t.04-preformulacio de medicaments

5/11/2018 T.04-Preformulacio de Medicaments - slidepdf.com

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PREFORMULACIÓNDE MEDICAMENTOS

Dra. Mireia Oliva i Herrerara. Mireia Oliva i Herrera



ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

ensayos realizados sobre un principio activo

primer paso en el desarrollo racional de una

forma farmacéutica para un principio activo

concepción y desarrollo de una nuevapreparación farmacéutica



Se define como la investigaciinvestigacióón de las propiedadesn de las propiedades

ffí í sicoqusicoquí í micas y biofarmacmicas y biofarmacééuticasuticas de un principio

activo sólo o cuando se combina con excipientes,

con el objetivo de generar información útil para la

formulación en el desarrollo de una forma deforma de

dosificacidosificacióón estable y biodisponiblen estable y biodisponible.



PARÁMETROS

DEFORMULACIÓN

BASES

BIOFARMACÉUTICAS

CARACTERÍSTICAS

FISICOQUÍMICAS

PREFORMULACIÓN



5

PRINCIPIO ACTIVOsólo y con excipientes

FORMA FARMACÉUTICA

estable y biodisponible

PREFORMULACIÓN

CONDICIONESDE ESTABILIDAD

CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS



6

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE

LIBERACIÓN INMEDIATA

Preparados en fase líquida homogénea

Preparados en fase sólida heterogénea

Preparados en fase fluida y semi sólida

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DELIBERACIÓN MODIFICADA

Preparados en fase sólida heterogénea

Preparados en fase fluida



7

ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

1.- Características del principio activo

2.- Características de la forma de dosificación

3.- Ensayos de compatibilidad

4.- Ensayos de estabilidad

5.- Parámetros de formulación y directrices para la producción

6.- Datos Biofarmacéuticos y Farmacocinéticos

7.- Condiciones de conservación y acondicionamiento

8.- Salud y prevención de accidentes



8

PROPIEDADES DEL FÁRMACO

VARIABLES BIOFARMACÉUTICAS

PARÁMETROS FARMACOTÉCNICOS



9

DESARROLLO QUÍMICO DEL FÁRMACO

Recopilación de datos útiles parael desarrollo de medicamentos

Datosestructurales

Datos de

pureza Estabilidad

MorfologíaParámetrosanalíticos



10

SÍNTESIS DEL FÁRMACO

SCREENING BIOLÓGICO

INICIO DE LA ETAPADE PREFORMULACIÓN

Datosfisicoquímicos

disponibles

Dosisaproximada

prevista

Cantidadde fármaco

disponible

Datosde estabilidad

disponibles



11

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

COLOR

SABOR EFECTOIRRITANTE

OLOR

TEXTURA CONSISTENCIA



12

Terminología para describir los

caracteres organolépticos de los fármacos

Color

Blanco

Casi blanco

Amarillo cremosoMarrón claro

Brillante

Olor

Fuerte

Sulfuroso

AfrutadoAromático

Inodoro

Sabor

Ácido

Amargo

SuaveIntenso

DulceInsípido



13

GRADO DE PUREZA DEL FÁRMACO

Ajustarimpurezas(<2%)

Coloración porimpurezas

Cuantificaciónimpurezas(HPLC)

Incidenciaimpurezas en laestabilidad



14

Impurezas estructuralmente relacionadas,

presentes en algunos medicamentos

Fármaco

Histamina

Kanamicina

Isoniacida

Nafazolina

AmpicilinaNeomicina

Clotrimazol

Impureza relacionada

Histidina

Kanamicina B

Hidrazina

Naftilacetilendiamina

DimetilanilinaNeomina, Neomicina C

Imidazol, difenilmetanolTomado de ISBN 84-79-89-010-X



15



16

TAMAÑO, FORMA Y SUPERFICIE

Distribuciónde tamaños

Superficieespecífica

Porosidad yrugosidad

Morfología



17

Diámetro

promedio(μm)

