sÍntesis de heterociclos simples por el mÉtodo del sintÓn

Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009

1

SERIE SINTESIS ORGÁNICA

FASCÍCULO IV

SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

SIMPLES POR EL MÉTODO DE LAS

DESCONEXIONES O DEL SINTÓN

Wilbert Rivera Muñoz

[email protected]

Potosí –o- Bolivia

“Un constructor o un artista pueden maravillar al mundo con sus obras civiles o

artísticas elaboradas a partir de materiales simples. Asimismo el químico, puede

producir la misma sensación, cuando a partir de moléculas simples, presenta nuevas

moléculas de propiedades y usos diversos, como los polímeros y los fármacos”. W.

Rivera

CONTENIDO:

1. Ciclación Intramolecular

1.1. Modelos para la ciclación intramolecular

1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos

1.3. Heterociclos con varios heteroátomos

1.3.1. Heterociclos a distancia (1,2)



2. Ciclación intermolecular

2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares

2.2. Reacción de Diels – Alder, heteronuclear

2.3. Cicloadiciones

.

Het

.

.

.

.

.NO

SI

Het Het.

.NO

En lo tres fascículos precedentes de la Serie

Síntesis Orgánica, se han estudiado con

suficiente detalle, la aplicación de varias

reacciones intramoleculares e intermoleculares

para la formación de sistemas carbocíclicos,

como por ejemplo, las reacciones de condensación intramolecular del tipo aldólico, la acilación

intramolecular, la alquilación, la adición, la reacción de ciclación Diles- Alder, las reacciones

electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.

La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la

particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo

diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.

El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un

sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la

ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por

ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).1.

Ciclación intramolecular

Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular,

fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell1

, las mismas que se asumen en la presente

sección (Het = N, O, S)

1. En la síntesis de un compuesto monociclito, el cierre del anillo supone generalmente la formación

de un enlace carbono- heteroátomo.

1 BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut

Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

mailto:[email protected]


2

Modelo:

.

Het

..

.

.

.

NO

SI

Ejemplo:

O

PhPh

Ph Ph

O O

.

.

2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la

formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro,

nitroso o diazonio.

Het Het

. ..

.NO

Het Het

. .. . SI

Ejemplo:

NH

NH

CH3

O.

.

.

O

OEt

O

CH3

+ NH2NH2

3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es

habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente

disustituído en orto

Modelo:

.

Het

..

.

.

.

G

Het

Ejemplo:

N

N

CH3

O

CH3

NH2

NH2

O+

1.1. Modelos para la ciclación intramolecular

Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es necesario

tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen

presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario seleccionar el tautómero mas útil

para efectuar la desconexión o para identificar los sintones correspondientes

Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación intramolecular y las correspondientes

desconexiones:

Modelo saturado:

.

Het

.

Modelo α-insaturado

.

Het

.

Modelo α-carbonilo .

Het

.

O

1.1.1. Modelo saturado

La desconexión directa C-Het, se

presenta solo en algunos casos

particulares, es más común,

transformarlo previamente en un

modelo α-insaturado o α-carbonilo,

como se puede ver en el siguiente

esquema:

Het

.

O

.

Het

.

O

.

Het

.AGF

(Si Het = N).

XHet

.

C - Het

(adicion de Michael)

modelo alfa-carbonilo(SN2, intramolecular)

X = Br, OTs,


3

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes

moléculas:

MOb 65

NPh

CH3

…… MOb 66

N

COOEt

Ph

…… MOb 67 O

N

COOEt

Ph

Análisis. La MOb 65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo α-carbonílico o a un

modelo insaturado, para encontrar moléculas precursoras, que puedan desconectarse con mayor

facilidad.

La vía que se propone con la AGF, según (b), es la más adecuada, por requerir menos etapas, para la

síntesis

NPh

CH3

OAGF

AGF

NPh

CH3

NH

COOEtPh

CH3

COOEtPh

Br

NH2

CH3

Ph

O

COOEt

Br

PhCHO

NPh

CH3NH2

CH3

COOEtPh

O

CH2

PhO

COOEt

H2C

O

CH3

Ph

, base

COOEt

CH3

a

b

MOb 65

C-N

C-N 1, 4-diCO

+

+

C - N

Síntesis. Se inicia con la

acilación de Friedel –

Crafts del benceno por un

lado y por el otro con la

bromación del, acetato de

etilo, según H. V. Z.

Las siguientes etapas,

requieren de un trabajo en

medio básico y al final se procede a la hidrogenación de los centros insaturados

CH3COCl

AlCl3

CH3

O

CH3COOEtBr2

P4, rojoCOOEt

Br

EtONa

O

COOEtPh N

Ph

CH3

CH3NH2

H2Pd

MOb 65

NPh

CH3

para llegar a la MOb 65.


4

Análisis. El enlace

del N al carbono β,

en relación al grupo

éster, (MOb 65) es

orientador para

pensar que el

mismo se formó por

una adición

intramolecular

conjugada de Michael, de una amina sobre un éster

N

COOEt

Ph

COOEt

NH

Ph

COOEt

Br

NH2

Ph

+

PhCN

CH3

COOEt

CH3

CHO

+COOEt

CH3

MOb 66

C - NC - N

1, 3-diO

RGF

α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras desconexiones comunes, hasta llegar a

materiales de partida simples.

Síntesis. El o- metil

benzaldehído, puede

prepararse, de ser

necesario, por la

reacción de

Gattermann–Koch,

sobre el ácido para-

metil sulfónico.

