LINFOCITOS T Y SUBPOBLACIONES

¿QUE ES LA INMUNIDAD CELULAR?

Principales moléculas de membrana de los LsT y diferentes subpoblaciones.

Complejo molecular del TCR

Inmunidad celular de los LsTEtapas de 7 a 14 días:

PNAdMad-CAM 1

ICAM 1

1. TCR*Ag*HLA

2. SEÑAL MOL. CE

PRIMERA SEÑAL DE ACTIVACION: RECONOCIMIENTO Ag

MICROCLUSTERS

SINAPSISINMUNOLOGICA

1. REGION CENTRAL: TCR-antígeno-HLA-I/II, CD4/CD8, CD28-CD80/CD86

2. Zona periférica la conforman principalmente las moléculas de adherencia LFA-1-ICAM-1, CD2-LFA-3

3. zona distal la conforman la F-actina y la fosfatasa CD45

LsTv a LsT Efectores

Induce en el citoplasma para la activación simultánea de tres factores de transcripción: NFAT, AP-1 y NFκB. EXISTEN 3 VIAS DE ACTIVACION:

1. Reconocimiento del Ag por el TCR.

2. La fosfatasa CD45 activa las tirosinkinasasFyn y Lck asociadas a las cadenas ε del CD3y a los correceptores CD4/CD8, respectivamente.

3. Una vez activadas, estas quinasas se autofosforilan y fosforilan los ITAMs de las cadenas ζ y del CD3, lo cual atrae la molécula ZAP-70.

p

4. La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa Cγ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas diferentes.

5. Una primera cascada se inicia cuando PLCγ1 convierte el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), en inositol trifosfato (IP3) ydiacilglicerol (DAG). El IP3 se difu nde al citoplasma, y se une a los receptores del retículo endoplásmico, donde induce la liberación de los depósitos deCa2+ hacia el citosol. El aumento intracelular de Ca2+ estimula a la enzima calmodulina, que es una serín/treonín-quinasa. La calmodulina activada, activa a su vez a la calcineurina, una fosfatasa que cataliza la desfosforilacióndel factor de transcripción nuclearNF-AT para permitir su ingreso al núcleo y activar la expresión de varios genes, más de 70 diferentes, el más importante de los cuales esel de la IL-2.

La segunda vía de señalización se inicia con la producción de DAG. El DAG activa la proteína quinasa C (PKC).

Posteriormente, se da el reclutamiento del complejo IKK cuya activación requiere de las proteínas Carma1, Bcl10 y MALT1

La activación de las IKK quinasas permite la fosforilación de los inhibidores IκB, que liberan el NF-κB para permitir su ingreso al núcleo.

Una tercera cascada de señalización se iniciacuando ZAP-70 fosforila una proteína adaptadora conocida como LAT.

Éstas inician una cascada de fosforilaciones hasta activar las quinasas activadoras de mitógenos (MAP quinasas), encargadas de activar el factor de transcripción AP-1 compuesto por las proteínas c-fos y c-jun, el cual se inicia en el núcleo la transcripción de genes.

LAT recluta varias proteínas que permiten una transferencia de nucleótidos de guanina de GDP a GTP para la activación de unas proteínas llamadas Ras.

p

Iniciar la secreción de IL-2

receptor alpha de alta afinidad (IL-2Rα)

expresión de las integrinas, CD40L, Fas-L

liberación de vesículassecretorasaumento de los niveles de proteínas antiapoptóticas.

Segunda señal de activación: coestimulación

no es capaz de activar funcionalmente a los LsT, pero Amplifica o reduce la señalización inducida por el complejo del TCR.

son indispensables para potenciar la producción de IL-2

estímulo sostenido del factor de transcripción nuclear NF-κB.

además señales antiapoptóticas que prolongan la vida del LsT

inician la expresión de moléculas de adherencia, inducen la producción de factores de crecimiento y de citoquinas que promueven la proliferación y diferenciación del LT .

GENERACIÓN DESUB-POBLACIONES DE LST CD 4

Naturaleza y concentración de AgTipo de CPAsEstado de activaciónMicroambiente de citoquinas que

acompaña la presentación antigénicaPresencia y cantidad de moléculas

coestimuladoras

DETERMINADAS POR:

Función de los LTFH

Funciones de los LTreg

MECANISMO DE ACCION DE

LOS LTreg

EXPANSION CLONAL

TRANSITORIA

IL2Rα o CD25

CD25 se une a cadenas del IL2R, la β (CD122) y la γ común (CD132)

Aumenta la afinidad por la IL2 de10 a 100 veces

Autocrina y paracrina

Activando la blastogénesis o expansión clonal

LsT con un receptor idéntico al del LT

Ag que indujo su activación

IL-15 e IL-21 blastogenesis.

LINFOCITOS CD8CITOTOXICOS

CTX

Atacar directamente y destruir célulasmalignas o aquellas infectadas por un virus.

induce apoptosis en sus células blanco mediante la liberación de gránuloscitolíticos

expresión deligandos para receptores de muerte como el FasL(CD95)

proteínas:

Perforinas o citolisinas. se polimerizan en la membrana plasmática.

Granzimas o fragmentinas. mitocondrias y fragmentan el ADN.

Granulolisinas. degradación delípidos de membrana.

Liberan IFNγ y el TNF, defensa contra infecciones virales y en el control dela proliferación de células tumorales

Calreticulina y catepsina G. Inhibidores de perforinas, Protegen al LsTctx de la autolisis.

FINALIZACION ACTIVACIONCUMPLIDO SU LABOR DEFENSA

Producción IL-10 generación de LsTreg

frenan

LsTh1 LsTh2.

la molécula CTLA-4 (CD152)

Induce

tolerancia periférica anergia los LsT

es un regulador negativo de la respuesta de los LsT

Rebaja la producción IL2

CD80, 86 /28 Actx, señales

MEMORIA INMUNOLOGICALos LsT de memoria surgen de los LsT vírgenes durante una respuesta primaria.

Son células pequeñas que permanecen en reposo

Presentan un fenotipo de célula activada mismo tipo de moléculas de membrana que los LsT efectores

segundo reto por el Ag que indujo su aparición, los LsT memoria sufren una segunda expansión clonal

locus del IFNγ está permanentemente demetilado, lo cual significa que una vez se encuentre con el Ag, esta citoquina se producirá rápidamente y en mayor cantidad.

retienen complejos activos de ciclinas presintetizados y ensamblados en el citoplasma,

lo cual reduce el tiempo entre el reconocimiento del Ag y la división celular.

proteínas antiapoptóticas, se reproducen lentamente y pueden vivir por meses o años sin necesidad de recibir un estímulo antigénico

IL-7 CD127 La IL-15 induce la expresión de factores antiapoptóticos.

LsTCD8 de memoria LsT CD4 de memoria

interacción CD40-CD40L al ser activados pierden en su membrana la molécula CD45RA y la selectina L y adquieren las CDw29 y CD45RO

IL-15 e IL-7 antes y durante la fase de contracción de los LsT, favorece la producción de LsT de memoria

IL-7 aumenta y sostiene la producción de proteínas antiapoptóticas Bcl-2

IL-15 permite un recambiolento de las células de memoria