Superficie

específica(m2/g) EJEMPLOS1000 0.006 Polvos gruesos

100 0.06 Polvos finos40 0.15 Polvos impalpables

10 0.6Polvos micronizados

(límite industrial)

5 1.2

1 60.5 120.1 60 Humo de tabaco

0.02 300 Sílice coloidal



18

DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aumento Superficie Específica

Aumento de la velocidad de disoluciónNOYES-WHITNEY

dQ/dt=k·S·(CS -C)



19

NIVELES PLASMÁTICOS DE ESPIRONOLACTONA

0 2 4 6 8 horas

mg/ml

micronizada

pulverizada

240

180

120

60

0



20

0 12 24 36 48 60 horas

μg/ml

67 μm

640 μm

8

6

4

2

0

NIVELES PLASMÁTICOS DE BENOXAPROFENO



21


Aumento Superficie Específica

Mayor exposición a la oxidación(menor estabilidad)



22


Tamaños muy pequeños

Aumento de interaccioneselectroestáticas

(agregación)



23


Aporte de energía

Posibilidad detransformaciones polimórficas



24

Determinación del tamaño de partícula

Tamizado Sedimentación

Espectroscopíade difracción

laser

Microscopía yanálisis deimágen

Espectroscopíade correlación

fotónica

“Coultercounter”

Perfilometríainterferométrica

Microscopía defuerzas

Microtomografíade rayos X



25

depende de la ordenación molecular

DENSIDAD DE SÓLIDOS

varía con la estructura cristalinay el grado de cristalinidad.

masa media por unidad de volumense expresa en gramos por centímetro cúbico (g/cm3)

(S.I. kilogramo por metro cúbico )



26

FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD

densidad del cristal , sólo incluye la fracción sólida del

material con exclusión de poros intra e inter granularesdensidad verdadera

densidad de la partícula , que también incluye el volumencorrespondiente a los poros intraparticulares

densidad del producto a granel , que incluye el volumenvacío interparticular

existente en el conjunto del polvo;

densidad aparente



27

DENSIDAD DEL CRISTAL

Densidad del cristal calculada: se determina a partir de

datos cristalográficos de celda unidad

masa media por unidad de volumen, excluyendo todovolumen vacío que no forme parte del entramado molecular

Es una propiedad intrínseca de la sustancia y por tantodebe ser independiente del método de determinación

Densidad del cristal medida: es la relación masa/volumenobtenida después de medir la masa y el volumen de un

monocristal



28

La densidad de la partícula considera la densidad delcristal y la porosidad intraparticular (poros abiertos y/ocerrados).Por tanto, depende del valor del volumen determinado quea su vez depende del método de medida.

DENSIDAD DE LA PARTÍCULA

Poro intergranularPoro intragranular



29

VOLUMEN APARENTE

Volúmenes aparentes antesy después de sedimentar

Capacidad de sedimentaciónDensidades aparentes desólidos divididos



30

CAPACIDAD DE FLUJO

Capacidadde los sólidos divididospara fluir verticalmente



31

Farmacopea Europea Índice de compresibilidad o de Carr Índice de Hausner,

Velocidad de flujo Ángulo de reposo

Célula de corte o cizalla



32



33



34

Clasificación de las propiedades de flujo en

función de los valores de compresibilidad eíndice de Hausner

(Índice de Carr)



35

Los ángulos de reposo se utilizan como métodos indirectospara cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relacióncon la cohesión entre las partículas.

ÁNGULO DE REPOSO

Como norma general, las propiedades de flujo de los polvoscon ángulos de reposo superiores a 50°

son malas,

mientras que los ángulos mínimos cercanos a 25°corresponden a propiedades de flujo muy buenas.



36

Aptitud al deslizamiento Ángulo de reposo(grados)

Excelente 25-30

Buena 31-35

Bastante buena 36-40

Pasable (riesgo de bloqueo) 41-45

Mediocre (precisa agitación o vibración) 46-55

Muy mediocre 56-65

Extremadamente mediocre > 66



37

La velocidad de disolución de los fármacos en los

fluidos gastrointestinales influirá en la velocidad ymagnitud de su absorción.

