Artículos Originale

Resultado de la quimioprofilaxis con Isoniazida en laprevención de tuberculosis en pacientes con lupus

eritematoso sistémicoLuján W, Zúñiga K, Ibáñez A, Ravelo J, Berrocal A, Huamanchumo R, Calvo A.

Servicio de lnmunorreumatología. Hospital Nacional Cayetano Heredia. Universidad Peruana Cayetano Heredia.

RESUMEN

Objetivos: Evaluaciónde la quimioprofilaxis con Isoniazida (lNH) en la prevención de tuberculosis en pacientescon Lupus Eritematoso Sistémico (LES).

Material y Métodos: Estudio retrospectivo analítico caso control, se incluyen a todos los pacientes con LESatendidos entre enero 1993 adiciembre 2002. Exclusiones:Diagnóstico de LESinducido, Enfermedad Mixta deTejido Conectivo o síndrome de sobreposición, Lupus Discoide. Sedefinieron dos grupos: A) pacientes querecibieron regularmente INH profiláctica B)pacientes que no recibieron INH profiláctica en forma regular o nola recibieron. Seevaluaron lascaracterísticas clínicas, dosis de prednisona al diagnóstico de tuberculosis (TBC),periodo de tiempo entre el diagnostico de LESy el diagnostico de tuberculosis, criterios diagnósticos, SLEDAI,biopsia renal, IMC

Resultados: Se incluyeron 184 pacientes, 96 (52.2%) pacientes recibieron regularmente INH profiláctica y88 (47.8%) pacientes la recibieron en forma irregular o no la recibieron, esta diferencia fue estadísticamentesignificativa (p=0.028), OR fue 8.21 (lC 95% 1.22-188.21). Ocho (4.4%) casosdesarrollaron TBC asociada alLES.Todos fueron de sexo femenino, edad promedio fue 29.625, tiempo promedio entre el diagnóstico de LESy TBC fue; 83.5 semanas, al diagnóstico de TBC recibían prednisona en dosis promedio de 40.6 mgldía. En3casosel diagnóstico de LESy TBC fue en lamisma hospitalización, en los5 restantesel tiempo entre el diagnósticode LESy el de TBC fue 32.9 meses.Eldiagnóstico fue baciloscópico en 7 pacientes; en una paciente el diagnósticode meringoencefalitis TBC se realizó por ADA en liquido cefalorraquídeo, dos casosfueron sólo TBC pulmonar,dos casos: pulmonar y extrapulmonar (ganglionar y renal) y 4 casos extrapulmonar: ganglionar, peritoneal,meníngea y osteoarticular.

Conclusiones: La INH profiláctica protege al paciente con LESpara el desarrollo de TBC Sesugiere indicarlacuando los pacientes lúpicos requieran terapia con dosis de prednisona mayor a 10 mgldía o utiliceninmunosupresores o citotóxicos.

SUMMARY

Objetives: Assessmentof quimioprofilaxis with isoniazida (INH) in tuberculosis prevention in patients withSystemic Lupus Erythematosus (SLE).

Material and Methods: We conducted a retrospective, analytic, case control study; it included all thepatientswith assistedSLEamongJanuary 1993 to December 2002. Exclusions:Diagnostic of induced SLE,Mixedconnective tissuediseaseor overlap syndrome, Discoid Lupus.We defined two groups: A) patients that receivedINH prophylaxis regularly and B) patient that INH prophylaxis didn't receive in regular form or they didn'treceive it. We evaluated the clinical characteristics, prednisona dose to the diagnosis of TBC, period of timebetween the diagnostic of SLEand the one diagnoses of tuberculosis, diagnostic approaches, SLEDAI, renalbiopsy, IMC

Results: 184 patients were included: 96 (52.2%) patients received INH prophylaxis and (47.8%) patients

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received INH in irregular form or they didn't receive it, this difference was statistically significant (p=0.028), ORwas8.21 (lC 95% 1.22-188.21). Eight (4.4%) casesdeveloped TBC to the associatedSLE.AII were of feminine sex,ageaveragewas 29.625, time average between the diagnosis ofSLE and TBC was 83.5 weeks and to the diagnosisofTBC they received prednisona in dose average of 40.6 mg/day. In 3 casesthe diagnosis of SLEand TBC were inthe same hospitalization, in the 5 remaining the time between the diagnosis of SLEand that of TBC was 32.9months. The diagnosiswas by bacilloscopy in 7 patients; in a patient the diagnosisof Meningoencephalitis TBC wascarried out for ADA in cerebrospinal fluid, two caseswere only lung TBC, two cases: lung and extrapulmonary(lyrnphatic and renal) and 4 casesextrapulmonary: ganglionary, peritoneal, meningea, bone and joint.

