tema 89 hemzostasia (i) 7 p

Alberto Álvarez Jiménez. 2013-2014

TEMA 89: FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA (I)

1.- INTRODUCCIÓN.La función del sistema de la hemostasia es evitar que la sangre se extravase de los vasos

sanguíneos y en caso de haber lesión en alguno de ellos, inducir la formación de un coágulo que evite la hemorragia. En este sistema intervienen 3 elementos: los vasos, las plaquetas y el sistema de coagulación (unas proteínas plasmáticas). A su vez como regulador de la hemostasia tenemos un sistema fibrinolítico que será el encargado de “disolver”el coágulo una vez controlada la hemorragia.

2.-RECUERDO FISIOLÓGICO DE LA HEMOSTASIA.

2.1.- FUNCIÓN DE LOS VASOS SANGUÍNEOS EN LA HEMOSTASIA.La primera reacción de un vaso frente a una lesión es la vasocontricción (cuanta menos

sangre pase por ese vaso dañado, menos sangre se perderá), regulada por factores reflejos y sustancias liberadas por las plaquetas (serotonina y tromboxano A2) y por las células endoteliales (endotelina). El endotelio y subendotelio intervienen en la agregación plaquetaria, coagulación y fibrinólisis, ya lo veremos más adelante.

2.2-. FUNCIÓN DE LAS PLAQUETAS.Sus precursores son los megacariocitos y en ellos se produce una diferenciación hacia

fragmentos citoplasmáticos que constituyen las plaquetas. En su desarrollo intervienen citocinas como GM-CSF, IL-3/6/11, pero sobre todo influye la trombopoyetina. Es sintetizada por el hígado y en menor medida por el riñón cuando hay trombopenia y estimula a los megacariocitos a diferenciarse. Sucede a la inversa en trombocitosis.

Son discos biconvexos de 2-4 micras de diámetro y con una serie de glucoproteínas en su membrana plasmática. De estas, las más importantes son la glucoproteína Ib-V-IX (capaz de unirsea través del factor Von Willebrand al endotelio), la Ia-IIa (receptor para el colágeno), la Iib-IIIa (receptor para fibrinógeno) y la IV o CD36 (receptor para la trombospondina).

A su vez poseen gránulos, dentro de los cuales los más importantes son:• Los gránulos densos: con calcio, serotonina y ADP. Todas ellas promueven la agregación

plaquetaria y la coagulación.• Los gránulos α: más abundantes y contienen factor Von Willebrand, factor de crecimiento

derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), fibrinógeno o factor V de la coagulación.

• Los lisosomas.• Los peroxisomas.

Su vida media en circulación es de 10 días y luego son eliminadas por el sistema mononuclear fagocítico y sus funciones principales son las siguientes:

1. Formación del trombo plaquetario: este empieza su formación después de la lesión vascular. Distinguimos 3 fases:• Adhesión: por la interacción de Ib-V-IX,unido al factor de Von Willebrand, con el

subendotelio y por la unión Ia-II con el colágeno (se ve clarito en la imagen inferior). El factor de Von Willebrand es producido tanto por el endotelio como por las plaquetas y


que ayuda en la adhesión plaquetaria al subendotelio y transporta al factor VIII por el plasma.

• Activación: mediante factores débiles (adrenalina y ADP) y potentes (colágeno y trombina). A partir de la activación se liberan los gránulos densos y α y también se activan las glucoproteínas mediadoras de la agregación plaquetaria.

• Agregación: da lugar a la formación del trombo plaquetario por la unión de varias plaquetas, mediante la formación de puentes de fibrinógeno, que se fijan a las plaquetas a través de la unión a IIb-IIIa y de trombospondina.

2. Participación en la hemostasia secundaria: las plaquetas contribuyen a la formación del trombo definitivo proporcionando factores como el factor III, el V o fibrinógeno y la contracción de su citoesqueleto induce la retracción del coágulo de fibrina.

3. Protección del endotelio capilar: durante la vasodilatación las plaquetas rellenan los espacios entre las células endoteliales, evitando la extravasación de sangre.

4. Papel en la respuesta inflamatoria: mediante la liberación de PDGF, TGF-β y serotonina.

2.3.- FUNCIÓN DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN.A su vez dentro de este grupo de proteínas plasmáticas se incluye el sistema de la coagulación, anticoagulación, fibrinólisis y antifibrinólisis.