La solubilidad tendrá influencia en la absorción,fundamentalmente en los fármacos relativamenteinsolubles.

SOLUBILIDAD



38

Solubilidadsuperior al 1%

Solubilidad

inferior al 0,3%

Solubilidadentre 0,3% y 1%

Sin problemas deabsorción relacionados conla solubilidad

La solubilidad es un factor

limitante de la absorción

La formulación determinasi la solubilidad es o nofactor limitante de la

absorción



39

Terminología utilizada en la Farmacopea Españolapara describir la solubilidad de una sustancia



40

Tres etapas en la solución de un soluto

Extracción de una molécula desoluto de la fase sólida

-

La ruptura de los enlaces

soluto-soluto requiere enrgíaCreación de una cavidad en lafase solvente

- La ruptura de los enlacessolvente-solvente requiere enrgía

Inserción del soluto en la cavidadde la fase solvente

-

La formación de enlacessoluto-solvente libera enrgía

1

2

3

El equilibrio termodinámico ente los pasos 1+2 y 3,determina el equilibrio



41



42

DISOLUCIÓN

La absorción de los fármacos sólidos administrados por via oral, puederepresentarse mediante el esquema:

FÁRMACO SÓLIDOKd

FÁRMACO EN SOLUCIÓN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES

Ka

FÁRMACO EN CIRCULACIÓN SISTÉMICA

kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolución yde absorción respectivamente



43

Si la disolución es el mas lento de los dos procesos(kd «

ka),

la absorción estará limitada por la velocidad de disolución

Como la disolución precede a la absorción

cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá influencia en la absorción



44

Conocer las velocidades de disolución de diferentesformas químicas

(sales, esteres, pro-fármacos, etc...) i

físicas (polimorfos, solvatos...) del fármaco paraseleccionar la forma óptima para el desarrollo posterior.

Investigar el comportamiento frente a la disolución delos nuevos fármacos, especialmente los que presenten

una solubilidad moderada o baja.



45

La velocidad de disolución

puede sermodificada mediante procedimientos de tipofísico.

La velocidad de permeación

de un fármacodepende fundamentalmente de susolubilidad relativa en agua y en lípidos así

como de la carga iónica de las moléculas endisolución.



46

Pasos que se producen desde que se administra el fármaco, por vía oral,

hasta que alcanza la circulación sistémica.



47

Coeficiente de particiónLas membranas biológicas tienen, en general, un carácterfuertemente lipófilo.

La solubilidad en lípidos de un fármaco es un factorimportante en la determinación de su absorción potencial.

Se obtiene una indicación de la solubilidad relativa enlípidos mediante la determinación de la distribución del

fármaco entre agua y un disolvente orgánico no misciblecomo cloroformo, éter, miristato de isopropilo,tetracloruro de carbono y n-octanol .



48

La necesidad de cierta lipofilia en lamolécula implica que la forma ionizada de los

principios activos no podrá ser absorbidapor difusión pasiva a través de la membrana

Constante de ionización

La proporción de forma no ionizada seráfunción del pH del medio.

Distribución de un ácido débil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7



49

pH 7 pH 5

Fármacono ionizado

(10)

Fármacono ionizado

(10)

Fármacoionizado(100)

Fármacoionizado

(1)

Fármacototal

(110)

Fármacototal

(11)

p a

p y p

separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.



50

Influencia del pH:La aplicación de la ecuación de Henderson-Hasselbach, permite determinar la solubilidad de

cada soluto en agua a un pH determinado, siempreque se conozca el pKa

y la solubilidad de lasespecies no ionizadas.

Para ácidos débilespH-pKa

= log [A-] / [AH]

Para bases débilespH-pKa

= log [BOH] / [B+]



51

Para los solutos anfóteros, el punto

isoeléctrico es aquel pH en que seproduce la mínima solubilidad.El pH de óptima solubilidad no siemprecoincide con el pH de máximaestabilidad.