El resto de reacciones,

para la síntesis de la MOb. 66, permiten

pensar

N

COOEt

Ph

COOEt

NH

Ph

COOEt

Br

NH2

Ph

PhCN

CH3

COOEt

CH3

CHO

COOEt

CH3

EtONa

EtOH

NBS

LiAlH4

MOb 66

ethyl (2-benzyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetate

2-methylbenzaldehyde

que se producirán con un rendimiento aceptable en la síntesis.

Análisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición β al grupo éster, en la MOb

67, sugiere desconectar por dicho enlace, que tendría que haberse formado por una reacción

intramolecular de Michael de un alcohol sobre el α,β insaturado CO.

O

N

Ph

COOEt

OH

N

COOEt

Ph

COOEt

Br

+

COOEt

CH3

OH

NH

Ph

O

NH2

Ph CH3CHO +Ph3P=CHCOOEt

MOb 67

C - O C - N

1, 3-diO

RGF

C - Nethyl (4-benzylmorpholin-2-yl)acetate

Síntesis. La síntesis de la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía, por lo que resulta ser

convergente y la última etapa, la formación del éter cíclico, requiere de una base, que transforme el

alcohol en su alcóxido, que es más nucleófilo.


5

O

N

Ph

COOEt

OH

N

COOEt

PhCOOEt

Br

COOEt

CH3

OH

NH

Ph

O

NH2

Ph

CH3CHO

Ph3P=CHCOOEt

2) H3O+

NBS

+

NaH

MOb 67

1.1.2. Modelo α-insaturado

.

Het

.

R

.

O

R

Het

.

.

N

.

R

Si Het = N

tautómero Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes

moléculas:

MOb: 68

NCH3

CH3

MOb: 69

OPhPh

MOb: 70

NCH3 CH3

COOEtEtOOC

Ph

MOb: 71

N

N

O

Et

COOH

Análisis. El proceso de

desconexión de la MOB

68, puede encararse por

dos alternativas. La (a),

requiere la preparación

de un compuesto

intermedio 1,4-

dicarbonilico y la (b) un compuesto intermedio γ- hidroxicetónico

NCH3

CH3

NH

CH3

O

CH3

ON

CH3

CH3

O EtOOC

CH3

O

NH2

CH3

+

BrCH2COOEt CH3COCH3+

AGF

C - NC-N

1, 4-diCO

NHCH3

CH3

O CH3OBr

NH2

CH3

CH3OOH

O

CH3

CH3O

+

a

b

C-NC-N IGF

MOb 68amina

amida


6

Síntesis. Las vías de desconexión, de la MOb 68, generan dos rutas de síntesis, igualmente válidas. Se

propone un diseño en base a la alternativa de desconexión (b), el cual requiere en una de sus etapas la

protección temporal del grupo cetónico

NCH3

CH3

NH

CH3

O

CH3

O

NCH3

CH3

O

EtOOC

CH3

O O NH2

CH3

BrCH2COOEtCH3COCH3 +NaH

THF

EtONa

OHOH

H+EtOOC

CH3

O1)

2) H3O+

1) TsNHNH2, H+

2) Na(CN)BH3

MOb 68

Análisis. La desconexión del

anillo furánico, conduce a un

sintón o equivalente sintético

1,4-diCO, que se desconecta

para producir un sintón

electrofílico ilógico.

OPhPh

OPh

Ph

OOH

Ph

Ph

O

CH3

PhO Ph

O

Br

+

C - O

1, 4-diCOMOb 69

Síntesis. El uso del

LDA, es suficiente

para garantizar el

enolato de la

acetofenona, como

nucleófilo, para

sustituir al halógeno

de la cetona halogenada, por lo que no es necesario ejercer O

PhPh

OPh

Ph

O

OHPh

Ph

O

Ph

CH3

O

PhO

Br

CH3COCl

AlCl3

Br2

HAc

MOb 69

CH3

O

,LDA/THF

H+

2,5-diphenylfuran control sobre esta molécula La formación del furano, requiere de catálisis ácida.

Análisis. La Mob 70 es

un derivado piridínico,

característico de la

síntesis de piridinas de

Hansch, es decir, se

deberá formar el ciclo

piridínico a partir de

una aldehído y dos

moles de compuesto

1,3- diCO y oxidar la

dihidroquinona

intermedia formada.

NCH3 CH3

EtOOC COOEt

Ph

NH

COOEt

CH3

EtOOC

CH3

Ph

NH3+

1, 5-diCO

Ph

COOEtEtOOC

CH3

O

CH3

O

COOEt

O

CH3

+2 CH3COOEt

Ph

EtOOC

CH3

O

CHO

PhEtOOC

CH3

O

+2 CH3COOEt

C-NIGF

1, 3-diCO 1, 3-diCO

MOb 70


7

Síntesis: El cetoéster

necesario, para

reaccionar con el

benzaldehído, se

prepara previamente,

por la condensación de

Claisen del acetato de

etilo. Y como oxidante

en el último paso, para

formar la Mob 70, se

puede utilizar el DDQ. NCH3 CH3

EtOOC COOEt

Ph

NH

COOEt

CH3

EtOOC

CH3

PhPh

COOEtEtOOC

CH3

O

CH3

O

COOEt

O

CH3

CHO

Ph

EtOOC

CH3

O

NH3

DDQ

MOb 70

EtONa

diethyl 2,6-dimethyl-4-phenylpyridine-3,5-dicarboxylate

Análisis. La MOB 71 presenta un anillo piridínico como sustituyente sobre un quinolina. De tal

manera que se inicia el retroanálisis por la estructura piridínica de la quinolina.