1. Sistema de coagulación: son todo proteínas menos el factor III (lípidico) y el factor IV (calcio). Los factores proteicos son sintetizados por el hígado, menos el factor VIII. Los factores proteicos pueden ser o enzimas o cofactores. Una vez activado este sistema se estimula la formación de un coágulo de fibrina estable (pudiendo iniciarse por vía extrínseca o intrínseca y ambas estimulan la vía común al activan al factor X, pasando a ser Xa). La vía común depende de la activación del factor X, de Va (cofactor), calcio y una superficie fosfolipídica (la de las plaquetas comúnmente). Estos tres componentes se denominan globalmente como protrombinasa, capaz de convertir la protrombina (factor II)


en trombina (IIa) que hidroliza el fibrinógeno (I) para formar fibrina soluble (Ia). La fibrina junto con el factor XIIIa se convierte en fibrina insoluble (la trombina (IIa) convierte a XIII enXIIIa).

La vía extrínseca es la forma fisiológica de activación, por medio de la liberación de factor tisular al lesionarse el tejido. El factor tisular se une al calcio y al factor VII y este complejo activa al factor X, dando inicio a la vía común.

Por otro lado la vía intrínseca se activa de la siguiente manera: el colágeno expuesto en unalesión vascular va a activar a la precalicreína, el cininógeno y el factor XII y por una serie de reacciones que no nos competen terminan activando al factor XI. Este a su vez activará al factor IX, originando IXa. IXa unido a calcio y VIIIa activa al factor X, iniciando la vía común.

Estas son las reacciones básicas (las reunidas en la imagen inferior), pero después nos encontramos con que esto se complica y hay interrelaciones adicionales (por ejemplo el complejo Factor tisular-calcio-VIIa puede activar directamente a IX) pero esto ya no nos interesa. El jefe, por así decirlo, de estas interrelaciones es la trombina (y esto si es interesante saberlo) y algunas de sus acciones son: inducir la agregación plaquetaria, formar fibrina insoluble, activa a los cofactores V y VIII, activa al factor XI y a las proteínas Cy S y estimula la fibrinólisis.

2. Sistema plasmático anticoagulante: es el encargado de limitar la formación de coágulos en la zona vascular lesionada. Entre ellos distinguimos el sistema de la antitrombina, el sistema de la proteína C/S y el inhibidor de la vía del factor tisular.


• SISTEMA ANTITROMBINA: En este sistema intervienen varias proteínas con diferente función: la fibrina al englobar a la trombina inhibe su acción y los productos de la degradación del fibrinógeno que inhiben la acción de la trombina sobre el fibrinógeno. La antitrombina III es una glucoproteína producida por el hígado que desactiva los factores IIa, Xa, IXa y XIa.

• SISTEMA DE LA PROTEÍNA C/S: la proteína C y S de la coagulación constituyen un segundo sistema anticoagulación complementario. Ambas dependen de la vitamina K y se sintetizan en los hepatocitos. La proteína C necesita a la proteína endotelial trombomodulina, a un cofactor (vitronectina) y pequeñas cantidades de trombina para activarse. La C activa se une a la S e inhiben a los factores Va y VIIIa.

• INHIBIDOR DE LA VÍA DEL FACTOR TISULAR (TFPI): esta proteína es sintetizada por el endotelio y se libera al plasma por la acción de la heparina y viaja unida a LDL. En la zona lesionada, se desliga de la lipoproteína y se une al factor Xa, inhibiéndolo y desactivando posteriormente al complejo factor tisular-calcio-factor VIIa.


3. Sistema fibrinólisis/antifibrinólisis: este sistema destruye el coágulo de fibrina (solo en la región afecta y sin destruir el fibrinógeno). La reacción básica de este sistema es el paso de plasminógeno a plasmina, enzima capaz de destruir la fibrina y el fibrinógeno, generando productos de degradación. Entre estos productos son importantes los dímeros D ya que dirigen la acción de la plasmina sobre la fibrina insoluble (la del coágulo) y no hacia la fibrina soluble o hacia el fibrinógeno. Este sistema posee además elementos reguladores: LOS ACTIVADORES DEL PLASMINÓGENO: son el activador tisular (t-PA)y la urocinasa (u-PA). LOS INHIBIDORES actúan sobre la plasmina y sobre los activadores del plasminógeno.

3.- PROTECCIÓN FRENTE A LA TROMBOGÉNESIS

Los 3 sistemas constituyentes de la tríada de Virchow (endotelio vascular, circulación de la sangre yel equilibrio entre el sistema coagulante y el fibrinolítico) son los encargados de evitar el desarrollode trombosis en los vasos.

3.1.- Endotelio vascular: los factores que impiden la formación de trombos son de tipo mecánico (como la integridad del endotelio) y químicos (prostaciclina, óxido nítrico, proteínas C/S de la anticoagulación y factores de la fibrinólisis como el t-PA y PAI-1).

3.2.- Flujo sanguíneo: encargado de arrastrar los agregados de fibrina y de la disolución de los factores procoagulantes y llevarlos hasta el sistema monocito-macrófago encargado de su desactivación.


3.3.- Equilibrio entre el sistema coagulante y el fibrinolítico: solo saber que es un “perfecto equilibrio” que sosa pone en una diapositiva con una balanza. Si el sistema coagulante aumenta o el fibrinolítico disminuye se favorece a la trombogénesis.

