update 2013 fuengirola, málaga update en cardiologia 2013 lo mejor de 2012 en lípidos y...

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, Málaga

UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013

Lo mejor de 2012 en Lípidos y Lo mejor de 2012 en Lípidos y Prevención Cardiovascular.Prevención Cardiovascular.

Dr. JJ Gómez Doblas Dr. JJ Gómez Doblas

Hospital Universitario Virgen de la Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga.Victoria Málaga.


Dislipidemia. Inhibicion CETPDislipidemia. Inhibicion CETP

HDLHDL

LDL / LDL / VLDLVLDL

LiverLiver

BileBile

CECE

LDL-RLDL-R

FCFC

FCFC

LCATLCAT

CETPCETP

CECE

SR-B1SR-B1

X X inhibitioninhibition

Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that catalyzes the transfer of CE from HDL to apoB-containing lipoproteins (VLDL and LDL-C) in exchange for Trig.

Free Cholesterol (FC) Free Cholesterol (FC) in Extrahepatic tissuesin Extrahepatic tissues


Characteristic Torcetrapib Anacetrapib Dalcetrapib Evacetrapib

Clinical evidence of increased BP

Yes1 No2 No3 No7

Preclinical evidence of increased aldosterone production*

Yes3 No4 No3 No8

Preclinical evidence of aldosterone synthase (CYP11B2) mRNA induction*

Yes3 ? No3 ?

Preclinical evidence of RAAS-associated gene induction*

Yes5 ? No5 ?

L-type Ca2+ channel activation*

Yes6 ? No6 ?

dal-VESSEL y dal-plaque

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaEfecto sobre HDL/LDLEfecto sobre HDL/LDL

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaEnd point primarioEnd point primario


““The dal-OUTCOMES trial evaluated the efficacy and safety profile of dalcetrapib The dal-OUTCOMES trial evaluated the efficacy and safety profile of dalcetrapib when added to existing standard of care in patients with stable coronary heart when added to existing standard of care in patients with stable coronary heart disease following an acute coronary syndrome.disease following an acute coronary syndrome.

Following the results of the second interim analysis of the dalcetrapib Following the results of the second interim analysis of the dalcetrapib dal-OUTCOMES Phase III trial the Independent Data and Safety Monitoring dal-OUTCOMES Phase III trial the Independent Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) has recommended stopping the trial due to a lack of clinically Committee (DSMC) has recommended stopping the trial due to a lack of clinically meaningful efficacy. No safety signals relating to the dal-OUTCOMES trial were meaningful efficacy. No safety signals relating to the dal-OUTCOMES trial were reported from the DSMC.reported from the DSMC.

As a result, Roche has decided to terminate the dal-OUTCOMES trial, as well as As a result, Roche has decided to terminate the dal-OUTCOMES trial, as well as all other on-going studies in the dal-HEART program, including dal-PLAQUE 2 all other on-going studies in the dal-HEART program, including dal-PLAQUE 2 and dal-OUTCOMES 2. Additional information will be provided in due course as and dal-OUTCOMES 2. Additional information will be provided in due course as data become available.”data become available.”

Excerpt from letter to dal-OUTCOMES Investigators from Roche.Excerpt from letter to dal-OUTCOMES Investigators from Roche.

Finalizacion de Dalcetrapib Clinical Trial 7/7/2012

Finalizacion de Dalcetrapib Clinical Trial 7/7/2012


AMG 145 AMG 145 y y REGN727/SAR236553 (REGN727)REGN727/SAR236553 (REGN727), , anticuerpos monoclonales humanos que se unen anticuerpos monoclonales humanos que se unen

PCSK9 PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)


• En tres ensayos fase I, En tres ensayos fase I, tratamiento con con tratamiento con con REGN727 redujo de REGN727 redujo de forma significativa el LDL forma significativa el LDL en voluntarios sanos y en voluntarios sanos y pacientes con pacientes con hipercolesterolemia hipercolesterolemia familiar o no. No se familiar o no. No se aprecio ninguna aprecio ninguna suspensión de suspensión de tratamiento por efectos tratamiento por efectos adversos.adversos.