N

N

COOH

O

Et

N

N

COOEt

O

H

EtOOC COOEt

EtO

+NH2

N

NO2

N

COOMe

COOMe

NO2

NH

COOMe

COOMe

NO2OHC

CH COOMe

CH

COOMe

NH3

MOb 71

C - N

C - N

AGF

IGF

AGF

La desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuesto

carbonílico que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo bencénico en una

piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridínico a partir de derivados acetiluros

apropiados.

Síntesis. Los ésteres nitrílicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclación

intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3 conc.

Luego el grupo nitro, permite construir el anillo piridínico de la quinoleina, por reacciones de

condensación con un compuesto diCO adecuado.

La etilación del grupo amino, permite formar la MOb 71.


8

N

N

COOH

O

Et

N

N

COOEt

O

H

EtOOC COOEt

EtO

NH2

N

NO2

N

COOMe

COOMe

NO2

NH

COOMe

COOMe

NO2OHC

CH COOMe

CH

COOMe

NH3HNO3

1) OH-

2) H3O+, calor

3) Sn, HCl

1) NaH, 2) EtI

3) OH-, 4) H3O+

MOb 71

+

1.1.2.1.Modelo α-carbonilo

.

O

OR

Het

.

.

N

.

OH

Si Het = N

tautomero

.

Het

.

O

.

Het

.

OH

tautomero enolico Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb: 72

S O

MOb: 73

NO

CH3

MOb: 74

O

ONH

H HCH3

Análisis. La MOb 72, una

tetrahidropiranona, se

desconecta por el enlace S-

CO. Las siguientes IGFs,

permiten formar un precursor 1,5-diCO, que desconectado, proporciona

S O

COOEt

SH

COOEt

BrCOOEtCHO1

3

5

1, 5-diCO

COOEt

CH2CH3

CHO+

C - S IGFs IGF

MOb 72

tetrahydro-2H-thiopyran-2-one

los materiales de partida

Síntesis. La condensación de Michael entre el éster α, β –insaturado y el acetaldehído en medio

básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser reducido el grupo CHO a alcohol con tioúrea es

posible tener lamolécula precursora que actuará sobre el grupo éster, para formar la MOb 72.


9

S O

COOEt

SHCOOEt

Br

COOEtCHOCOOEt

CH2

CH3

CHO

EtONa

1) NaBH4

2) PBr3

1) (H2N)2C=S

2) H2O, NaOH

NaH

MOb 72

Análisis. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula precursora que

es un γ. aminoéster, que se forma entre una amina primaria y el γ-bromoéster y consiguientemente el

γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato del acetato de etilo y un epóxido como materiales de

partida simples y asequibles.

NO

CH3

NH

COOEt

CH3

COOEtBr

NH2 CH3

COOEtOH

O + CH3COOEt

C - N C - N IGF

MOb 73

1-methylpyrrolidin-2-one

Síntesis: El epóxido y

acetato de etilo son los

reactivos que reaccionan

para formar el γ-hidroéster.

El OH se sustituye por

bromo con PBr3 y ésta

reacciona con metilamina

NO

CH3

NH

COOEt

CH3

COOEtBrCOOEt

OH

O

CH3COOEt1) EtONa

2)

PBr3

CH3NH2

MOb 73

1-methylpyrrolidin-2-one

para, formar la molécula precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar la MOb73.

Análisis. La MOB

74, es el fármaco

quimioterápico,

Gram (-)

ROSOXACIN, que

por un IGF, forma

una lactama con un

ciclo de cinco

eslabones, que al ser

desconectado, forma

una molécula

precursora amino

éster derivada de un

nitroéster.

O

ONH

H HHO

ONH

H HH

O

O

OEtOOC

H HH

NH2

AGF

C - N

O

OEtOOC

H HH

O2N

IGF

O

O

H H

O2N

CH2

EtOOC

H+CHOCH2

EtOOC

PPh3

+

O

O

CHOCH3

O2N+

C - C

MOb 74


10

El nitroéster es un aducto que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno. El dieno

requiere para su formación de una reacción de Wittig.

Síntesis. Inicialmente se aprovecha la condensación de un aldehído aromático con nitrometano; para

reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH.

La preparación del aminoéster intermediario, procede por reacciones simples, así como la formación

de la lactama de cinco eslabones. La lactama es sometida a reducción selectiva con LiAlH4, para

producir la MOb 74.

O

ONH

H HH

O

ONH

H HH

O

O

OEtOOC

H HH

NH2

O

OEtOOC

H HH

O2N

CH2

EtOOC

H

EtOOC

PPh3

CH3

O2NOH

OH

CHO

EtONa

OH

OH

NO2 H+ NO2

O

O

HCHO

CH2CHO

CH2COOEt

1) HBr, H2O2

2) PPh3

3) BuLi

H2, Sn

LiAlH4

hv

MOb 74

1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos

La polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que este

reactivo pueda reacciona con nucleófilos y electrófilos,

originando heterociclos con uno o varios heteroátomos en

el anillo

C NR C NHR

E

Nu

Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando

en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico.

Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales

simples, para las siguientes moléculas:

MOb: 75

NH

N

NO NH2

NH2

MOb: 76

NNH Br

Análisis. La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el otro

heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama.


