceso de IgM, y que respondea tratamiento con IL12 o IFN-.


Este raro sndrome fue descrito por Chediak e Higashi entorno a 1950 aunque el trmino Sndrome de Chediak-Hi-gashi (SCH) fue acuado por Sato en 19554. Se trata de undefecto heredado de forma AR que afecta a todo tipo de li-sosomas del organismo, dando clnica hematolgica, neuro-

lgica y cutnea. El gen mutado en el SCH (LYST) podraencontrarse en el cromosoma 1p42-43 y codifica para unaprotena citoplsmica encargada de la formacin de vacuolasy del transporte y funcin de protenas intracelulares esen-ciales para la granulognesis. Se produce una fusin patol-gica de grnulos en el interior celular, siendo stos gigantespero inefectivos. Los neutrfilos presentan incapacidad para

moverse de forma adecuada por alteracin en el ensamblajede los microtbulos. Los grnulos de estos pacientes carecende elastasa y catepsina G, ambas de accin antimicrobiana.En definitiva, en estos casos la quimiotaxis es deficiente, lafagocitosis est alterada y la degranulacin es incompleta. Laclnica caracterstica es de albinismo oculocutneo parcial,nistagmus, infecciones bacterianas frecuentes (y a veces fata-les) especialmente por S. aureusyStreptococcusbeta-hemolti-co, Candida yAspergillus, ditesis hemorrgica leve por dis-funcin granular plaquetaria y neuropata progresiva conanormalidades en los pares craneales y en el quiasma ptico.El 85% de los pacientes que sobreviven a las infecciones re-currentes padecen una fase acelerada, a menudo fatal, ca-

racterizada por un sndrome linfoproliferativo con infiltra-cin de tejidos por linfocitos T CD8+ y macrfagos, quegeneralmente ocurre en la segunda dcada de la vida y quepuede estar desencadenada por el virus de Epstein-Barr(VEB). El diagnstico se sospecha por la clnica y la presen-cia de grnulos gigantes peroxidasa positivos (fig. 2) en losneutrfilos, que son ms evidentes en la mdula sea, dondeparte de estos precursores patolgicos son destruidos produ-ciendo una moderada neutropenia. Esos grnulos se puedenver tambin en los monocitos, macrfagos, eosinfilos, lin-focitos, melanocitos, clulas de Langerhans, clulas de Sch-wann y plaquetas entre otras clulas. El dficit de quimiota-xis puede estudiarse in vivo mediante la prueba de la ventana

cutnea de Rebuck o in vitro mediante la cmara de Boyden3.El tratamiento es similar al de otros defectos de la funcinfagocitaria. La profilaxis con TMP-SMX puede ser benefi-ciosa. Altas dosis de cido ascrbico (200 mg/d en nios y 6g/d en adultos) puede mejorar la clnica de los pacientes. Elnico tratamiento curativo es el trasplante alognico de m-


Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 130923

Fig. 2. Granulacin patolgica de un segmentado en un caso de enfermedad deChediak-Higashi.



8/11

dula sea y la terapia gnica en el futuro. Para la fase acele-rada el nico tratamiento curativo es el trasplante de mdu-la sea aunque puede intentarse, con escasa respuesta, el usode esteroides y vincristina. Para evitar la fase acelerada seha intentado la administracin de gammaglobulinas o vacu-nas frente a VEB.


Trastorno AR caracterizado por alteraciones en la produc-cin de protenas lisosmicas en los grnulos primarios (de-fensinas) y secundarios (lactoferrina, protena ligadora de vi-tamina B12), probablemente debido a un defecto comn en suproduccin. Las mutaciones parecen residir en la protena-de unin a CCAAT/intensificadora (C/EBP-), presente ex-clusivamente en los precursores mieloides. Alteraciones ad-quiridas pueden verse en grandes quemados y en enfermeda-des hematolgicas. La clnica es de infecciones de repeticinpor S. aureus, S. epidermidis y bacterias entricas en piel y

pulmones debida a la carencia de dos potentes protenas gra-nulares microbicidas: la lactoferrina y las defensinas, ascomo a alteraciones en la quimiotaxis por anomalas en la ex-presin de 2-integrinas. La ausencia de grnulos especficosen los neutrfilos (tincin de Wrigth) es caracterstica y susncleos son bilobulados similares a los encontrados en laanomala de Pelger-Het. El diagnstico se puede confirmardemostrando la deficiencia de lactoferrina o de protena li-gadora de vitamina B12. El tratamiento es similar a otros de-fectos de fagocitos. El pronstico es bueno y los pacientessuelen vivir hasta adultos.