Dosis respuesta con AMG 145 SC cada 2 semanas. Dosis respuesta con AMG 145 SC cada 2 semanas. % reducción LDL en 12 semanas% reducción LDL en 12 semanas


• En LAPLACE-TIMI 57, En LAPLACE-TIMI 57, 631 pacientes631 pacientes estables con estables con estatinas (y 10% con ezetimibe) se randomizaron a 6 estatinas (y 10% con ezetimibe) se randomizaron a 6 brazos de AMG-145 o placebo. brazos de AMG-145 o placebo.

• LDL basal medio fue 120 mg/dL.LDL basal medio fue 120 mg/dL.• Tras 12 sem de tratamiento los niveles de LDL cayeron Tras 12 sem de tratamiento los niveles de LDL cayeron

hasta LDL un 66% hasta LDL un 66% con AMG-145. No eventos adversos con AMG-145. No eventos adversos ni anticuerposni anticuerpos

• En un análisis de 284 pacientes con alto riesgo En un análisis de 284 pacientes con alto riesgo cardiovascular, 90% con la dosis mas alta de AMG-145 cardiovascular, 90% con la dosis mas alta de AMG-145 alcanzaron los niveles de LDL <70 mg/dL. alcanzaron los niveles de LDL <70 mg/dL.


Figure 2 Percentage change in LDL-C concentration from baseline to week 12 in AMG 145 every 2 weeks, placebo every 2 weeks, and daily ezetimibe groups (A) and AMG 145 every 4 weeks, placebo every 4 weeks, and daily ezetimibe groups (B) Data are ...

Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Volume 380, Issue

9858 2012 1995 - 2006

Hipercolesterolemia LDL > 100Hipercolesterolemia LDL > 100MENDEL studyMENDEL study


Intolerantes a estatinas.GAUSS Trial

LDL-C values at baseline and week 12 were measured using preparative ultracentrifugation.

Q4W, every 4 weeks; QD, daily; SE, standard error

JAMA. 2012;308(23):2497-2506.


Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to week 12.

Circulation. 126(20):2408-2417, November 13, 2012.

Hipercolesterolemia familiar. Hipercolesterolemia familiar. RUTHEFORD studyRUTHEFORD study


Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to week 12.

Hipercolesterolemia familiar.Hipercolesterolemia familiar.REGN727/SAR236553REGN727/SAR236553

Lancet 2012; 380: 29–36

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaQue esperamos…Que esperamos…

• The The ODYSSEY Outcomes ODYSSEY Outcomes incluira 18000 pacientes con un SCA y LDL incluira 18000 pacientes con un SCA y LDL fuera de objetivos valorara la eficacia de SAR236553/REGN727 fuera de objetivos valorara la eficacia de SAR236553/REGN727 (inyeccion SC de 75 mg SC cada 2 semanas) añadido a dosis maximas (inyeccion SC de 75 mg SC cada 2 semanas) añadido a dosis maximas de estatinas y evaluara reducción de eventos CV.5 años de seguimiento. de estatinas y evaluara reducción de eventos CV.5 años de seguimiento. Marzo 2018. Fase 3Marzo 2018. Fase 3

• Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo StudyDurable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study - - DESCARTESDESCARTES; Fase 2 con AMG 145 que evalúa efectos a las 52 ; Fase 2 con AMG 145 que evalúa efectos a las 52 semanas en pacientes con hipercolesterolemia. Abril 2014.semanas en pacientes con hipercolesterolemia. Abril 2014.

• Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated RiskSubjects With Elevated Risk -FOURIER -FOURIER que evalúa efectos sobre muerte que evalúa efectos sobre muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, ictus o revascularización coronaria con un seguimiento de unos 5 años. ictus o revascularización coronaria con un seguimiento de unos 5 años. 22500 pacientes . Mayo 2018. Fase 322500 pacientes . Mayo 2018. Fase 3

Fuente: Clinicaltrials.gov


25,673 high-risk patients with occlusive arterial 25,673 high-risk patients with occlusive arterial disease from China, Scandinavia and UKdisease from China, Scandinavia and UK

Randomized comparison: Randomized comparison: ER niacin/laropiprant (ERN/LRPT) 2g daily versus ER niacin/laropiprant (ERN/LRPT) 2g daily versus placeboplacebo

Primary end point: Primary end point: Major vascular events after Major vascular events after median follow-up of 4 yearsmedian follow-up of 4 years

