1

1. Introducción, clasificación y nomenclatura.

2. Heterociclos p-excedentes.

2.1. Estructura.

2.2. Acidez y basicidad

2.3. Reacciones.

a) Sustitución Aromática Electrófila.

3. Heterociclos p-deficientes.

3.1. Estructura.

3.2. Basicidad

3.3. Reacciones.

a) Sustitución Aromática Electrófila

b) Sustitución Aromática Nucleófila

4. Otros heterociclos.

Tema 4.- HETEROCICLOS

2

Introducción, clasificación y nomenclatura.

clorofila

La clorofila y grupo hemo constituyen el grupo prostético de las cromoproteínas porfirínicas.

grupo hemo

Porfirina

(aromático 18 e-) Vitamina B6: Piridoxina + Piridoxal + Piridoxamina

• Compuestos cíclicos en los que además de C, hay al menos un heteroátomo formando parte del anillo (frecuentes N, O, S).

Heterociclos de importancia biológica

bencimidazol

piridina benzodiazepina

piperazina

pirazolopirimidina

Prilosec

(Omeprazol)

Valium

(diazepam)

Ansiolítico

Protector de estómago

• Forman parte de los ácidos nucleicos y de numerosos fármacos y de sustancias de interés biológico.

• De los 10 fármacos más vendidos en EEUU en 2003, ocho eran heterociclos.

1. Alifáticos. Propiedades físicas y químicas típicas del heteroátomo.

2. Aromáticos. Presentan aromaticidad y propiedades parecidas al benceno.

Los heterociclos aromáticos con un heteroátomo y un anillo se clasifican como p-excedentes (pirrol, furano, tiofeno) o p-deficientes (piridina).

Clasificación

Pirrol Furano Quinolina Tiofeno Piridina Indol Adenina

6-aminopurina

éter amina

Monocíclicos Bicíclicos

Comparten un lado común del benceno y la piridina de dos formas diferentes.

Presentan un anillo de benceno fusionado con pirrol, furano o tiofeno.

Otros heterociclos aromáticos

imprescindible

en la dieta

Melatonina hormona implicada

en los ritmos circadianos.

Combate el insomnio,

antioxidante y antienvejecimiento.

Los azoles: Se relacionan con el pirrol por sustitución de un carbono b respecto al nitrógeno por otro heteroátomo.

Otros heterociclos aromáticos

Histidina

a.a. esencial

7

c.1. Nomenclatura de reemplazo.

Se nombran como cicloalcanos con los siguientes prefijos en orden

decreciente de prioridad:

oxígeno oxa

azufre tia

selenio selena

nitrogeno aza

fósforo fosfa

arsénico arsa

silicio sila

•Si hay más de un hetoátomo, se nombra antes al que está más

arriba en la lista anterior, y se le asigna la posición 1.

Nomenclatura

Tiene preferencia el de grupo más alto del sistema periódico y dentro de cada grupo los de número atómico más bajo

8

3 iridina (con N) irano irina (Insaturado con N) ireno

4 etidina etano eto etonio

5 olidina olano ol ol

* * *

*

* * * * *

c.2. Nomenclatura sistemática (Hantzsch-Widman)

*

*

*

*

9

6 inano ano ina inio

7 epano epano epina epina

* * * * *

* * *

c.2. Nomenclatura sistemática (Hantzsch-Widman)

*

2H-pirano 4H-pirano

10

Introducción, clasificación y nomenclatura.

c.3. Nomenclatura de anillos de 5 miembros y 2 ó más heteroátomos

2H-imidazol

(no aromático)

S tiene prioridad sobre N

11

Introducción, clasificación y nomenclatura.

c.3. Nomenclatura de anillos de 6 miembros y 2 ó más heteroátomos

12

Heterociclos p-excedentes. Estructura.

• Presentan anillos de cinco miembros (pirrol , furano y tiofeno). • Cada átomo de carbono y el heteroátomo (N, O, S) adoptan hibridación sp2.

• El heteroátomo (N, O, S) contiene un par de electrones en el orbital p, que participa en la resonancia del anillo.