La enfermedad granulomatosa crnica (EGC) es un sndro-me caracterizado por infecciones de repeticin, con forma-cin de granulomas en los tejidos y que tiene en comn laincapacidad de los fagocitos de producir perxido de hidr-geno por alteraciones en el sistema enzimtico de laNADPH oxidasa. La enfermedad fue descrita por primeravez en 1957, pero hasta los aos 70 no se supo cul era la al-teracin enzimtica. La prevalencia aproximada es de 1 casode cada 200.000 individuos. La NADPH oxidasa es uncomplejo sistema enzimtico compuesto por mltiples uni-dades catalticas y reguladoras situadas en la membrana y en

el citosol. La membrana contiene el citocromo b558 que ac-ta como centro cataltico de la reaccin red-ox de la oxi-dasa. Este citocromo est formado por dos subunidades:gp91-phox y p22-phox, adems de un flavin adenin dinu-cletido (FAD) y dos grupos hemo. El resto de los compo-nentes de la oxidasa (p47-phox, p67-phox, p40-phox y laprotena Rac2) estn en el citosol. Todos los casos descritosde EGC se deben a alteraciones en uno de estos 4 compo-nentes: gp-91-phox, p22-phox, p47-phox o p67-phox (tabla2)10. Todos los tipos de EGC que se heredan lig X se debena mutaciones en el gen que codifica para gp-91-phox, lla-mado CYBB, localizado en Xp21.1, siendo responsables dehasta el 70% de los casos de EGC. La diversidad de las mu-

taciones va paralela a la diversidad clnica. Las grandes de-leciones pueden afectar a genes contiguos, como los delprecursor del sistema sanguneo Kell (gen XK) y del de ladistrofina (DMD) cursando con anemia hemoltica con fe-notipo McLeod y distrofia muscular de Duchene. Otros ge-nes afectos pueden ser los de la retinitis pigmentaria y losde la ornitina transcarbamilasa. Las formas variantes en lasque queda actividad residual (X91-) suelen deberse a muta-

ciones puntuales que producen cambios en aminocidos.Las mutaciones en el gen de p22-phox (gen CYBA, locali-zado en el cromosoma 16q24) se heredan de forma AR y re-presentan el 5% de los casos de EGC. El gen del p47-phoxse encuentra en el cromosoma 7q11.23 y se hereda de for-ma AR, siendo responsable de un 15% de los casos. En estegen se ha descrito una mutacin con alta frecuencia: la de-lecin de GT en el exn 2, que produce un codn de para-da y parece deberse a una recombinacin con un pseudognanlogo. La mutacin en el gen NCF2 de la protena p67-phox, en el cromosoma 1q25, es la responsable de un 5% delos casos. La variabilidad gentica explica la heterogeneidadclnica: en general, aquellos pacientes con mutaciones tipo

X910y A220 suelen tener cuadros clnicos ms graves, los ti-pos A470 tienen una enfermedad leve y los tipos A670 tienenuna gravedad intermedia, pudiendo comenzar estos ltimoscasos en la adolescencia y en adultos jvenes. En dos terciosde los pacientes la clnica aparece en el primer ao de vidaen forma de infecciones de repeticin por S. aureus, gram-negativos entricos (especialmente Klebsiella yE. coli), Se-rratia marcescens, Burkholdelia cepacia,Nocardia yAspergillus.La mayora de estos patgenos tienen la cualidad de ser ca-talasa-positivos o peroxidasa-negativos. Los microorganis-mos catalasa negativos como estreptococos, neumococos oH. influenzae , no producen patologa en estos pacientes. Lasinfecciones por micobacterias son poco frecuentes. La neu-

mona es la forma ms frecuente de infeccin, seguida porlas linfadenitis. Otras manifestaciones por orden descen-dente de frecuencia son imptigo recurrente perinatal e in-fecciones cutneas resistentes (incluido acn), abscesos he-pticos o perihepticos, osteomielitis, fstulas y abscesosperirrectales, septicemias, infecciones urinarias, abscesoscerebrales y meningitis. Son tpicas las lceras aftosas y lainflamacin crnica de las fosas nasales. Las principalescomplicaciones derivan de la excesiva formacin de granu-lomas en los tejidos, formados por linfocitos y macrfagosque intentan ayudar a los neutrfilos en la infeccin y quepueden llegar a obstruir el sistema urinario o gastrointesti-nal. En estos pacientes aparecen otras enfermedades no re-