11

Se inicia con este último

y luego se desconecta

por la estructura de la

guanidina, obteniéndose

un precursor

hidroxinitrilo lactámico,

que puede producir una

estructura dilactámica, el

cual se desconecta por

el.enlace N-CO, para

formar una molécula

1,5-diCO, que

desconectado conduce a

los materiales simples

para la síntesis

NH

N

NO NH2

NH2

NH

N

N NH2

NH2

NH

NH

NH

O NH

NH

NH

O

N

OH

NH2

NH2 NH

+NH

O

N

O

COOMeCOOMe

N

+

NH3

COOMe

N

CH2

COOMe

+MeO OMe

O

CH3 N+

AGF

C - N

C - N

1, 5-diCO

1, 3-diCO

MOb 75

Síntesis: La

Condensación del

tipo aldólico de los

materiales de

partida conduce a

un compuesto 1,5

diCO, que con

NH3, forma el

primer ciclo

dilactámico capaz

de combinarse con

la guanidina para

formar el segundo

heterociclo. El

grupo CN, es muy

importante en la

segunda ciclación.

NH

N

NO NH2

NH2NH

N

N NH2

NH2

NH

NH

NH

O NH

NH

NH

O

N

OH

NH2

NH2

NH

NH

O

N

OCOOMeCOOMe

N

NH3

COOMe

N

CH2

COOMe

CH3

N

1) EtONa

2) Me 2CO3EtONa

LiAlH4

MOb 75

Finalmente la reducción de los grupos C=O, conduce a la MOb 75.

Análisis. Se toma en

cuenta el enlace C-N de

aminas, para la primera

desconexión, de la MOb

76, posteriormente se

NNH Br NHN Br

H

NNCH

N

Br Br

CH

NMOb 76

continúa con la desconexión simultánea de un H y un Br.

Las operaciones de síntesis previstas conducen hacia una molécula precursora con dos grupos CN, que

se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.


12

Síntesis. El malonato de

dietilo como material de

partida, sirve para la

preparación del dihaluro

requerido, el cual se

combina con HCN.

NNH Br

NHN Br

HNNBr Br

COOEt

COOEt

1) LiAlH4

2) PBr3

2 HCN HBr

H+

MOb 76

A este sistema, se adiciona HBr y luego siempre en medio ácido se produce la ciclación, para formar la

MOb 75

1.3. Heterociclos con varios heteroátomos

El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace

carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo

cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.

1.3.1. Heteroátomos a distancia (1, 2).

Los reactivos más representativos y usuales de estas características son, las hidrazinas e hidrazinas

sustituidas, así como la hidroxilaminas.

NH2 NH2

Hidrazina

NH2 OH

Hidroxilamina

Proponer un diseño de síntesis

para las siguientes moléculas:

MOb: 77

NH

N

O CH3

pirazoles

….. MOb. 78

O

N

Ph

Ph

isoxazoles

….. Mob 79:

N

N

CH3

CH3 CH3 piridacinas

Análisis: La MOb 77,

derivado del pirazol,

se desconecta

directamente por

NH

N

O CH3 O CH3

OMeO

NH2 NH2

+

CH3O

MeO

CH3

O

MeO

+

MOb 77

los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.

Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se

combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

O CH3

OMeO

NH2 NH2

CH3O

MeO

CH3

O

OMe

MOb 77

1) EtONa

2)

O CH3

NMeONH2

NH

N

CH3

MeO

O

NH

N

CH3O

5-methyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one


13

Análisis. La MOb 78,

derivado del isoxazol, se

desconecta por los enlace

C-N y C-O, para

encontrar las moléculas

precursoras, que se han

combinado para

O

N

Ph

Ph

Ph

PhO

O

OH

NH2

CH3

PhO

Ph

O

MeO+

+

1, 3-diCO

MOb 78

3,5-diphenylisoxazole

formar el Heterociclo.

Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar

en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que

requiere de mayor ácido para deshidratar y producir finalmente la MOb 78. Ph

PhO

O

OH

NH2

CH3

PhO

COOEt

Ph

MOb 78

1) EtONa

2)

Ph

PhO

NH

OHO

+N

Ph

O

Ph

H

O

N

Ph

OH

Ph

H+

O

N

Ph

H2O

PhO+

N

Ph

Ph

H

O

N

Ph

Ph

NaH

Análisis: La MOb

79, es un derivado

de la diacina, que

por desconexión C-

N simultánea,

permite asegurar que

la cicloadición

N

N

CH3

CH3 CH3

NH2 NH2

CH3

CH3 CH3

O

O

+

N

N

CH3

CH3 CH3

RGF

MOb 79

1

4 1, 4-diCO

CH3

CH3

O

CH3 CH3

O

Br

+CH3

CH3 CH3

O

se ha producido entre la hidrazina y un compuesto 1,4-diCO.

Síntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la hidrazina,

para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79

N

N

CH3

CH3 CH3

NH2 NH2

CH3

CH3 CH3

O

O

N

N

CH3

CH3 CH3

MOb 79

CH3

CH3

O

CH3 CH3

O

BrCH3

CH3 CH3

O

H2C

CH3

O

EtONa

Br2

HAc

DDQ

3-ethyl-6-isopropylpyridazine

1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)

Los reactivos más significativos que contienen los heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan

intercalados uno respecto del otro son: La úrea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y

derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida sódica.