Conclusions:The INH prophylaxis protects the patient with SLEfor the development of TBe. It is suggestedtoindicate it when the lupus's patiens require therapy with dose of more prednisona to 10 mg daily or usecytotoxics.

INTRODUCCIÓN

ElLupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedadautoinmune que compromete muchos órganos y sistemas,lospacientes afectados con estaenfermedad presentan unincremento per se de la susceptibilidad a infecciones,situación que se torna crítica cuando en su tratamiento seutilizan corticosteroides y agentescitotóxicos'.

Lasusceptibilidad a las infecciones preferencia aquellas querequieren un control inmunológico celular, mediado porlinfocitos T, así la tuberculosis y el herpes zoster soninfecciones frecuentes en el paciente lúpico=".

En1984 reportamos en nuestros pacientes con LESuna tasade 5% para el diagnóstico de TBC; en 1995 al reevaluar elproblema, encontramos una tasade 4.4%, destacando queningún paciente en quimioprofilaxis habíadesarrolladoTBC;en la literatura médica se reportan tasassimilares (del 5% al13.7%)' ,8.

Como consecuencia de estaobservación seoptó por indicarquimioprofilaxis con isoniazida (lNH) a todo paciente lúpicoque requiriera tratamiento con corticoides a dosis mayoresde 10 mg./día o inrnunosupresores" 7.

Enesteestudio presentamos la evaluación de estadecisión,comparando la frecuencia del diagnóstico de tuberculosisen pacientes que recibieron adecuadamente laquimioprofilaxis con INH y los que no la recibieron o larecibieron irregularmente.

Material y Métodos

Estudio retrospectivo analítico caso control, en el que seincluyen a 184 pacientes con el diagnóstico de LupusEritematoso Sistémico atendidos en un Servicio deReumatologíade un Hospital Nacional en el período enero1993 adiciembre 2002.

Criterios de Inclusión

Lupus Eritematoso Sistémico definido según criteriosdiagnósticos del Colegio Americano de Reurnatologta".

Criterios de Exclusión

Diagnóstico de LESinducido.

Diagnóstico de Enfermedad Mixta de Tejido Conectivo osíndrome de sobreposición.

Diagnóstico de sólo Lupus Discoide.

Lapoblación incluida seestratificóen dosgrupos a)pacientesque recibieron regularmente quimioprofilaxis con isoniazida5 mg/kg/día, con una dosis máxima de 300 mg, la cual semantuvo mientras el paciente permaneciera con prednisonaa dosis mayor de 10 mg/día o recibiendo citotóxicos b)pacientes que recibieron quimioprofilaxis con isoniazida enmanera irregular, o no la recibieron.

Seconsideró diagnóstico definido de Tuberculosis si existíaaislamiento del BK en secreciones o biopsias por estudiodirecto o cultivo, o para el casode TBC meníngea siel ADAseencontraba a títulos diagnósticosy la respuestaa la terapiaanti TBC era favorable.

De las historias clínicas se recogieron los datos de edad,sexo, dosis de prednisona al diagnóstico de TBC, periodode tiempo entre el diagnostico de LESy el diagnostico detuberculosis, criterios diagnósticos, SLEDAI, biopsia renal,IMe.

Análisis estadístico: se realizó utilizando el programaestadístico EPIINFO 6 aplicándose el test exacto de Fisher,con un nivel de significancia de p<0.05.

RESULTADOS

Fueron incluidos en el estudio 184 pacientes con eldiagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico de los cuales96 (52.2%) pacientes recibieron regularmentequimioprofilaxis con Isoniazida(lNH) y 88 (47.8%)pacientesla recibieron de manera irregular o no lo recibían.