É



52

FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS

pH -

pKa

Fracción molaraproximada, de

fármacos, en formaionizada

Solubilidad aproximada en

H2 O

< -2 < 0,0099 INSOLUBLE

-1 0,09 INSOLUBLE

0 0,5 SOLUBLE A CONCENT.BAJAS

1 O,91 SOLUBLE A CONCENT.MEDIAS

> 2 0,99 SOLUBLE

Á É Á



53

FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS

pH -

pKa

Fracción molaraproximada, de

fármacos, en forma

ionizada

Solubilidad aproximada enH2

O

< -2 > 0,99 SOLUBLE

-1 0,91 SOLUBLE A CONENT.MEDIA

0 0,5 SOLUBLE A CONCENT.

BAJAS1 0,99 INSOLUBLE

> 2 < 0,0099 INSOLUBLE



55

Ácidos débilespKa > 2,5

Bases débiles

pKa < 11,5

Ácidosmenos débiles

pKa < 2,5

Están principalmente enforma no ionizadaAbsorción rápida

Forma ionizada

Poco absorbidas a nivelgástrico

Apenas están ionizadosSe absorben de forma

notable

N

i v e l g á s t r i c o

A i ll d l'ili (íl ) l H ll



56

A nivell de l'ili (íleum), el pH lleugeramentbásic (7-8) del medi, afavoreix l'absorcióde les bases febles disminuint la dels ácids

febles. Una proporció més gran de lesprimeres está sota forma no ionitzada.

De totes maneres, l'absorció dels ácidsfebles en els que el pka és superior a 3 ésencara prou significatiu a aquest nivell.

Aixó és a causa de la gran superfície del'epiteli de la mucosa intestinal.



57

Per permetre fácilment els cálculs recordem que: Per a un ácid feble: Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log Ka Per a una base feble: Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb

Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases,

considerant el pKa de l'ácid conjugat (teoria de Brönsted): pKa d'una base = 14 – pKb

Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tantabsorbibles són donades per les equacions següents:

Per a un ácid feble: 1/(1+10pH-pKa) Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)



58

Exemple: L'Acid Acetilsalicílic de pKa igual a 3,5. Al medi gástric, de pH igual a 1,5, la fracció no

ionitzada és de: 1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 ≅ 1 El principi actiu está llavors prácticament en la

seva totalitat en forma no ionitzada i és moltabsorbible. Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracció no

ionitzada és de: 1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 ≅ 0.0001

L f ió di t m nt bs bibl és b ix p ó



59

La fracció directament absorbible és baixa, peróno hem d'oblidar que la superfície d'absorció ésconsiderablement més gran en el medi intestinalque en el medi gástric.

Les fraccions no ionitzades de tots els principisactius no seran susceptibles de ser absorbits amb

la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrá dela liposolubilitat de la fracció no ionitzada queserá el factor preponderant.

Per aixó nombrosos barbitúrics amb el mateixpKa tenen absorcions d'intensitat variable enfunció de la seva liposolubilitat.

Permeación a través de membranas biológicas



60

Permeación a través de membranas biológicas Debe comprobarse si el fármaco atraviesa o no las

membranas y para ello se utilizan diversos métodos,entre los que se encuentra el de Doluisio.

Se aísla un fragmento de intestino de rata viva y seconecta a dos jeringas.

Se introduce el fármaco y se van extrayendo muestrasa tiempos programados. Se trata de evaluar la concentración de fármaco que

desaparece del lumen i no se degrada en él. Esta concentración debe suponerse que se absorbe. Se construye una gráfica en función del tiempo y se

calcula la constante de absorción (Ka).