14

O

NH2

NH2

úrea

NH

NH2

NH2

guanidina

S

NH2

NH2

tioúrea

NH

NH2

R

amidinas

C NHNNa

Cianamida sódica

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

Mob 80

NH

NH

O

O CH3

MOb: 81

NH

N

N NH2

NH2

O

Ph

MOb: 82

N

S

NH2

Análisis. En la MOb 80,

puede visualizarse la

estructura de la úrea, lo

que invita a proponer

dos desconexiones C-N,

simultáneas

NH

NH

O

O CH3

O

CH3

EtO

NH2

NH2

O

+CH3

O

EtO

OHC

CH3

+

C - N

úrea

úrea

MOb 80

6-methyldihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

Síntesis. Se parte con una

condensación de Claisen-Schmidt,

entre un éster y un aldehído, para

luego combinar el producto con la

úrea, por la reacción de Michael, para

arribar a la MOb 80

NH

NH

O

O CH3

O

CH3

EtO

NH2

NH2

O

CH3

O

EtO OHC

CH3MOb 80

1) EtONa/EtOH

2)

Análisis. Inicialmente se

efectúa una RGF en la MOb

81, para generar un precursor

portador del grupo guanidina,

razón por la cual se efectúa

una desconexión simultánea

C-N, para continuar la

desconexión por la enamina

formada. La relación 1,5-

diCO, es la mejor para

continuar desconectando y

produciendo estructuras con

relaciones dioxigenadas en

1,3. Se arriba así a moléculas

simples, como materiales de

partida

NH

N

N NH2

NH2

O

Ph

NH

N

N NH2

NH2

O

Ph

RGF

NH

NH2

O

Ph

O

NH2

NH NH2

NH2

NH2

O

Ph

O

CHO

Cl

Cl

O

Ph

O

CHO

OEt

OEt

O

Ph

O

CHO1

34

5

OEt

O

CHOOEtO

Ph

+

OEt

CH3

OCHO

Ph+

CH3

OEt

O

OEt

H

O+

MOb 81

C - N

guanidina

guanidina

C - N

1, 5-diCO

IGF

1, 3-diCO

1, 3-diO


15

Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un intermediario clave,

que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con el SOCl2, para

formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se transforma en una diamida.

La reacción intramolecular del producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con la

guanidina. El producto así formado, luego es sometido a un “proceso de aromatización”, con DDQ,

para formar la MOb 81.

NH

N

N NH2

NH2

O

Ph

NH

N

N NH2

NH2

O

Ph

NH

NH2

O

Ph

O

NH2

NH NH2

NH2

NH2

O

Ph

O

CHO

Cl

Cl

O

Ph

O

CHOOEt

OEt

O

Ph

O

CHO

OEt

O

CHO

OEtO

Ph

OEt

CH3

O

CHO

Ph

CH3

OEt

O

OEt

H

O

MOb 81

1) EtONa/EtOH

2)

1) EtONa

2)

EtONa

1) H3O+

2) SOCl2

NH3

DDQ

Análisis. Un tautómero de la MOb

82, permite ver, la estructura de la

tioúrea. Se desconecta por C-N y C-

S, para formar los intermediarios,

tioúrea y una alfa-bromocetona, la misma que conduce a un compuesto, de partida, 1, 6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como material de partida.

N

S

NH2

N

S

NH

NH2

SH

NH

O

Br

+

CH3

O

CH3

O

CH3

OHC

O

CH3

O

MOb 82

1, 3-diOreconex

Síntesis. La ciclohexanona es el

material de partida simple que

luego de varias reacciones, es

abierto por ozonólisis en medio de

sulfuro de dimetilo, para producir

un compuesto 1,6-diCO, que en

medio básico se condensa, para

dar la cetona indicada, para su

bromación y posterior reacción

con la tioúrea y así formar la MOb

82.

N

S

NH2

N

S

NH

NH2

SH

NHO

Br CH3

OCH3

O

CH3

OHC

O

CH3O 1) CH3MgBr/THF

2) H3O+

3) POCl3

1) O3

2) Me 2S EtONa/EtOH

Br2

HAc H2/Pd,C

MOb 82

4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-amine


16

1.3.3. Heteroátomos a distancia (1, 4): NH2

NH2 etilendiamina

NH2

NH2 o-fenilendiamina

XH

NH2 X = O, S

Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes moléculas:

MOb: 83 N

N

Ph

Ph

….. MOb: 84 N N

N

SHPh

Ph OH

….. MOb: 85

N

N

EtO

Ph

OEt

Ph

Análisis. Se procede a la

desconexión directa de

los enlaces imínicos de la

MOb 83. Lo cual produce

dos estructuras de

moléculas precursoras,

cuyas síntesis son

simples.

N

N

Ph

Ph

Ph

Ph

O

O

NH2

NH2

+

Ph

Ph

OH

O

MOb 83

2 PhCHOOH

OH

C=N

IGF

IGF

r-conden

benzoínica

Síntesis. La condensación

benzoínica del benzaldehído, permite

llegar al compuesto dicarbonílico

necesario, para combinarse con el o-

fenilendiamina, preparada por

amonólisis del pirocatecol, para

formar la MOb 83

N

N

Ph

PhPh

Ph

O

O

Ph

Ph

OH

O

NH2

NH2

MOb 83

OH

OH

amonólisis

CHO

2

KCN/H2O PCC

CH2Cl2

Análisis. Nuevamente en la

MOb 84 puede distinguirse la

estructura de una tioúrea, por lo

cual se desconecta por los

enlaces C-N. La funcionalización

del equivalente sintético

bromado, permite arribar a

estructuras con relaciones

dioxigenadas, fáciles de manejar

en sus desconexiones. Así el

malonato de dimetilo puede ser

un material de partida.