1310 Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 24

TABLA 2

Alteraciones moleculares de la enfermedad granulomatosa crnica

Componente Gen Herencia Designacin Frecuencia

gp91-phox Xp21.1 Ligada X X910 68%

X91- 5%

X91+ 1%

p22-phox 16p24 Autosmica recesiva A220 4%

A22+


9/11

lacionadas directamente con la infeccin, por ejemplo: lu-pus discoide, lupus eritematoso sistmico, enteritis/colitistipo Crohn y coriorretinitis. Las mujeres portadoras suelenser asintomticas y presentarn clnica slo en casos de lyo-nizacin extrema con actividad menor del 10% y en aque-llos raros casos en los que presenten un lupus discoide. Eldiagnstico se realiza tradicionalmente por la negatividad

repetida de los neutrfilos patolgicos en la prueba de re-duccin del nitroazul de tetrazolio (NBT), tcnica descritaen 196811. En los pacientes tipo X910 se observa completaausencia en la tincin de NBT, en los X91 - se detecta unapoblacin dbilmente positiva, y las portadoras tienen mez-cla de neutrfilos positivos y negativos. El diagnstico sepuede realizar tambin por citometra de flujo con dihidro-rodamina12 o por tcnicas de espectrofotometra o inmuno-blot. Adems las alteraciones en la produccin de perxidode hidrgeno se pueden estudiar mediante quimioluminis-cencia con luminol o con lucigenina3. La demostracin dela actividad bactericida de los granulocitos en estudios deformacin de colonias bacterianas resulta de gran utilidad

diagnstica. El estudio del ADN genmico se realiza paraidentificar la alteracin gentica y para dar un correcto con-sejo gentico. En su defecto, puede recurrirse a estudios in-directos de polimorfismos intragnicos. El tratamiento sebasa en un correcto, agresivo y precoz tratamiento de las in-fecciones con AB iv, aun en ausencia de signos claros de in-feccin, y en el uso de antibiticos profilcticos, en especial TMP-SMX (5 mg/kg/d de TMP) o cloxacilina. La admi-nistracin profilctica de itraconazol reduce en un 70% laincidencia de infecciones por Aspergillus frente a controleshistricos. El uso de IFNF-a 50 mcg/m2 tres veces por se-mana por va subcutnea ha demostrado que reduce la tasade infecciones graves. La administracin de vacunas, la hi-

giene bucal y la desinfeccin cutnea de heridas resultaesencial. El uso de esteroides est contraindicado exceptoen aquellos casos de granulomas obstructivos. El pronsti-co para los casos graves es fatal, con muerte en los primerosaos de vida. El trasplante alognico ha sido demostradocurativo en algunos casos13, sin embargo la alta incidenciade morbimortalidad en estos pacientes inmunosuprimidosha llevado al estudio de nuevas alternativas como el tras-plante alognico de intensidad reducida o no mieloablativo.Para la mayora de los pacientes la nica posibilidad de cu-racin ser la terapia gnica. La transferencia de los genesgp91-phox o p47-phox por medio de vectores retrovricos aratones knockoutha obtenido valores de NADPH oxidasa de

un 25%. Se han conseguido transducir de la misma formaclulas progenitoras CD34+, que despus han sido adminis-tradas a un paciente, con posterior deteccin de neutrfilosnormales en sangre perifrica6.

Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH) es la enzimaencargada de producir la NADPH, principal sustrato para elmetabolismo oxidativo de los fagocitos (fig. 1). El defecto sehereda de forma lig X (Xq28) y es especialmente frecuenteen afroamericanos y poblacin mediterrnea. En el caso de

los neutrfilos, dada su corta vida media comparado con loshemates, el descenso progresivo en la actividad de laG6PDH no suele llegar a ser crtico, incluso en las altera-ciones ms inestables. La clnica slo aparece en aquellos ca-sos raros de mutaciones causantes de anemia hemoltica con-gnita no esferoctica (AHCNE), en los que los niveles de laenzima son menores del 5% del valor normal y en los que

la hemlisis ocurre aun en ausencia de estrs red-ox, presen-tando un cuadro clnico similar a la EGC. El diagnstico serealiza por medicin de niveles de la G6PDH en hemates yneutrfilos. Presentan anormalidades en la prueba de nitro-azul de tetrazolio. El tratamiento es similar al de la EGC, aexcepcin del dudoso efecto de IFN-.

