UPDATE EN CARDIOLOGÍAFuengirola, 13-14 de Enero de 2005.

Infarto agudo con elevación del ST

J. OrtigosaUnidad Cardiopatía

IsquémicaServicio de CardiologíaClínica Puerta de Hierro

Madrid

Infarto agudo ST. Año 2005.

• ICP facilitada vs ICP primaria: ASSENT 4 PCI

“Suspendido prematuramente por aumento significativo de la mortalidad con

la ICP facilitada”

• Terapia con células madre: REPAIR-AMI

“Aumenta la FE”

• Clopidogrel: CLARITY TIMI 28 y COMMIT-CCS2

“Aporta beneficio adicional al tto trombolítico”

• ICP rescate (fibrinolisis inefectiva): REACT

“Mas efectiva que repetir la trombolisis o el tto conservador”

• ICP primaria tardía (>12h): BRAVE-2

“Mas efectiva que el tto conservador”

• ICP primaria vs Fibrinolisis en ancianos: SENIOR PAMI

“Limitaciones de la ICPP en >80 años”

ASSENT 4 PCI

• ICP facilitada: fibrinolítico/IIb-IIIa/ambos ICP

inmediata

• Justificación

-La mayoría de pts no opción a ICP primaria en 90-120

min

-Tras trombolisis: Flujo TIMI 3 en 54% casos; Reoclusión

en 25% casos = reinfarto e isquemia recurrente

• US NRMI: 10% ICP en IAM son ICP facilitadas

ICP facilitada vs ICP primaria

ICP facilitada vs ICP primaria

• n=6000.

• Finalizado prematuramente por imposibilidad de completar reclutamiento por complejidad diseño

ADVANCE MI

TNK (1/2 dosis) Eptifibatide Heparina NF Heparina BPMEptifibatide

(dosis ajustadas a edad y función renal)

• n=3000.

• Reclutamiento lento (5º año)

FINESSE

Reteplase (1/2 dosis) Abciximab Abciximab

ICP facilitada vs ICP primaria

ASSENT-4 PCI

IAM ST alto riesgo (suma ST 6mm), <6h evolución, ICP primaria no factible en <60 min

AleatorizaciónAmbulanciaHospital sin ICPHospital con ICP

Aspirina AspirinaHeparina NF (solo bolus) Heparina NF (solo bolus) TNK (dosis plenas)

Coronariografía/ICP inmediataStent/Clopidogrel

Heparina NF según práctica habitual

No IIb/IIIa de rutina IIb/IIIa a criterio hemodinamista

ASSENT 4 PCI

• En Abril-05, con datos de 1635 pts (41% de los 4000

pts planeados), el DSMB aconseja detener el

reclutamiento al detectarse un “AUMENTO

SIGNIFICATIVO DE LA MORTALIDAD 30 DIAS CON LA

ICP FACILITADA”

Mortalidad 30 días

ICP facilitada 6.0%

ICP primaria 3.8% (p=0.041)

ASSENT 4 PCILa aleatorización no resultó en grupos

balanceados ICP facilitada ICP primaria

Edad media 59 61

Mujeres 23.3 22.6

Clase Killip >I 11% 8%

Infarto anterior 49% 47%

Infarto previo 13% 8%

Diabetes mellitus 17% 16%

Este disbalance puede influir en la mortalidad

ASSENT 4 PCI

MORTALIDAD 30 DÍAS

Odds Ratio (IC 95%)

No ajustada 0.620 (0.394 – 0.977) p=0.041

Ajustada* 0.637 (0.373 – 1.088) p=NS

Se decidió no reiniciar el

reclutamiento y dar por concluido

el estudio

*Edad, sexo, localización infarto, infarto previo, clase Killip, FC, TAs, tiempo inicio síntomas a ICP o fibrinolisis