De todos los pacientes incluidos, ocho (4.4%) pacienteshabíandesarrolladoTBCasociadaal LES.Todos lospacientesfueron de sexo femenino, la edad promedio fue 29.625con un rango 13.0 - 52.0. El tiempo promedio entre el

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diagnóstico de LESy el de TBC fue 83.5 con un rangode 2.0a 360.0 semanas. Los pacientes al diagnóstico de TBCrecibíanprednisonaen dosispromedio de 40.6 mgldía, rangode 15 a 80 mg./día, ver tabla 1 .

En3 pacientesel diagnóstico de LESy TBCserealizó durantela misma hospitalización, en los 5 restantes,el tiempo entrele diagnóstico de LESy el de TBC fue 32.9 meses(rango 1 .5- 90 meses).

TABLA 1. Caraterísticas de los Pacientes

Características Promedio (Rango)

Edad (años)

Tiempo entre el diagnostico de LESy TBC (semanas)

Dosis promedio de prednisona al diagnostico de TBC (mgldía)

En dos pacientes la tuberculosis fue exclusivamentepulmonar, en dos pacientes hubo TBC pulmonar yextrapulmonar (uno ganglionar y uno renal) y en 4 pacientesfue exclusivamente extrapulmonar: uno ganglionar, unoperitoneal, uno meníngea y un paciente con localizaciónen rodilla. Lasmanifestaciones clínicas de la infección portuberculosis fueron: tos productiva, fiebre, baja de peso,dolor abdominal, ascitis, adenomegalia, trastornó delsensorio, monoartritis.

29.6 (13.000 - 52.)

83.5 (2.0 - 360.0)

40.6 (15.0 - 80.0)

Todos los pacientes que tuvieron tuberculosis presentabanLupus activo, los tres pacientes que presentaron TBC y LESdurante su primera hospitalización tuvieron SLEDAIpromedio de 9.33, los cinco pacientes restantessu SLEDAIpromedio fue 11, mayor que al diagnóstico de LES.Lossignosde actividad másfrecuentes fueron la artritis (75%) yla linfopenia (87%). El 50% de los pacientes presentó uníndice de Masa Corporal (lMC) por debajo de lo normal,cinco pacientes tuvieron biopsia renal, de ellos, 4 tuvieronglomérulonefritis 11y uno glomérulonefritis IV, ver tabla 2.

TABLA 2. Cuadro Clínico de los pacientes con LESy TBC

N° (porcentaje)

Artritis

Rashmalar

Anemia Hemolítica

Linfopenia

Anti DNA (+)

Biopsia Renal

No biopsia

Glomérulonefritis 11

Glomérulonefritis IV

SLEDAI al diagnostico de LESYTBC durante hospitalización

SLEDAIpaciente diagnostico de LES

IMC

Linfocitos

6 (75.4)

5 (62.5)

2 (25.0)

7 (87.5)

4 (50.0)

3

4

Inicio de enfermedad Diagnostico de

TBC ( posterior)

9.3

9.4 13

Promedio (Rango)

22.2 (16.8 - 32.8)

988 (440 - 1608)

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Eldiagnóstico de la TBC fue baciloscópico en 7 pacientes,realizándose 2 biopsias ganglionares, una biopsia deperitoneo y una biopsia de sinovia, todas mostrarongranulomas y estudio de BKdirecto positivo, asímismo Bkpositivo de esputo en tres pacientes y en orina en unapaciente. Eldiagnóstico de Meningoencefalitis por TBC enuna paciente se realizó mediante niveles de ADA(adenosindeaminasa) en líquido cefalorraquídeo, en laevolución tuvo respuesta clínica adecuada a terapia anti-TBC

Enseispacientes el esquema de tratamiento fue el habitual,que consistió en la combinación de INH, rifampicina (RFP),pirazinamida (PZA)y etambutol (ETB);una paciente recibióINH, estreptomicina (STM), ETB, y PZA debido a quepresentó reacción adversa medicamentosa (RAM). Unapaciente fue multidrogoresistente por lo que recibíatratamiento con STM, PZA, ETB, RFP Y ciprofloxacina,cumplió tratamiento por dos años. Siete pacientescompletaron su tratamiento, siendo el tiempo promediodel mismo 10.5 meses, una paciente aún se encuentra enla segunda fasedel tratamiento, ver tabla 3.