Pre-specified safety analyses:Pre-specified safety analyses: Median follow-up of Median follow-up of 3.4 years (to January 2012)3.4 years (to January 2012)

Background LDL-lowering therapy with: Background LDL-lowering therapy with: Simvastatin 40mg (+/- ezetimibe 10mg) dailySimvastatin 40mg (+/- ezetimibe 10mg) daily


HPS2-THRIVE:HPS2-THRIVE: Diseño y randomizacion Diseño y randomizacion

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaHPS2-THRIVE:HPS2-THRIVE:

Suspension del estudioSuspension del estudio

• ““In the study, adding the combination of In the study, adding the combination of extended-release niacin and laropiprant to statin extended-release niacin and laropiprant to statin therapy did not significantly further reduce the therapy did not significantly further reduce the risk of the combination of coronary deaths, non-risk of the combination of coronary deaths, non-fatal heart attacks, strokes or revascularizations fatal heart attacks, strokes or revascularizations compared to statin therapy. compared to statin therapy.

• In addition, there was a statistically significant In addition, there was a statistically significant increase in the incidence of some types of non-increase in the incidence of some types of non-fatal serious adverse events in the group that fatal serious adverse events in the group that received extended-release niacin/laropiprant. “received extended-release niacin/laropiprant. “


DIABETES. ESTUDIO ORIGINDIABETES. ESTUDIO ORIGIN


El control intensivo tardío no mejora los eventos CVEl control intensivo tardío no mejora los eventos CV

American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.

* Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictus no fatal, muerte ECV

ACCORD ADVANCE VADTCaracterísticas de los pacientesn 10.251 11.140 1.791Edad media (años) 62 66 60Duración de la diabetes (años) 10 8 11,5Historia de ECV (%) 35 32 40Mediana de HbA1c basal (%) 8,1 7,2 9,4Tratamiento con insulina en el basal (%) 35 1,5 52Características del protocolo del estudio

Objetivos de HbA1c (%) (l vs. E) < 6,0 vs. 7,0 - 7,9 < 6,0 vs. “recomendacion local” <6 (cambio si > 6,5) vs dif -1,5

Protocolo de control glucémico (l vs. E) Múltiples fármacos + gliclizida vs - gliclizida Múltiples fármacos

Manejo de otros factores de riesgo presión arterial y lípidos presión arterial Protocolo tratamiento intensivo ambos grupos

Resultados del estudio

Mediana de HbA1c alcanzada (%) (l vs. E) 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,5Insulina al final del estudio (%) (l vs. E) 77 vs. 55* 40 vs. 24 89 vs. 0,74Cambios en el peso (kg) (l vs. E) + 3,5 vs +0,4 - 0,1 vs -1,0 + 7,8 vs +3,4

Hipoglucemias severa (pac con >1 episodios durante el estudio) (l vs. E) 16,2 vs 5,1 2,7 vs 1,5 21,2 vs 9,9

Variables

Definición variable principal Macrovascular ^Microvascular más macrovascular (IM no fatal, ictus no fatal, muerte

ECV)

Macrovascular ^, hospitalización por IC,

revascularización

HR para variable principal (IC 95%) 0,90 (0,78 - 1,04) 0,90 (0,82 - 0,98); Macro 0,94 (0,84 - 1,06) 0,88 (0,74 - 1,05)

HR para resultados mortalidad (IC 95%) 1,22 (1,01 - 1,46) 0,93 (0,83 - 1,06) 1,07 (0,81 - 1,42)Aumento de la mortalidad con

tto intensivo

Reducción evento microvascular

(macroalbuminuria)Aumento de mortalidad CV

pero NS

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaMeta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs

estandard estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes(ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes

Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.

* Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis.† Fatal o non-fatal IM.

•↓9% riesgo eventos coronarios mayores, ↓15% riesgo Infarto de miocardio.