ASSENT 4 PCI

Resultados a los 90 días

ICP facilitada ICP primaria P

Muerte/ICC/Shock 18.8 13.7 0.0055Muerte 6.7 5.0 0.141Shock 6.1 4.8 0.273ICC 12.1 9.4 0.078 Reinfarto 6.1 3.5 0.02Revasc repetida vaso 6.6 3.6 0.006Ictus 2.6 0.12 <0.0001 Hemorragia intracraneal 1.09 0.12 Signific.Hemorragias mayores 5.7 4.3 0.217

ASSENT 4 PCI

Mortalidad 90 días segun sitio reclutamiento (aleatorización)

ICP facilitada ICP primaria Flujo TIMI 3 (pre-ICP con TNK)

Hospital con ICP 8.5 5.2 39

Hospital sin ICP 5.3 4.8 43

Ambulancia 3.1 4.1 55

La menor mortalidad se observó en pts tratados con TNK en las ambulancias: “Sobre todo importa el tiempo”

ASSENT 4 PCI

Retraso de la ICP (esperado entre 120 y 240 minutos)

ICP facilitada ICP primaria

Síntomas – aleatorización 140 min 135 min

Aleatorización – TNK 13 min

Aleatorización - balón 110 min

Retraso de la ICP: 110 min – 13 min = 97 min

ASSENT 4 PCI

• Terapia antitrombótica insuficiente: Heparina NF solo en bolus

• Terapia antiplaquetaria mejorable (clopidogrel)

• Flujo TIMI 3 pre-ICP en ARI con TNK subóptimo (43%)

• Extraordinarios resultados de la ICP primaria

• Aumento de mortalidad con ICP facilitada sobre todo en

mujeres y ancianos y solo en 3 de los 32 hospitales

participantes

Otros aspectos

¿TIENE FUTURO LA ICP FACILITADA?

Probablemente

SI

Se precisan estudios bien diseñados y bien ejecutados

Estudio REPAIR-AMI

HIPÓTESIS

¿Puede la infusión intracoronaria de células

madre autólogas derivadas de la médula ósea

mejorar la función VI global en pacientes con

infarto agudo?

(Reinfusion of Enriched Progenitors cells And Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction)

Estudio REPAIR-AMI

202 pts con IAM ST

(tratados con éxito con ICP primaria)

Día 3-5 Aspiración médula ósea

Infusión intracoronaria

Células madre (101 pts) Placebo (101 pts)

Ventriculografía izqda basal

4 meses Ventriculografía izquierda

Día 3-6

Cambio FE global. Endpoint primario.

48

54

4750

0

10

20

30

40

50

60

Placebon=92

BMCn=95

FE

Basal 4 meses Basal 4 meses

P<0.001 P<0.001

P=0.31

P=0.021

Estudio REPAIR-AMI

5,5

3,0

Placebon=92

BMCn=95

P=0.014

Incremento FE global. Endpoint primario.

Δ%

FE a

bso

luto

Estudio REPAIR-AMI

Interacción con FE basal

43,7

7,5

2,5

0

10

Placebo52

BMC41

P<0.001 P<0.001

Placebo40

BMC54n =

FE por debajo media<49%

FE por encima media> 49%

Estudio REPAIR-AMI

Δ%

FE a

bso

luto

7

1,9

4,53,9

0

2

4

6

8

10

Placebo51

BMC56

P<0.52 P<0.004

Placebo41

BMC39n =

Tiempo para Tto<4 dias

Tiempo para Tto>5 dias

Interacción con tiempo hasta terapia celularEstudio REPAIR-AMI

Δ%

FE a

bso

luto

1214

0

5

10

15

Placebo139±5

BMC128±4

P=0.64

Volumenes ventriculares. Endpoint secundario.