4. EXPLORACIÓN4.1.- Exploración física: los trastornos de la hemostasia se expresan por el aumento de hemorragias (por sobreactivación del sistema fibrinolítico o sobreinhibición del sistema coagulante) o por incremento de trombosis. Las principales formas de hemorragias son:

• Petequias: lesiones rojizas, puntiformes, en piel o mucosas debidas a la extravasación de hematíes por alteraciones plaquetarias. No desaparecen con la vitropresión.

• Púrpura: por confluencia de petequias.• Equimosis: áreas extensas de sangre extravasada por lesión de un vaso, al igual que las

petequias no se modifica con la presión (se blanquea en las telangiectasias o en el eritema porque aquí los vasos están dilatados, pero los hematíes no se han extravasado).

• Hematoma: acumulación anatómica de sangre en una región anatómica que origina deformidad de la misma.

• Hemorragias mucosas: reciben diferentes nombre según la anatomía: epistaxis (fosas nasales), gingivorragia (encía), hemoptitis (aparato respiratorio), hematemesis o melenas (tubo digestivo superior, la primera en vómitos, la segunda en heces), rectorragia (tubo digestivo inferior), hematuria (aparato urinario) y menorragia (endometrio).

• Hemorragias viscerales y de cavidades: por alteraciones del sistema de coagulación, con excepción de las hemorragias cerebrales que pueden aparecer en alteraciones de la hemostasia primaria.

En general, en las alteraciones de la hemostasia primaria las hemorragias aparecen de forma inmediata tras la agresión y se localizan en regiones superficiales (petequias y equimosis), mientras que en las alteraciones de la hemostasia secundaria el inicio del sangrado es retardado y se localiza en zonas profundas (vísceras o cavidades).

4.2.- Pruebas de laboratorio: divididas en:1. Pruebas que evalúan la hemostasia primaria: como el tiempo de hemorragia, estudio

cuantitativo y cualitativo de las plaquetas y del factor de Von Willebrand. No hay pruebas específicas para evaluar el componente vascular.• Tiempo de hemorragia: incisión en la piel del antebrazo y medir el tiempo que tarda en

reprimirse la hemorragia, en condiciones normales es de 3-8 minutos. Este tiempo depende del número de plaquetas, de su función y del factor de Von Willebrand. Se ve alterada en la trombopenias, trombopatías y déficit de este factor.

• Recuento plaquetario: valores normales entre 150.000 y 400.000/ microlitro.• Estudio funcional de las plaquetas: solo en el estudio de trombopatías.• Estudio del factor de Von Willebrand: su cantidad, doble actividad (adhesión

plaquetaria y transporte del factor VIII) y su estructura.2. Pruebas que evalúan las alteraciones del sistema plasmático de la coagulación: usamos dos

pruebas:


• El tiempo de protrobombina (TP): añadimos al plasma un facto tisular y calcio y medimos el tiempo que transcurre hasta que aparece la fibrina, evaluando la normalidad de la vía extrínseca y la vía común (indica que los factores VII, X, V, II y I son normales en estructura y función). Este tiempo se mide en segundos.

• El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): añadimos caolín, fosfolípidos y calcio y medimos el tiempo hasta que aparece la fibrina, evaluando la normalidad de lasvías intrínseca y la común (indica que los factores XI, IX, VIII, X, V, II, y I son normales en cantidad y función), midiéndose en segundos también.(ni en el sisinio ni en las diapositivas aparece cuánto tiempo es normal para cada uno)

3. Pruebas para el estudio de la hipercoagulabilidad: usadas en personas con frecuentes espisodios de trombosis venosa o arterial. Estudiamos los factores responsables de la anticoagulación y las pruebas son las siguientes:• Medida de la actividad del sistema proteína C/proteína S: causa más frecuente de

hipercoagulabilidad hereditaria. • Detección de mutaciones del gen de la protrombina.• Medida de la actividad antitrombina III• Detección de anticuerpo antifosfolipídicos (su presencia es causa habitual de trombosis)• Medida de homocisteína.

Para terminar, la aportación del Dr. Sosa a todo este tema: 1.- Las turbulencias del flujo favorecen la adhesión y agregación de las plaquetas e hipercoagulabilidad sanguínea. Esto se debe a que la alteración del flujo favorece el contacto plaqueta-endotelio, reduce la dilución de los factores de la coagulación y retarda la llegada de los factores inhibidores de la coagulación. El flujo sanguíneo anormal influye más en la trombosis venosa.2.- La diabetes daña directamente al endotelio, al igual que la aterosclerosis, HTA y tóxicos como el tabaco o la homocisteína.3.- La fibrilación auricular o el infarto de miocardio hace que se favorezca la agregación plaquetariay la formación del trombo.

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