• No efecto en la incidencia de ICTUS, insuficiencia cardiaca, mortalidad cualquier causa, muerte CV

• ↑ 2-5 veces riesgo de hipoglucemias en tto intensivo vs menos intensivo


ORIGIN abarca eventos CV asi como prevención de ORIGIN abarca eventos CV asi como prevención de diabetesdiabetes

0a-5a +5a +10a +15a-15a -10a

Enfermedad CV

Diabetes Mellitus tipo 2Diabetes Mellitus tipo 2GAA/IOGGAA/IOG

Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia

ORIGINORIGIN

NAVIGATORNAVIGATOR

STOP-NIDDMSTOP-NIDDMPROactivePROactive

ACCORDACCORD

ADVANCEADVANCE

VADTVADT

Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes

DREAMDREAM

DPPDPP

STENO-2UKPDS


Cuestiones planteadas en el Estudio ORIGINCuestiones planteadas en el Estudio ORIGIN1. ¿Proporcionar insulina basal suficiente (glargina)

para conseguir de una manera segura (normoglucemia en ayunas) reduce la incidencia de eventos CV más que el tratamiento estándar en personas con elevación moderada de la glucemia y alto riesgo CV?

2. ¿Los ácidos insaturados (ω-3-acid ethyl esteres 90) reducen la mortalidad CV comparados con placebo?

• ¿Reduce la ECV, complicaciones ojos/riñones, otros eventos?

• ¿Retrasa la diabetes en personas con alteraciones de la glucemia?

• ¿La hipoglucemia producida por insulina causa daños?

3. Proporcionar insulina basal, glargina titulada para conseguir GPA normal durante más de 6 años:


The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:319-328.

Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia


The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:309-318.

n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in Patients with Dysglycemia

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaNovedades respecto Novedades respecto

a las guías 2007a las guías 2007• Nueva escala de recomendación. Nueva escala de recomendación. • 4 niveles de riesgo CV.4 niveles de riesgo CV.• Se etiquetan mas países de bajo riesgo.Se etiquetan mas países de bajo riesgo.• Concepto de edad-riesgo y tablas de riesgo relativoConcepto de edad-riesgo y tablas de riesgo relativo• Importancia de los factores psicosocialesImportancia de los factores psicosociales• Papel limitado de los nuevos biomarcadores de Papel limitado de los nuevos biomarcadores de

riesgoriesgo• Tabaquismo pasivoTabaquismo pasivo• Objetivos en HTA, DM y LípidosObjetivos en HTA, DM y Lípidos

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaRecomendaciones:Recomendaciones:

Nueva escala de recomendaciónNueva escala de recomendación

• Método convencional:Método convencional:– Niveles de evidencia: A, B y CNiveles de evidencia: A, B y C– Recomendación: I, IIa, IIb o IIIRecomendación: I, IIa, IIb o III

• Escala GRADE:Escala GRADE:– Strong o Fuerte: Uno debería recomendar Strong o Fuerte: Uno debería recomendar

este tratamientoeste tratamiento– Weak o débil : Uno podría considerar tras Weak o débil : Uno podría considerar tras

opciones opciones

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, Málaga4 CATEGORIAS DE RIESGO4 CATEGORIAS DE RIESGO


Paises de alto y bajo riesgo • Punto de corte: mortalidad CV y por DM en 2008 para personas de edades comprendidas entre los 45 y los 74 años (220/100.000 varones y 160/100.000 mujeres)

• Low risk: Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Denmark,Finland, France, Germany, Greece, Iceland, Ireland, Israel,Italy, Luxembourg, Malta, Monaco, The Netherlands,Norway, Portugal, San Marino, Slovenia, Spain, Sweden,Switzerland, United Kingdom

• High risk: All others

• Very high risk: (>500/100,000 for men and>250/100/000 for women): Armenia, Azerbaijan, Belarus,Bulgaria, Georgia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia,Lithuania, Macedonia FYR, Moldova, Russia, Ukraine,Uzbekistan


No data< 3030-5050-7070-100100-150150-200> 200

Age standardisedCHD mortalityrates (under 65)in men &women


• En personas jóvenes, un riesgo absoluto bajo En personas jóvenes, un riesgo absoluto bajo puede encubrir un riesgo relativo muy alto; el puede encubrir un riesgo relativo muy alto; el uso de las uso de las tablas de riesgo relativotablas de riesgo relativo o la o la estimación de su estimación de su edad de riesgo edad de riesgo son útiles en son útiles en estas personas y permiten asesorarles sobre la estas personas y permiten asesorarles sobre la necesidad de cambios en el estilo de vidanecesidad de cambios en el estilo de vida

VARON 55 AÑOS120/80CT 270 mg/dlFUMADOR

4 %Riesgo moderado

Pero 3 veces mas que otro Varón de la misma

edad sin FRC

Tabla de riesgo relativoTabla de riesgo relativo


Edad de riesgo o edad vascularEdad de riesgo o edad vascular

Cuende JL et al European Heart Journal (2010) 31, 2351–2358


FACTORES PSICOSOCIALES

• Se reconocen los factores psicosociales como factores de riesgo que contribuyen a un aumento del riesgo CV y peor pronostico.