Alteraciones en el metabolismo del glutatin

Las reacciones enzimticas del metabolismo del glutatintienen como funcin proteger a la clula de la accin txicadel perxido de hidrgeno y se consigue gracias a la accin

de las enzimas glutatin-peroxidasa, glutatin-reductasa yglutatin-sintetasa (fig. 1). Se han descrito casos aislados dealteraciones en laglutatin-reductasa, heredado de forma AR,que produce que la actividad oxidativa ceda prematuramen-te, cursando con hemlisis ante agentes oxidantes, aunque laactividad es suficiente para no producir infecciones. El dfi-cit deglutatin-sintetasa es raro y cursa con infecciones de re-peticin, neutropenia intermitente, hemlisis por estrs oxi-dativo y acidosis metablica intensa por niveles elevados de5-oxoprolina. El dficit deglutatin-peroxidasa produce ane-mia hemoltica y actividad microbicida anormal. El trata-miento en estos casos es con antioxidantes (vitamina E [400UI/d]).

Dficit de mieloperoxidasa

Es el dficit congnito de funcin fagoctica ms frecuente.El dficit completo se detecta en 1 de cada 4.000 individuos,pero el parcial es ms comn (1/2.000). Se hereda de formaAR por alteraciones en el gen situado en el cromosoma 17(17q22-q23), prximo al punto de ruptura responsable de laleucemia promieloctica, aunque las alteraciones no sonsiempre por mutacin a nivel de ADN, y se han descrito al-teraciones postranscripcionales. El dficit de MPO puede sertambin adquirido en el contexto de enfermedades hemato-

lgicas. Lo ms curioso de este defecto es la ausencia de sn-tomas a pesar de que la MPO cataliza el paso principal parala produccin del potente microbicida cido hipocloroso. Invitro, s se han comprobado anormalidades en la actividadbactericida que no se manifiestan in vivo, salvo en pacientescon enfermedades concomitantes, en especial con diabetesmellitus, en cuyo caso sufren infecciones recidivantes o dise-minadas por Cndidas. Parece ser que otros productos resul-tantes de la actividad respiratoria y vas antibacterianas inde-pendientes de oxgeno estn aumentados, superando as eldefecto funcional de MPO. Algunos estudios han sugeridoque el dficit de MPO puede estar asociado a mayor riesgode enfermedades malignas. El defecto se suele diagnosticar


Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 131125



10/11

de forma casual, por diferencias entre los recuentos autom-ticos de leucocitos realizados por el canal de peroxidasa y elde lobularidad. La MPO es negativa por histoqumica. Undescenso en la quimioluminiscencia dependiente de luminolpuede ayudar al diagnstico. Estos pacientes no precisan tra-tamiento salvo en aquellos casos de infecciones micticas derepeticin, en los que el tratamiento o la profilaxis con anti-

fngicos estn indicados. Recientemente se ha descrito undficit en laMPO de los eosinfilos, tambin asintomtico6.

Alteraciones adquiridas

Numerosas enfermedades sistmicas, situaciones patolgicaspor txicos o frmacos pueden producir alteraciones de lafuncin fagocitaria a varios niveles (tabla 1). De hecho, lacausa ms frecuente de inmunodeficiencia es la secundaria acausas yatrgenas. La mayora de estas alteraciones se debena disminucin del nmero de neutrfilos, alteraciones de laquimiocinesis/quimiotaxis o de la funcin fagoctica (ante

una alteracin en la actividad fagoctica hay que descartar, enprimer lugar, causas secundarias). Pacientes que toman este-roides, diabticos o con alcoholismo, por ejemplo, aunqueestn predispuestos a padecer infecciones bacterianas, nopresentarn patologa tan grave como en las enfermedadescongnitas. La mayora de estas alteraciones son transitoriasy desaparecen al retirar la causa desencadenante o controlarla enfermedad de base.

Aproximaciones diagnsticas a lasenfermedades por alteracin de la

funcin fagocitariaEn aquellos pacientes con infecciones de repeticin, espe-cialmente si stas son graves por su curso clnico, frecuencia,localizacin o por patgenos poco comunes y especialmenteen aquellos casos que se presentan a edades tempranas, sepuede proceder de la forma siguiente.

Primer paso

Historia clnica, personal y familiar, hemograma y revisin almicroscopio de la morfologa de los leucocitos.