N N

N

SHPh

Ph OH

NPh

Ph O

Br

OMe

NH2

NH2

S

+ NPh

Ph O

OH

OMe

NPh

Ph O

O

OMe

COOMe

Ph

Ph O

OMe

ONH3

COOMe

Ph O

OMeO

CH3

Ph O

+

COOMe

O

OMe

Ph

O OMe

+

C - N

tioúreaIGF

C - Na,b-insat.CO

1, 3-diCO

MOb 84


17

Síntesis. Se aprovecha la

mayor reactividad de la cetona

respecto al éster, para formar la

enamina, con NH3, que luego

cicla, intramolecularmente,

para llegar a una estructura

tautomérica que es bromada,

para combinarse luego con la

tioúrea y formar de este modo

la MOb 84

N N

N

SHPh

Ph OH

NPh

Ph O

Br

OMe

NH2

NH2

S

NPh

Ph O

OH

OMe

NPh

Ph O

O

OMe

COOMe

Ph

Ph O

OMe

O

NH3

COOMe

Ph O

OMeOCOOMe

COOMe

MOb 84

1) EtONa

2) PhCOOMe

PhCOCH3

EtONa/EtOH

PBr3

Análisis. La MOb 85, un

derivado pirazínico, se

funcionaliza para llegar a un

precursor que contiene dos

grupos imínicos. La desconexión

por los mismos, permite observar

que es un alfa amino éster, la

molécula que se autocondensa

N

N

EtO

Ph

OEt

Ph

N

N

EtO

Ph

OEt

Ph

NH

NH

O

Ph

O

Ph

NH2

Ph

OEtONH2

O

Ph

OEt

+

NH2

O

Ph

OHCHO

Ph

++ NH3HCN

r-Strecker

RGF TGF

C - N

IGF

MOb 85

Síntesis. Se recurre a la

síntesis de Strecker, para

formar el aminoéster

requerido, el cual se condensa

en medio básico. El Et3ONF4,

permite llegar al compuestos

diimínico que es luego oxidado

o aromatizado por el. DDQ,

para llegar a formar la MOb

85.

N

N

EtO

Ph

OEt

Ph

N

N

EtO

Ph

OEt

Ph

NH

NH

O

Ph

O

Ph

NH2

Ph

OEtONH2

O

Ph

OEt

+

NH2

O

Ph

OHCHO

PhNH3

HCN EtONa

EtOH

EtOH

H+

N

N

OH

Ph

OH

Ph

Et3O+BF4-DDQ

Benceno

calor

MOb 85

2. Ciclación intermolecular 2.1.Ciclaciones 1,3-dipolares

Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es

necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-

2]. Los compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para formar heterociclos pentagonales

son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las

iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de

carbonilo y el ozono.

Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra

la amplia gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en

el propósito de formar heterociclos pentagonales.


18

NR

R1

N+

R CH2

CH2

R1

NR

R1

N+

R N

CH2

R1

O

NR

R1

N+

R O

CH2

R1

N

NR

R1

R2

R3

N+

R

R3

NR2CH2

R1

O

NR

R1

R3

C N+

R

R3

O

H

CH2

R1

N

NN

R1

R3

N+

NN

R3

CH2

R1

El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado,

responde a una reacción concertada

X

Y

Z

R

R R

R

X

Y

Z

R R

RR

Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:

MOb: 86 N O

CH3CH3

Ph (Ejem. de isoxazoles)

………. MOb: 87

N

N

NCH3

CH3 CH3 (Ejem. de triazoles)

…….. MOb: 88

NH

N

N

N

Ph (Ejem. de tetrazoles)

Análisis. La MOb

86, es un derivado

del isoxazol. Su

desconexión puede

orientarse a la

utilización de un

óxido de nitrilo y un

derivado acetilénico.

N O

CH3CH3

Ph

MOb 86

RGF

r-Mukaiyama

N+

O-

CH3

CH3

Ph

CH

Ph

+

CH3 NO2

CH3Br

Ph

Br

Br

PhCHO Ph

CH2

+ Ph3P=CH2

Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama.

El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación,

previamente, con la reacción de Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según

Diels-Alder, para formar la MOb 86.


19

.. N+

O

CH3

CH3

Ph

CHO

Ph

CH2 PPh3

CH3 NO2

1) PhNCO

2) Et3N

1)

2) Br2/H+

3) NaNH 2

4) CH3Br

N O

CH3CH3

Ph

MOb 86

calor

Análisis. La MOb 87, un

derivado del triazol, puede

desconectarse conforme a la

reacción de Diels-Alder, lo

que permite proponer

moléculas de partida sencillas

N

N

NCH3

CH3 CH3

N

N

NCH3

CH3CH3CH CH + 2 CH3Br

CH3Br + NaN3

C - N

MOb 87

Síntesis. El

azida de sodio y

el acetileno son

buenos

materiales de

partida para

preparar la

N

N

NCH3

CH3 CH3

N

N

NCH3

CH CH

CH3Br NaN3

1) nBuLi

2) CH3BrCH C CH3

1) nBuLi

2) CH3BrC C CH3CH3

+

MOb 87

calor

MOb 87.

Análisis: El derivado de tetrazol,MOb

88, se desconecta para generar

precursores azidas y nitrilos que se

combinan en una cicloadición

heteromolecular para formar un aducto

heterocíclico-

NH

N

N

N

Ph

N

N+

N

C N

Ph

+

NaN3

C - N

MOb 88

Síntesis: El benzonitrilo

requerido, un dienófilo

potente, se forma a

partir del benceno por

las reacciones básicas

que se indican. La

reacción de

cicloadición, para

NH

N

N

N

Ph

MOb 881) HNO3

H2SO4

2) Sn/HCl

NH21) NaNO2/HCl

2) CuCN/Cu

N

NaN3

calor

formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo

polar, catalizado con un poco de calor.