• Son compuestos aromáticos en los que el par de electrones no compartido

del heteroátomo completa el sextete de electrones requerido (Regla de Hückel).

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Heterociclos p-excedentes. Estructura.

• Energías de resonancia: 16 kcal/mol (Furano), 22 kcal/mol (Pirrol) y 29 (Tiofeno).

• Heterociclos en los que hay exceso de carga sobre los átomos de C se denominan p-excedentes.

• La capacidad de deslocalización del par de

electrones no compartido del heteroátomo es inversamente proporcional a la electronegatividad del mismo lo que se refleja en la aromaticidad.

• El furano es el menos aromático, al ser el oxígeno más electronegativo.

• Electronegatividad del heteroátomo : O (3.5) > N (3.0) > S (2.5).

Heterociclos p-excedentes. Acidez y basicidad

La carga se reparte en otras dos posiciones

• El pirrol no presenta carácter básico (pKb = 13.6).

• El par de electrones del heteroátomo está implicado en la aromaticidad. • Al protonarse , el átomo de nitrógeno cambia su hibridación de sp2 a sp3 y se pierde la aromaticidad.

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Heterociclos p-excedentes. Acidez y basicidad

N H

N a N H 2

N N a

M e I

N M e

• El pirrol puede actuar como ácido, cediendo el protón sobre el N en presencia de bases fuertes.

•Las sales sódicas y potásicas son iónicas y el anión tiende a sufrir reacciones en el nitrógeno.

•Ejemplo: síntesis del N-metilpirrol (SN2).

Forma que más contribuye

Pirrolidina, más básica que el pirrol.

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Heterociclos p-excedentes. Sustitución aromática electrófila

• Los tres heterociclos reaccionan con electrófilos mediante SEAr y son más reactivos que el benceno.

• El orden de reactividad observado es: pirrol > furano > tiofeno > benceno.

• El pirrol es más reactivo ya que la carga positiva está sobre un átomo menos electronegativo que el oxígeno.

• El tiofeno, el más aromático de los tres, es mucho menos reactivo.

Regioselectividad: La sustitución tiene lugar

preferentemente en el C-2.

17

18

X S O 3 H

X = N H , S , O

X

N S O

O

O

Sulfonación

Nitración

complejo piridina-trióxido de azufre

No se emplea ác. sulfúrico

sino el zwitterión

Heterociclos p-excedentes. Sustitución aromática electrófila

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Heterociclos p-excedentes. Sustitución aromática electrófila

Cloración

Acilación de Friedel-Crafts

No se necesita catalizador

20

• El N-metilpirrol, el tiofeno y el furano pueden desprotonarse

en la posición 2 con n-BuLi.

Heterociclos p-excedentes. Metalación en C-2. Alquilación.

cloroformiato de metilo

1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo

Heterociclos p-deficientes. Estructura.

• Menos de un electrón sobre cada carbono • Formas resonantes con carga positiva en 2, 4, y 6

• El par no enlazante de electrones del nitrógeno se encuentra en un orbital híbrido sp2.

• En las formas resonantes de la piridina se observa que en los átomos de carbono hay carga positiva: heterociclo p-deficiente.

• Energía de resonancia: 26 kcal/mol.

Heterociclos p-deficientes. Basicidad

• La piridina es básica (107-109 veces más básica que el pirrol) y en

disolución acuosa ácida se protona generando un catión piridinio, aromático ya que contiene 6 electrones p.

• Menos básica que las aminas alifáticas porque el par de electrones no compartido está en un orbital híbrido sp2 (más electronegativo que sp3).

Heterociclos p-deficientes. Sustitución aromática electrófila

• La piridina es prácticamente inerte a la SEAr. Se comporta como un

derivado bencénico fuertemente desactivado (nitr0benceno). • La SEAr, en condiciones enérgicas, tiene lugar en posición C-3.

3-Nitropiridina

Rendimiento muy malo

• Los grupos activantes permite emplear condiciones más suaves y mejorar rendimientos.