• Estos factores impiden la adherencia al tratamiento y estilo de vida saludable

•Estos factores deberian ser evaluados de forma sistematica para mejorar el pronostico y calidad de vida de estos pacientes


FACTORES PSICOSOCIALES

Arch Intern Med. 2012;172(22):1731-1737


LIMITACIONES NUEVOS

BIOMARCADORES DE RIESGO

El uso de estos El uso de estos biomarcadores biomarcadores queda reducido queda reducido a pacientes con a pacientes con riesgo moderado riesgo moderado para para reclasificarlos a reclasificarlos a un riesgo un riesgo superior con una superior con una recomendación recomendación débil (IIb B, débil (IIb B, GRADE débil). GRADE débil).


LIMITACIONES

NUEVOS

BIOMARCADORES

DE RIESGO

N Engl J Med 2012;367:1310-20.

Según las guías actuales, la evaluación de la PCR o fibrinógeno en personas de riesgo intermedio para un evento CV prevendría un único evento adicional sobre un periodo de 10 años por cada 400-500 personas bajo screening.

Evaluation of C-reactive protein prior to and on-treatment as a predictorof benefit from atorvastatin: observations from the Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2012;33:486–494.


Como novedad, se resalta la importancia del tabaquismo pasivo y Como novedad, se resalta la importancia del tabaquismo pasivo y de las leyes que restringen el consumo de tabaco en lugares de las leyes que restringen el consumo de tabaco en lugares

públicos. públicos.

TABAQUISMOTABAQUISMO

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaDIABETESDIABETES

Información nueva importante: Información nueva importante:

• • El objetivo terapéutico de HbA1c ha aumentado El objetivo terapéutico de HbA1c ha aumentado

de < 6,5% a < 7,0%.de < 6,5% a < 7,0%.

• • Actualmente la aspirina no se recomienda para la Actualmente la aspirina no se recomienda para la prevención primaria en pacientes diabéticosprevención primaria en pacientes diabéticos

Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66

Update 2013Update 2013Fuengirola, MálagaFuengirola, MálagaDISLIPEMIADISLIPEMIA

ObjetivosObjetivos•Riesgo Bajo o Moderado: LDL < 115Riesgo Bajo o Moderado: LDL < 115

•Riesgo elevado: LDL < 100Riesgo elevado: LDL < 100•Riesgo muy alto: LDL < 70Riesgo muy alto: LDL < 70

Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66


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cardiovascular Events cardiovascular Events (UMPIRE)(UMPIRE): : rationale and design of a rationale and design of a randomised controlled trial of a randomised controlled trial of a cardiovascular preventive polypill-cardiovascular preventive polypill-based strategy in India and based strategy in India and Europe. Eur J Prev Cardiol. 2012 Europe. Eur J Prev Cardiol. 2012 Oct 4. Presentado AHA 2012Oct 4. Presentado AHA 2012

• Physical activity levels, ownership Physical activity levels, ownership of goods promoting sedentary of goods promoting sedentary behaviour and risk of myocardial behaviour and risk of myocardial infarction: results of the infarction: results of the INTERHEART studyINTERHEART study. Eur Heart J . Eur Heart J 2012;33:452–466.2012;33:452–466.

• Sugar-sweetened beverages Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N and genetic risk of obesity. N Engl J Med 2012;367:1387–Engl J Med 2012;367:1387–1396.1396.

• A trial of sugar-free or sugar-A trial of sugar-free or sugar-sweetened beverages and body sweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med weight in children. N Engl J Med 2012;367:1397–1406.2012;367:1397–1406.

• A randomized trial of sugar-A randomized trial of sugar-sweetened beverages and sweetened beverages and adolescent body weight. N Engl adolescent body weight. N Engl J Med 2012;367:1407–1416.J Med 2012;367:1407–1416.

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