p=0.10

-0,6

5,6

-2

0

2

4

6

Placebo75±3

BMC67±3

P=0.043

p=0.14

Estudio REPAIR-AMI

Cambio volumen telediastólico Cambio volumen telesistólico

Δ m

L abso

luto

Δ m

L abso

luto

Seguimiento clínico 4 mesesPLACEBO BMC

n = 103 n = 101 p value

Muerte (n) 2 2 1.0

Reinfarto Miocardio (n) 5 0 0.060

Rehospitalización por fallo de miocardio (n) 2 0 0.50

Revascularización (n) 28 19 0.16

- Revascularización vasos diana (n) 19 15 0.49

- Trombosis Stent (n) 3 1 0.62

- Revascularización vasos no diana (n) 11 6 0.22

Arritmia ventricular o síncope (n) 4 4 1.0

Combinado

Muerte, IM, Revascularización (n) 30 21 0.17

Muerte, IM, Rehosp. por ICC (n) 9 2 0.033

Estudio REPAIR-AMI

Estudio REPAIR-AMIConclusiones

La infusión intracoronaria de células madre:

• Incrementa la FEVI global (st en pts con FE mas bajas)

• Mas efectiva cuando se realiza a partir del 5º día

• Es segura

• Puede reducir los eventos cardiovasculares (ICC posinfarto)

• Se precisan estudios a gran escala, en pts con infartos extensos,

con end points clínicos (mortalidad y morbilidad), a largo plazo,

(problemas de financiación)

Estudio ASTAMI

100 pts con IAM ST anterior

(tratados con éxito con terapia de reperfusión)

Día 5 Aspiración médula ósea

Infusión intracoronaria

Células madre Placebo

FE (SPECT, Eco, RMN)

6 meses FE (SPECT, eco, RMN)

Día 5-8

Estudio CLARITY TIMI 28Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy

TIMI 28

3491 pts, 18-75 años, con IAM ST, <12h, tratados con fibrinolítico, aspirina y heparina

Clopidogrel Placebo (300mg + 75mg/día)

End point primarioArteria ocluida (flujo TIMI 0/1)/muerte/reinfarto hasta coronariografía

End point secundarioMuerte CV/Reinfarto/Revasc. urgente por isquemia 30 días

Coronariografía (2-8 día)

15,0

21,7

0

5

10

15

20

25

Occ

lud

ed A

rter

y o

r D

eath

/MI

(%

)

PlaceboPlaceboClopidogrelClopidogrel

P=0.00000036P=0.00000036P=0.00000036P=0.00000036

Odds Ratio 0.64Odds Ratio 0.64(95% CI 0.53-0.76)(95% CI 0.53-0.76)

Odds Ratio 0.64Odds Ratio 0.64(95% CI 0.53-0.76)(95% CI 0.53-0.76)

1.00.4 0.6 0.8 1.2 1.6

ClopidogrelClopidogrelbetterbetter

PlaceboPlacebobetterbetter

n=1752 n=1739

36%Odds Reduction

36%Odds Reduction

Estudio CLARITY TIMI 28Arteria ocluida (flujo TIMI 0/1)/muerte/reinfarto hasta coronariografía

days

Po

rcen

taje

co

n e

nd

po

int

(%)

Po

rcen

taje

co

n e

nd

po

int

(%)

05

1015

0 5 10 15 20 25 30

PlaceboPlacebo

ClopidogrelClopidogrel

Odds Ratio 0.80Odds Ratio 0.80(IC 95% 0.65-0.97)(IC 95% 0.65-0.97)

P=0.026P=0.026

20%20%20%20%

Muerte CV/Reinfarto/Revasc. urgente por isquemia 30 días

Estudio CLARITY TIMI 28

Clopidogrel Clopidogrel (%)(%)

Placebo Placebo (%)(%)

PP

Hasta la coronariografíaHasta la coronariografía

TIMI mayor TIMI mayor ((Hgb >5 g/dL or HIC)Hgb >5 g/dL or HIC) 1.31.3 1.11.1 NSNS