NIVELES PLASMÁTICOS DE NOVOBIOCINA



61

0 1 2 3 4 5 horas

μg/ml

amorfa40

30

20

10

0

cristalina

sal sódica

SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMÓRFICAS



62

0 2 4 6 8 10 minutos

mg

240

160

80

0

Forma II

Fig 8 Domenech

Forma III

Forma IV

Forma I

POLIMORFISMO CRISTALINO



63

POLIMORFISMO CRISTALINO

ESTRUCTURA MOLECULAR

Solidificación/Cristalización/Precipitación

Fase cristalina I Fase AmorfaFase cristalina N

FASE SÓLIDA

FASES POLIMÓRFICAS



64

∆Hi

∆Hn

Barreras de potencial

FASE i

FASE n

Fase Estable

ESTRUCTURASMETAESTABLES

ESTRUCTURA

ESTABLE

ESTRUCTURASMETAESTABLES

S S O Ó C S

Identificación de fases polimórficas



65

Identificación de fases polimórficas



66

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm

Las señales correspondientes al grupo cetona en unamuestra de cortisona, indican que se trata de unamezcla de dos formas polimórficas

http://www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm




67www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm

En aplicaciones farmacéuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestraspulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse información funcional demuestras conteniendo un 2% de principio activo





68

Difractómetro de RX de monocristal



69

Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. Incellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre directionoccur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only onesuch hydrogen bond occurs.

nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html

http://nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html

http://nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html



70

Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina

www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html

http://www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html

http://www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html



71

ESTABILIDADEstabilidad en estado sólido

Estabilidad en solución

La estabilidad se refiere tanto a laestabilidad física como a la estabilidadquímica.Los estudios de estabilidad que debenplanificarse son los siguientes:

Estabilidad a temperatura elevada



72

Estabilidad a temperatura elevada

Estabilidad en condiciones dehumedad elevada

Estabilidad frente alas radiaciones luminosas

Estabilidad frente ala oxidación

Estudis a temperatura elevada: generalment les



73

temperatures a què es duen a terme aquestsassajos són entre 30 i 60ºC. Les mostres emmagatzemades a temperatures

altes han de ser controlades en quan a canvisfísics o químics en intervals freqüents i elspossibles canvis han de comparar-se enfront d'un

control apropiat, generalment mostresmantingudes a 5º ó -20ºC. En cas d'apreciar-se algun canvi substancial,

s'examinen les mostres mantingudes atemperatures més baixes. Si no s'observen canvis després de 30 dies a

60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.

Estabilitat en condicions d'humitat elevada:



74

En presència d'humitat, molts fàrmacss'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients os'oxiden.

Aquestes reaccions poden accelerar-se exposantel fàrmac sòlid a diferents condicions d'humitat

relativa. Es poden aconseguir humitats relatives

controlades emprant dessecadors de laboratori

contenint solucions saturades de distintes sals.Els dessecadors tancats són col·locats en unazona on la temperatura sigui constant.

Estabilitat enfront de la llum: molts productes



75

p

perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a lallum. Normalment l'extensió de la degradació és petita i

limitada a la superfície exposada a la llum. Noobstant això, això presenta un problema estètic queha de ser solucionat emprant un envàs opac o topazi

o bé incorporant un colorant al producte peremmascarar el canvi de color. L'exposició del fàrmac a la llum d’intensitat entre

400 ó 900 footcandles d'il·luminació durant 4 ó 2setmanes, és adequat per tenir una idea sobre laseva fotosensibilitat.



76

Estabilitat enfront de l'oxidació: Lasensibilitat de cada nou fàrmac enfrontde l'oxigen atmosfèric ha de seravaluada per establir si el producte finalha de ser envasament en condicions

d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporaralgun antioxidant a la formulació.

Generalment s'empra aire amb un 40%d'oxigen per dur a terme aquestsestudis.

Compatibilidad de excipientes



77

Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre elfármaco y los excipientes seleccionados.

Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1

ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE



78

Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes máscomunes para la forma farmacéutica y estudiar la degradación de estasmezclas bajo condiciones aceleradas.

Elegir los excipientes más adecuados para la formulación de una formafarmacéutica de un determinado principio activo desde el punto de vista

de sus compatibilidades físico-químicas.

Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, las máscorrientes cromatográficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetría diferencialde barrido (DSC).

Técnicas cromatográficas



79

Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas

-Mezclas binarias.-Diseños

factoriales

centrados.

-Diseños

factoriales

de Plackett

y Burmann.