20

2.2.Reacción de Diels-Alder heteronuclear2

Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye un átomo de carbono por un heteroátomo en el

dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de seis miembros, al menos con

un heteroátomo en el anillo.

Se aplican todas las consideraciones teóricas y de reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-

Alder de formación de aductos carbocíclicos.

Heterodienos:

Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas

conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los aldehídos y

cetonas conjugadas producen anillos piránicos, la

reacción es facilitada por ácidos de Lewis o un aumento

de la presión, así como la presencia de un grupo electrón.

OG

R

R1

R

R1

CH2

OG

+

atrayente sobre el alqueno

Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder:

O

.

. Aldehídos, cetonas

N

.

. . iminas

N.

nitrilos

S

.

. Tioaldehidos, tiocetonas, tioésteres,

tiofosgeno

N N.

.

Comp

azocarbonilicos

N O. nitrosocompuestos

N S.

O sulfinilaminas

Heterodienófilos:

Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves,

caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de

Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos, útiles en la preparación de

precursores acíclicos de varios fármacos, como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.

O

G

R

R2

R1

R3

G

R

R1

R2

+H R3

O

………………….. O

PhPh

OR

CH2

OR

PhPh

O

+

Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como

heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen más

estables y permiten la formación de hidropiridinas.

2

Otto Paul Hermann Diels (1876 – 1954. Químico alemán. Estudió química en la Universidad de Berlín entre 1895 y

1899, consiguiendo el doctorado este año. Profesor y jefe del departamento de química en la Universidad de Berlín. En

1916, tomó el puesto de profesor de Química en la Universidad de Kiel, cargo que no dejó hasta su jubilación en 1945.

En 1906 descubrió el anhídrido malónico. Investigó en reacciones de deshidrogenación con selenio. -

dicetonas. Pero su trabajo más importante es la reacción de Diels - Alder. En 1950 recibió el Premio Nobel junto a Kurt

Alder2


21

N

G

R1

R

R

CH2

CH2

R

R

N

G

R1

+

N

.

. R1

R1

CH2

CH2

R1

R1

N

.

.

+

Heterodienos más comunes en la reacción de Diels-Alder: .

.

.

O

.

Comp. Carbonílicos α,β

insaturado, meturo de quinonas

.

.

.

N

.

. Iminas y

dimetilhidrazonas α,β-

insaturadas

N

.

.

. .

CH3

N-vinil y N-ariliminas,

oxazoles, 1,2,4-triazinas

N N

.

. .

.

1,2,4,5-tetrazinas

N

.

.

N .

.

azoalquenos

N

.

.

O

.

nitrosoalquenos

N

.

.

O

.

N-aciliminas

Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:

Mob 89

O

Ph

PhCH3

….. Mob: 90

N

COOMe

Ph

…. Mob: 91

OCH3 CHO

MOb: 92

N

NH2

COOEt

MOb: 93

N

Ph

MOb 94

N

O CH3

Ph

CH3

Análisis. La MOb 89 presenta la estructura

de un típico aducto, formado por la reacción

de Diels – Alder, razón por la cual se

propone una desconexión retro-Diels- Alder,

con lo que se producen un dieno y un

heterodienófilo como precursores adecuados

para encarar la síntesis.

PhCH3

O

CH2

Ph

+

PhCHO + Ph3P=CHCH=CH2

O

Ph

PhCH3 + CH3COCl

MOb 89

r - D-A


22

Síntesis. La reacción de Wittig sobre el

benzaldehído, permite formar el dieno. El

heterodienófilo se forma por una reacción

de acilación de Friedel-Crafts, sobre el

benceno. Dieno y dienófilo se combinan

con un calentamiento suave para formar la

MOb 89

PhCH3

O

CH2

Ph

PhCHOPh3P=CHCH=CH2

O

Ph

PhCH3

CH3COCl

MOb 89AlCl3

calor

Análisis. La MOb 90 tiene

la estructura de un hetero

aducto de Diels-Alder, por

lo que se procede a una

desconexión retro Diels-

Alder. Luego las moléculas

precursoras ya son fáciles

de sintetizar directamente

N

COOMe

Ph

r-D-A

CH2

CH2

N+

COOMe

H

H

Ph

+NHCOOME

NHCOOME

Ph

O

OO

r-Reilly

NH2

NH2

Ph

+2 Me 2CO3

MOb 90

Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de Reilly, cuidando de activar el

heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a la MOb 90.

N

COOMe

Ph

CH2

CH2

N+

COOMe

H

H

Ph

NHCOOME

NHCOOME

Ph

O

OO

NH2

NH2

Ph2 Me 2CO3 MOb 90

SeO2

dioxano, calor

2 Ph3P=CH2

BF3

C6H6

Análisis. La desconexión

inicial de la MOb 91,

puede seguir el camino de

una retro-Diels-Alder, lo

que origina un dieno

común y un heterodieno,

que son luego

desconectados para

arribar a precursores

simples.

O CHO

MOb 91

CH2

CHO

CH2

O

+ HCHO+ CH3CHO

O

CH3

+HCHO

O

CH3

Cl

Li

+

r-Diels-Alder

Síntesis. El heterodieno, se

forma por condensación

entre la cetona y el

formaldehído. El dienófilo

se forma por condensación

aldólica del acetaldehído,

que luego

O CHO

MOb 91CH2

CHO

CH2

O

CH3CHO

O

CH3

Br

1) nBuLi

2) CH3COCl

1) EtONa

2) HCHO

1) EtONa

2) HCHO

calor

C6H6

forman la MOb 91.