Heterociclos p-deficientes. Sustitución aromática electrófila

• El ataque en las posiciones C-2 y C-4 origina un catión intermedio con carga parcial positiva en el nitrógeno electronegativo.

Heterociclos p-deficientes. Sustitución aromática nucleófila

Mecanismo

Los halogenuros de arilo son mucho menos reactivos que los halogenuros de alquilo hacia la sustitución nucleofílica.

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• La sustitución en C-3 está menos favorecida ya que en la etapa de adición la carga negativa no se deslocaliza sobre el N.

Heterociclos p-deficientes. Sustitución aromática nucleófila

• La sustitución nucleófila es más fácil si existen buenos grupos salientes en C-2 y C-4.

Heterociclos p-deficientes. Sustitución aromática nucleófila

• La piridina es más reactiva que el benceno frente a la sustitución aromática nucleófila.

• Ejemplo: reacción de Chichibabin entre la piridina y el amiduro sódico.

• La reacción transcurre mediante un mecanismo de adición-eliminación. • El anión intermedio recupera aromaticidad por pérdida de hidruro.

Heterociclos condensados: Indol Indol es un heterociclo p-excedente, activado hacia la sustitución aromática electrófila.

El ataque en C-3 conserva la aromaticidad en el anillo de benceno

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Heterociclos condensados: Indol

Ejemplos de SAE

Quinoline Isoquinoline

Heterociclos condensados: Quinolina e isoquinolina La quinolina y la isoquinolina son heterociclos p-deficientes, desactivados hacia la sustitución aromática electrófila. Los electrófilos atacan preferentemente al anillo de benceno en las posiciones

C5 y C8 del anillo bencénico.

31

Heterociclos condensados: Quinolina e isoquinolina

Ejemplos de SAE

Chichibabin reaction

Heterociclos condensados: Quinolina e isoquinolina

Ejemplos de SNA

Los nucleófilos atacan preferentemente al anillo de piridina en las posiciones C2 de la quinolina y C1 de la isoquinolina.

33

Heterociclos con varios heteroátomos

N

N H

N H 2

Histamina •Implicada en respuestas locales del sistema inmune.

• Entre los heterociclos con más de un heteroátomo, cabe destacar los azoles, estructuras presentes en muchos fármacos y sustancias de interés biológico.

Heterociclos con varios heteroátomos

Imidazol: Heterociclo aromático de 5 miembros con dos átomos de N.

• El par de electrones libre de uno de los átomos de nitrógeno está en un orbital sp2 que no está involucrado en el sistema aromático y es básico (nitrógeno piridínico). • El otro átomo nitrógeno usa su tercer orbital sp2 para unirse a un hidrógeno, y su par de electrones libres es parte del sextete aromático (nitrógeno pirrólico). Este N no es muy básico.

N piridínico N pirrólico

• Dos formas idénticas y estables. • Nitrógenos químicamente equivalentes

pKa = 7.1

• El imidazol tiene un par no compartido como en la piridina; el otro tiene un par como en el pirrol que se incorpora al sistema π aromático.

• Propiedades anfotéricas.

• El imidazol es un poco más básico que la piridina. • Cuando el imidazol actúa como una base de Brønsted, la protonación

de su nitrógeno tipo piridina permite que se retenga la aromaticidad al dejar intacto el nitrógeno tipo pirrol.

Heterociclos con dos heteroatomos. Basicidad del imidazol.

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N

Me I

N

Me+ I

_

O

O

O OH O

O

O

R X

O

R OR

+ Pyr

+Pyr

R1-OH1

X = OAc, Cl, Br

Heterociclos p-deficientes. Alquilación en el nitrógeno.

La piridina es un buen disolvente en las reacciones de acilación. Actúa como base y como catalizador

N

O R

+

Acil piridinio

intermedio que

es atacado por

el R’OH

E.g.

El nitrógeno se puede alquilar:

37

La DMAP es mejor catalizador que la Py.

pKb 4.3 -base más fuerte que la piridina -mejor nucleófilo

+ AcOH

Heterociclos p-deficientes. El N de la DMAP como nucleófilo

CH2Cl2

Et3N