Las ventajas del empleo de métodos cromatográficos sonvariadas:

-La evidencia de degradación es inequívoca.-Las manchas o picos correspondientes a productos dedegradación pueden ser aislados para una posibleidentificación.-La técnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinéticos

Técnicas por DSC



80

Sólo puede ser aplicada para estudiar la interacción en estado sólido.

Se reliza el análisis calorimetríco diferencial de barrido (DSC) oel análisis térmico diferncial (DTA) de los componentes solos yde mezclas principio activo-excipiente.

Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categoríafuncional del excipiente:- Diluyentes: 1:5

- Aglutinantes o disgregantes: 3:1- Lubricantes: 5:1- Colorantes: 10:1



81

Se elaboran los siguientes termogramas:

- Principio activo y componentes individualmente.

- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente después delmezclado.

- Principio activo y excipientes individualmente después de 3 semanas a

55 °C.

- Mezclas de principio activo y excipientes después de 3 semanas a 55°C.

- Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 °C, sólo si difierenlos termogramas de .las mezclas antes y después de la conservación a55°C.



82

Se evalúan las diferencias en los termoanálisis obtenidos.

Se sospecha una interacción si existe una diferencia significativa entre el

termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:

- Pérdida de algún pico.- Presencia de un nuevo pico.

- Variación en la temperatura onset o en la máxima del pico.

- Cambios en la forma del pico.- Cambios en la altura relativa del pico.

EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD



83

PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS

La estabilidad física y química de una mezcla binaria entre un excipientey el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a

unas determinadas condiciones, suministra información acerca de la

compatibilidad entre los<dos componentes.

COMPOSICION DE LAS MEZCLASLa composición general de cada mezcla binaria es la siguiente:

Principio activo, fino 0,.5 g

Excipiente 10,.0 g

Mezcla Excipiente

1 Manitol.



84

2 Lactosa EP-D80.3 PVP 25.4 Almidón pregelatinizado (Snowflake 12016 K).5 Celulosa microcristalina (Avicel PH-101).6 Almidón glicolato sódico (Primojel).

7 Crospovidona (PVP XL).8 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200).9 Magnesio estearato.10 Acido esteárico.11 Talco.

12 Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68).13 Dodecilsulfato sódico (Laurilsulfato sódico).14 Polisorbato 80 (Tween 80).15 Acido cítrico monohidrato.16 Trometamol.

17 Polietilenglicol 6000. _ 18 Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603).19 Gelatina.20 Dióxido de titanio.21 Agua 5 % (con relación al principio activo, mezclados con 2 g

de principio activo).22 — (2 g de principio activo).

ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLASSe preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se



85

p p g y , gmezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que setapan con elastómeros de caucho y cápsula de aluminio. La distribución es como

sigue:

N' Viales Mezcla Cantidad/vial Condiciones

2 1 a 20 2 g 25 °C2 1 a 20 2 g 30 °C2 1 a 20 2 g 40 °C

2 1 a 20 2 g 50 °C4 21 y 22 0,5 g 25 °C4 21 y 22 0,5 g 30 °C4 21 y 22 0,5 g 40 °C.4 21 y 22 0,5 g 50 °C



86

-ANALISISTranscurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de lasestufas. Se procede a su observación y análisis.Si ésto no es posible se conservaran en congelador a -20 ºC. Generalmente serealiza una cromatografía de capa fina y una cromatografía por HPLC, con el finde determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posiblesimpurezas y productos de degradación.

RESULTADOSLos resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla

donde se relacionan con las mezclas.La interpretación de los resultados se realizará comparándolos con losobtenidos para la mezcla 22, que sólo posee principio activo.

INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD



870 10 20 30 40 50 minutos

mg

60

50

40

30

20

10

0

Fig 9 Domenech

3% lauril sulfato sódico

ssin

lubricante

3% estearato

magnésico

SOLUBILIDAD EN FUNCIÓN DEL DILUYENTE



880 5 10 15 20 25 minutos

%

75

50

25

0

78.8% lactosa (p/p)

43.4% lactosa (p/p)

16.6% lactosa (p/p)

t.04-preformulacio de medicaments

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