TIMI menor TIMI menor ((Hgb 3-5 g/dL)Hgb 3-5 g/dL) 1.01.0 0.50.5 NSNS

Hemorragia intracranealHemorragia intracraneal 0.50.5 0.70.7 NSNS

Hasta los 30 díasHasta los 30 días

TIMI mayorTIMI mayor 1.91.9 1.71.7 NSNS

En los sometidos a CABGEn los sometidos a CABG 7.57.5 7.27.2 NSNS

CABG en 5 días tras suspender CABG en 5 días tras suspender clop clop 9.19.1 7.97.9 NSNS

TIMI menorTIMI menor 1.61.6 0.90.9 NSNS

Estudio CLARITY TIMI 28Hemorragias

Estudio COMMIT-CCS2

45.852 pts, con IAM (87% con ST), <24h, tratados con fibrinolítico (casi 50%), aspirina y heparina

Clopidogrel Placebo(no dosis de carga)

End pointsMortalidad total

Muerte/Reinfarto/Ictus

Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial. Second Chinese Cardiac Study

(Lancet 2005;366:1607-21)

Estudio COMMIT-CCS2

45.852 pts, con IAM (87% con ST), <24h, tratados con fibrinolítico (casi 50%), aspirina y heparina, sin TAs <100, sin FC<50 y sin bloqueo AV 2 o 3 grado

Metoprolol Placebo(15 mg iv; 200 mg/día vo)

End pointsMortalidad total

Muerte/Reinfarto o FV/Parada cardiaca

(Lancet 2005;366:1622-32)

Clopidogrel (75 mg/día, sin dosis de carga)Clopidogrel (75 mg/día, sin dosis de carga) : :

• Reduce mortalidad hospitalaria (7.5% vs 8.1%; OR 0.93; p=0.03)Reduce mortalidad hospitalaria (7.5% vs 8.1%; OR 0.93; p=0.03)

• Reduce tasa de muerte/reinfarto/ictus (9.2% vs 10.1%; OR 0.91; p=0.002)Reduce tasa de muerte/reinfarto/ictus (9.2% vs 10.1%; OR 0.91; p=0.002)

• No aumenta tasa hemorragias mayores (0.58% vs 0.55%; p=0.59), ni incluso en ancianos ni en pts tratados con fibrinolíticoNo aumenta tasa hemorragias mayores (0.58% vs 0.55%; p=0.59), ni incluso en ancianos ni en pts tratados con fibrinolítico

Estudio COMMIT-CCS

Metoprolol (15 mg iv, 200 mg/día vo):Metoprolol (15 mg iv, 200 mg/día vo):

• No reduce la mortalidad hospitalariaNo reduce la mortalidad hospitalaria

• Reduce el riesgo absoluto de reinfarto un 0.5% (p=0.001) y de FV un 0.5% (p<0.001)Reduce el riesgo absoluto de reinfarto un 0.5% (p=0.001) y de FV un 0.5% (p<0.001)

• Aumenta el riesgo de shock cardiogénico un 1.1% (p<0.00001), sobre todo los días 0 y 1Aumenta el riesgo de shock cardiogénico un 1.1% (p<0.00001), sobre todo los días 0 y 1

Estudio COMMIT-CCS

El tto betabloqueante debe iniciarse cuando el paciente está estableEl tto betabloqueante debe iniciarse cuando el paciente está estable

57

30 32

25

18,4

11,7

0

10

20

30

40

50

60

Occ

lud

ed I

nfa

rct-

Rel

ated

A

rter

y (%

)

TPATPASKSK

TIMI 1

ASA +ASA +ClopidogrelClopidogrel

ASAASA

NEJM 1985;312:932

APRICOT

PlaceboPlacebo ASAASA

Circ 1993;87:1524

36% P<0.00136% P<0.001

90 min 3 meses 3.5 días

47% P<0.00147% P<0.001

22% P=0.2622% P=0.26

Evolución de la reperfusión farmacológica

CLARITY

Estudio REACTRescue Angioplasty versus

Conservative Therapy or Repeat Thrombolysis

427 pts con IAM ST, <6h, trombolisis no efectiva (<50% resolución ST a los 90 min)