TABLA 3. Localización de TBC y forma de Diagnóstico

Caso Localización Diagnóstico

2

3

4

5

6

7

8

PulmonarGanglionar

Peritoneal

Pulmonar

Ganglionar

Men ingoencefal ica

Pulmonar: Miliar

Osteoarticu lar

PulmonarRenal

BK (+) esputo y biopsia de ganglio BK (+)

Biopsia de peritoneo BK (+)

BK (+) esputoBK (+) lavado bronquial

Biopsia de ganglio BK (+)

BK (-), ADA positivo

BK (+)

Biopsia de Sinovia BK (+)

BK (+) en esputo y orina

La evolución de todos los pacientes fue favorable noregistrándose mortalidad asociada a infección portuberculosis.

Un (1.1%) paciente del grupo que recibió regularmenteprofilaxis con INH desarrolló TBC, 7 (7.3%) pacientes delgrupo que no recibió profilaxis regular desarrolló TBC; de

ellos tres por que el diagnostico fue simultaneo LESy TBC,uno por que no había tenido la indicación y tres por quehabían abandonado la profilaxis. Aplicando el Testde Fisherse obtuvo una p: 0.02887, por lo que la diferencia dedistribución entre ambos grupos fue estadísticamentesignificativa. El Odds ratio calculado fue de 8.21 (lC 95%1.22-188.21) ver tabla 4.

TABLA 4 Comparación de quimioprofilaxis vs. no quimioprofilaxis

TUBERCULOSIS

ISONIAZIDA SI NO TOTAL

SI 1 95 96

1.04% 98.96 % 100%

NO 7 81 88

7.95% 92.50 % 100%

TOTAL 8 176 184

4.35% 95.65 % 100%

Odds: 8.21Intervalo de confianza 95%: 1.22 < OR < 188.21Test de Fisher p: 0.02887

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DISCUSiÓN

La tuberculosis es una enfermedad prevalente en AméricaLatina ya que se presentan aproximadamente 500,000 casosnuevos de tuberculosis cada año, estimándose enLatinoamérica y el Caribe un total de 645,000 casos". ElPerú no esajeno a este problema ya que para 1989, presentóla segunda mayor incidencia de TBC pulmonar enLatinoamérica (después de Bolivia)".

Entre 1991 y 2000 se constató una disminución del 27% enla incidencia y del 70% en el índice de mortalidad comoconsecuencia de un programa intensivo de detección ytratamiento; la tasa de morbilidad actual es de 193,1 x100,000 habitantes, lo que ha significado una disminucióndel 24,6% en la tasa global de tuberculosis", si comparamoseste valor con la frecuencia observada en nuestros pacientescon LES, vemos que el riesgo de desarrollar TBC de 4.4%,es significativamente mayor que en la población en general',5

Los pacientes con LES presentan una alta incidencia deinfecciones ocasionadas por agentes patógenos comunes yoportunistas, lo que presta morbilidad adicional a la propiaenfermedad. En la literatura internacional son pocos losestudios realizados que evalúan la asociación de LUPUS yTUBERCULOSIS 1,5.

En estudios realizados en nuestra institución, se reportó en1984 una frecuencia de tuberculosis de 5% en una serie de311 pacientes lúpicos atendidos en el periodo 1969 a 19842;yen 1995 se reportó tuberculosis en 4.4% de 182 pacientesatendidos entre 1985 a 19943°. A nivel internacional lasprevalencias suelen ser similares, entre un 5% a un 11.6%,así un estudio en 146 pacientes con diagnostico de LES,evaluados durante 5 años, encontró una prevalencia del11.6%7.

Varios factores han sido asociados a un incremento deinfecciones en LES: corticoterapia, citotóxicos, la mismaactividad de la enfermedad y la uremia2,3,6,7,14.En un estudio

sobre 526 pacientes que trata de identificar factores deriesgo que condicionen la aparición de TBC en pacienteslúpicos, se encontró como grupo de riesgo a los pacientescon mayor severidad, como son los pacientes concompromiso del SNC, vasculitis y nefritis, como era desuponer, estos eran los que reciben terapia más agresivacomo pulsos de metilprednisolona o altas dosis acumulativasde prednisona". Así, nuestros pacientes tenían LESsevero,activo y se encontraban en terapia con altas dosis deprednisona.