Hallazgos:1. Neutrfilos 15.000: estudio de leucocitosis.2. Anemia hemoltica: posible dficit de G6PDH.3. Displasia metafisaria e insuficiencia suprarrenal: sn-

drome de Swachman.4. Trombopenia y eccema: posible enfermedad de Wis-

kott-Aldrich.5. Dficit de MPO: dficit congnito o adquirido de MPO.6. Cuerpos de Howell-Jolly: aesplenia funcional o se-

cundaria a ciruga.7. Albinismo y granulacin patolgica: enfermedad de

Chediak-Higashi.

8. Neutrfilos bilobulados y agranulares: dficit de gr-nulos especficos.

Segundo paso

Determinacin de inmunoglobulinas, IgE srica y factores

del complemento (C3, C4 y CH50).Hallazgos:1. IgE >2.500UI/ml y dermatitis: posible sndrome de

hiperIgE.2. Descenso de Igs: estudio de hipoglobulinemias (mie-

loma mltiple, linfomas, etc.).3. Descenso de complemento: dficit congnito o adqui-

rido.

Tercer paso

Estudios de inmunidad humoral o celular: inmunodeficien-

cias congnitas o adquiridas por alteracin de la funcin lin-focitaria.

Cuarto paso

Evaluacin de la funcin fagoctica: prueba de NBT osimilares, estudio de la produccin de superxido, estudiosde la actividad quimiotctica y citometra de flujo deCD18/CD11.

Hallazgos:1. Ausencia de produccin de perxido de hidrgeno y

prueba de NBT anormal: EGC.

2. Produccin de perxido deficiente: dficit deG6PDH o glutatin.3. Alteracin de quimiotaxis: dficit de complemento,

SCH, DAL. Valorar causas adquiridas como ms frecuentes.4. Dficit de CD18/CD11: DAL. Ante todo recordar que estas enfermedades congnitas

son poco frecuentes y que, ante una neutropenia o un pa-ciente con infecciones de repeticin, especialmente si ste esadulto, hay que realizar una correcta anamnesis y explora-cin, incluyendo pruebas complementarias, para descartarcausas secundarias.

Bibliografa Importante Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

Epidemiologa

1. Witko-Sarat V, Rieu P, Descamps-Latscha B, Lesavre P, Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiologicalaspects. Laboratory Investigation 2000;80:617-53.

2. Curnette JT, Coates TD. Disorders of phafocyte function. En:Hoffman R, Benz E, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE,et al, editors. Hematology: basic principles and practice. Philadelp-hia: Churchill Livingstone, 2000;p.720-62.


1312 Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 26



11/11

3. Yang KD, Hill HR. Granulocyte function disorders: aspects ofdevelopment, genetics and management. Pediatr Infect Dis J 2001;20:889-900.

4. Lekstrom-Himes JA, Gallin JI. Immunodeficiency disea-ses caused by defects in phagocytes. N Engl J Med 2000;343:1703-14.

5. Holland SM. Update on phagocytic defects. Pediatr Infect Dis J2003;22:87-8.

6. Etzioni A. Novel aspects on phagocytic cell disorders. Curr OpinAllergy Clin Immunol 2001;1:535-40.

7. Andrews T, Sullivan KE. Infections in patients with inherited defects inphagocytic function. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 597-621.

8. Ambruso DR, Knall C, Abell AN. Human neutrophil immunodeficiencysyndrome is associated with an inhibitor Rac 2 mutation. Proc Natl AcadSci USA 2000;97:4654-9.

9. Jeppson JD, Jaffe HS, Hill HR. Use of recombinant human interferongamma to enhace neutrophil chemotactic responses in Job syndrome ofhiperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. J Pedriat 1991;118:383.

10. Johnston RB. Clinical aspects of granulomatous disease. Curr Opin He-matol 2001;8:17-22.

11. Baehner RL, Nathan DG. Quantitative nitroblue tetrazolium test in ch-ronic granulomatous disease. N Engl J Med 1968;278:971-6.

12. Vowells SJ, Sekhsaria S, Malech HL, Shalit M, Fleisher TA. Flow cito-metric analysis of the granulocyte respiratory burst: a comparison studyof fluorescent probes. J Immunol Methods 1995;178: 889-97.

13. Del Gindice I, Iori AP, Mengarelli A, Testi AM, Romano A, Cerretti R,et al. Allogenic stem transplant from HLA-identical sibiling for chronicgranulomatous disease and review of the literature. Ann Hematol 2003;82:189-92.


Medicine 2004; 9(21): 1303-1313 131327


03.013 enfermedades leucocitarias. alteraciones funcionales de las células fagocíticas

Documents