Repetir fibrinolisis ICP rescate Tto conservador(rt-PA o reteplase) (heparina NF iv 24h)

End point primarioMuerte/Reinfarto/Ictus/ICC severa 6 meses

(N Engl J Med 2005;353:2758-68)

31,0

15,3

29,8

0

5

10

15

20

25

30

35%

31,0

15,3

29,8

0

5

10

15

20

25

30

35%

Trombolisis repetida

Trombolisis repetida

ICP rescateICP rescate Tto conservador

Tto conservador

p<0.001p<0.001 p=0.002p=0.002

Estudio REACTEnd point primario: Muerte/Reinfarto/Ictus/ICC severa 6 meses

Sin necesidad de nueva revascularización

Sin necesidad de nueva revascularización

Hemorragias menoresHemorragias menores

74,4

86,2

77,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

74,4

86,2

77,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

10

33

8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% p

ts

10

33

8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% p

ts

Trombolisis repetida

Trombolisis repetida

ICP rescate

ICP rescate

Tto conservador

Tto conservador

trombolisis repetida

trombolisis repetida

ICP rescate

ICP rescate

Tto conservador

Tto conservador

Estudio REACTNo revascularización repetida y

Hemorragias menores

Estudio BRAVE-2Bavarian Reperfusion Alternatives

Evaluation

365 pts con IAM ST, >12h, no dolor, no Killip 3/4

Coronariografia/ICP Tto conservador(tiempo a ICP 90 min) (Tto médico usual)

End point primarioTamaño infarto (SPECT 5-10 días)

End point secundarioMuerte/Reinfarto/Ictus 30 días

(JAMA 2005;293:2865-72)

8,0%

13,0%

0%

5%

10%

15%

Invasivo Conservador

8,0%

13,0%

0%

5%

10%

15%

Invasivo Conservador

p = 0.002

Estudio BRAVE-2Tamaño del infarto (% de ventrículo izquierdo)

2,0

4,0 4,04,0

6,0

6,6

0

1

2

3

4

5

6

7

Muerte Muerte/IAM Muerte/IAM/Ictus

Invasivo Conservador

2,0

4,0 4,04,0

6,0

6,6

0

1

2

3

4

5

6

7

Muerte Muerte/IAM Muerte/IAM/Ictus

Invasivo Conservador

ACC 2005ACC 2005

p = 0.21 p = 0.4 p = 0.37

Estudio BRAVE-2End point secundario: Muerte/Reinfarto/Ictus 30 días

Estudio SENIOR PAMISenior Primary Angioplasti in Myocardial Infarction

481 pts >70 años, con IAM con ST, <12h, elegibles para terapia trombolítica

ICP primaria Fibrinolisis

End pointsMuerte/Ictus incapacitante 30 días

Muerte/Ictus incapacitante/Reinfarto 30 días

ICP primariaICP primaria::

• No reduce tasa de Muerte/Ictus incapacitante 30 días (11.3% vs 13.0%; p=0.57)No reduce tasa de Muerte/Ictus incapacitante 30 días (11.3% vs 13.0%; p=0.57)

• Reduce tasa de Muerte/Ictus/Reinfarto 30 días (11.6% vs 18.0%; p=0.05)Reduce tasa de Muerte/Ictus/Reinfarto 30 días (11.6% vs 18.0%; p=0.05)

• Beneficiosa en pts de 70 a 80 años; no aporta beneficio a los mayores de 80 añosBeneficiosa en pts de 70 a 80 años; no aporta beneficio a los mayores de 80 años

• La fibrinolisis con dosis bajas de heparina y disponibilidad de ICP de rescate es una buena opción alternativa en el ancianoLa fibrinolisis con dosis bajas de heparina y disponibilidad de ICP de rescate es una buena opción alternativa en el anciano

Estudio SENIOR PAMI

MUCHAS GRACIAS

J. OrtigosaUnidad Cardiopatía

isquémicaServicio de CardiologíaClínica Puerta de Hierro

Madrid