23


derivado piridínico, se

funcionaliza hacia un aducto,

donde se desconecta según r-

D-A. La desconexión del

heterodieno, produce

moléculas sencillas de

partida, el dienófilo es un

derivado acetilénico.

N

NH2

COOEt

N

NH2

COOEt

COOH

CH

COOEt

CH2

N

NH2

COOH

+

CH2

NH2

NH2CHO

COOH+

CH3

NH2

NH CHBr2

COOH

MOb 92

ác. glioxílicoamidina

RGF r-D-A

C - N imínico

IGF

Síntesis. El heterodieno, se

prepara por condensación

entre la amidina y el ácido

glioxílico, para combinar

luego el producto, con el

dienófilo. El aducto formado

se aromatiza con DDQ, para

formar la MOb 92 N

NH2

COOEt

N

NH2

COOEt

COOH

CH

COOEt

CH2

N

NH2

COOH

CH2

NH2

NH2

CHO

COOH

CH3

NH2

NH

CHBr2

COOH

MOb 92

ác. glioxílico

amidina

H2Ohv

1) DDQ

2) calor (-CO2)


se desconecta por r-D-

A. El dieno es el

ciclopentadieno y el

heterodienófilo una

imina, que por

desconexión llega al

benzonitrilo, como

material de partida.

N

Ph

CH2

N

Ph

+NH2

+ HCHO

r - D-A C - N

imina

MOb 93

CN

Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se combina con el ciclopentadieno para formar la

MOb 93

N

Ph

CH2

N

Ph

NH2

MOb 93

CN

1) LiAlH4

2) H2O

1) HCl

2) HCHO/H2O calor


24

Análisis. En el tautómero

de la MOb 94, se procede a

desconectar según r-D-A.

El dieno formado se

tautomeriza para proceder a

la desconexión, como un

α,β-insat.CO y luego se

continua desconectando

como 1,5-diCO.

N

O CH3

Ph

CH3

N

Ph

CH2

N

OH CH3

Ph

CH3

OH

CH3

CH3

+

O

CH3

CH3

OHC

CH3

O

CH3

CH3

CH2

CH3

O

OHC CH3

CH3

+

r-D-A

1, 3-diO1, 5-diCO

MOb 94

Síntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α, β-insat. CO, para

formar un aducto, que resulta ser un tautómero de la MOb 94

N

O CH3

Ph

CH3

N

OH CH3

Ph

CH3

OH

CH3

CH3

O

CH3

CH3

OHC

CH3

O

CH3

CH3

CH2

CH3

O OHC CH3

CH3

MOb 94

CH3COCH3

1) EtONa

2) HCHOEtONa

EtONa/EtOH

PhN=CH2

DMSO

2.3.Cicloadiciones

Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocíclicos pentagonales

como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y

una posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos. Ejemplos:

O

N

CH3

CH2

CN

HAc (ac)

90ªCNCH3

CN

O

H

NCH3

CN

OH

H

N

OH

CH3

O

N

CH3

CH3

CH2

COOH

C6H6

30ªCNCH3

COOH

O

HCH3

NCH3

COOH

OH

CH3

H

N

CH3

CH3

COOH

-H2O


25

PROBLEMAS:

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes

moléculas:

1

O

N

CH3

CH3

CH3

2

O

Ph

O

3

NH

NH

O

O O

4

N

N

CH3

CH3

5

N

Ph 6

N

N N

Ph Ph

Ph

7

N O

CH3

CH3

CH3

8

O

N

O

OO

Ph

HH

9

ON

O

CH2Ph

CH3

Et

10

O

N

H

HCH3

tBu

11

N

O

H

COOMe

PhCH2

12

N

NH

Ph

Ph H

13

N

Ph COOEt

CH3

CH3

14

N

N

Ph

O

CH3

CH3

15

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. ACHESON R.M. “Química Heterocíclica”. 1ra. Edición, México 1981. Publicaciones Cultural

S.A.

2. ALCÁNTARA A.R. Grupo de Biotransformaciones. Dpto. Química Orgánica y Farmacia.

Facultad de Farmacia UCM.

3. ALCUDIA F. et.al. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra S.A. Madrid. 1978

4. BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Laboratori de Sintesi. Grup

d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España.

(Diapositivas de apoyo para Clases)

5. CASON J. Química Orgánica Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975

6. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis Orgánica en línea. Universidad de Antioquia.

7. FONT A. M. Apuntes de Química Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad de

Navarra

8. FOX M.A.-WHITSELL J. “Química Orgánica”. 2da. Edición. Edit. Pearson Educación 200

9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level 3)

10. MAHLER G. Apuntes de Síntesis de Fármacos. Heterociclos. 2006

11. McMURRY J. “Química Orgánica”. 6ta. Edición. Edit. Thomson. 2004.

12. MONSON R.S. Advanced Organic Síntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry

Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an London. 1971

13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocíclicos. Tema 9.

14. RIVERA M. W. Síntesis de Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 2009

15. _____________. Síntesis de Compuestos Heterocíclicos (el método del sintón). Apuntes de

Clase. UATF. 2008

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26

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Sitios Web de referencia:

http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm

http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/

http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm

http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/

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sÍntesis de heterociclos simples por el mÉtodo del sintÓn

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