En la literatura se contempla que el tratamiento conisoniazida profiláctica, durante seis meses puede ser eficazen las enfermedades reumáticas sistémicas en los paísescon una alta prevalencia de TBC,12. Un estudio señala que

la incidencia de TBC disminuyó de 11 % a 2% con el uso deisoniazida profiláctica".

Pero es probable que la duración de la quimioprofilaxis debaser mayor de seis meses, quizá durante todo el tiempo queel paciente permanece en terapia inmunosupresora, puesen esta serie tres pacientes desarrollaron TBC luego desuspender isoniazida, una de ellas al cuarto mes posterior ala suspensión, tras permanecer en profilaxis regular con INHpor cuatro años, por estar en inmunosupresión contínuacon corticoides a dosis altas y azatioprina.

La eficacia de la isoniazida profiláctica por tiempo prolongadose refuerza por el estudio de Gaitonde y colaboradores,quienes en 97 pacientes lúpicos protegidos con isoniazida yseguidos por un año, observan un sólo caso de TBC, y esteera un paciente que debutaba el LES y por ello tenía muypoco tiempo en quirnioprofilaxis/.

Nuestros resultados refuerzan la conducta de iniciarquimioprofilaxis con isoniazida a todo paciente con LESenterapia inmunosupresora, pues el hecho de no recibirquimioprofilaxis incrementaría el riesgo de desarrollartuberculosis ya que el análisis estadístico muestra un Oddsratio de 8.21 con un intervalo de confianza a195% de 1.22a188.21.

El PPO no sería útil para tomar la decisión de quimioprofilaxisTB en LES, todo paciente en tratamiento inmunosupresordebe recibir profilaxis para TBC independientemente delresultado del PPO, e incluso esto debería trasladarse a todoslos pacientes con enfermedad reumática y tratamiento concorticoides a dosis altas o inmunosupresor prolongado, comolo mencionan algunos autores".

El diagnostico clínico de TBC en un paciente con LESno essencillo ya que la sintomatología observada como suele sertos, hemoptisis, pleuritis, fiebre, artritis, adenomegalia, losque suelen ser también manifestaciones de actividad de laenfermedad lúpica, por lo que el diagnóstico es difícil yesimportante tener una actitud de sospecha clínica para realizarlos estudios correspondlentes't"".

A diferencia de nuestras anteriores observaciones, esta vezse encontró un predominio de formas extrapulmonares,solas o en asociación a TBC pulmonar, siendo este el cuadroclínico más frecuentemente reportado en la literaturainternaciona!':".

El intervalo entre el diagnóstico de LES y el desarrollo deTBC fue en promedio 83.5 (2 - 360 semanas), latuberculosis puede debutar junto con la enfermedad lúpicao aparecer en el curso del tratamiento, por ello es importanteque el médico tenga una alta sospecha diagnostica y esteatento para iniciar la búsqueda del BK ante cualquier signopulmonar o extrapulmonar, aún cuando este puedaexplicarse por el LES. Vemos que todos los pacientes con

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LESY TBC muestran actividad de la enfermedad y quizáestosea lo que generalmente ocasiona que exista demoraen el diagnóstico de la TBC.

Eltratamiento de laTBC desarrollada en el paciente lúpicoes el estándar, y con esta terapia los resultados fueronóptimos, no hubo ningún fallecido, cosa que si se hareportado en algunos estudios como el de Fen and col en1982'.

Una de nuestras pacientes presentó reacción adversamedicamentosa con la terapia anti TBC, no hemosencontrado reportada esta situación en la literatura, sinembargoel manejo fue el usual y la evolución satisfactoria,también se encontró una paciente conmultidrogoresistencia, condición aún no descrita en LES,elmanejo también fue el usual empleándose 5 drogas: STM,PZA,ETB, RFPYciprofloxacina, la evolución también fuesatisfactoria". Queremos destacar que en ningún caso laenfermedad lúpica se exacerbó por el uso de drogas antituberculosas, aunque es bien conocido el potencial quetienen de lupus inducido"

Sugerimos que los pacientes con LESdeben recibir demanera profiláctica INH mientras mantengan dosis deprednisonamayoresa 10 mgldia o seencuentren en terapiacon citostáticos o inmunosupresores; pues esta conductadisminuye el riesgo de desarrollar tuberculosis.

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