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ículosdel1li l1li'

eVISlon

Diseño y optimización de los regímenes de dosificación¿Por qué las dr'ogasno actúan siempre igual?

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JMIGUEL PALADINO

Las drogas son administradas para que tengan un efectosobre el organismo. La mayoría de las drogas cumplensu acción al unirse con un receptor. Esta unión genera,por distintos mecanismos, una amplificación de la señalproducida a través de distintos mecanismos que puedenimplican segundos mensajeros, proteínas, enzimas, etc.Esta amplificación de señal se lleva a cabo en distintaspoblaciones de células. Dependiendo del órgano involu-crado será el efecto o consecuencia.

Las drogas pueden tener acción, y se las conoce comodrogas agonistas o no tenerlo, se las conoce como dro-gas antagonista. Los antagonistas pueden ser competiti-voso no competitivos.Algunosantagonistas como laatro-pina no tiene acción, pero si tienen efecto. El efecto espor aumento del efecto simpático, al romper el equilibríoentre los dos sistemas autonómicos. Otros antagonistascumplen efectos fisiológicosopuestos por ej. histaminavs. adrenalina.

Las modificaciones que genera estos cambios celularesson consecuencia de cambios iónicos, fundamentalmen-te Ca++,Na+y K+.La entrada de Ca++estimula la activi-dad de esa célula, la salida del mismo deprime la activi-dad. Es decir, las drogas no crean funciones nuevas, sinoque aumentan o disminuyenfunciones propias de las mis-mas.

Una vezque la droga produce su efecto, el organismo engeneral, responde, intentando modular la respuesta enun intento de mantener la homeostasis. Esta modulación

tiene una respuesta cuya magnitud y velocidad dependede diversos factores, pero básicamente del parámetroafectado. La respuesta a una hipotensión es muy rápida,no así a la respuesta de un diurético.

Buenos Aires, Argentina.

106 ACTAS PERUANAS DE ANESTESIOLOGÍA

Preguntémonos ¿Que sucede cuando la capacidad derespuesta esté alterada por causas fisiológicas, enferme-dades u otros fármacos ? La magnitud del efecto finaldelmedicamento será distinta, puede ser mayor o menor.

En la mayoría de los casos, el efecto depende de la con-centración del fármaco sistémica , que está relacionadacon su concentración en su sitio de acción (Tabla 1). Elefecto farmacológico resultante puede ser el efecto anes-tesiólogo deseado, un efecto tóxico o, en algunos casos,un efecto no relacionado con la eficaciao la toxicidad. La

farmacocinética clínica trata de proporcionar una rela-ción más cuantitativa entre la dosis, el efecto y el marcocon el cual interpretar las determinaciones de las con-centraciones de los fármacos en los líquidos biológicos.

RECEPTORES

Los receptores pueden considerarse como los elemen-tos censores en el sistema de comunicaciones químicasque coordina la función de todas las células del cuerpo;los mensajeros químicos son las hormonas o las sustan-cias transmisoras. En algunos casos, por ejemplo, en losreceptores de las benzodiacepinas el receptor fue identi-ficado aunque no lo hubiera sido su presunto ligandoendógeno, pero en la mayoría de los casos, el ligandoendógeno fue descubierto antes que el receptor se carac-terizara farmacológicamente.

. Un fármaco es una sustancia que afecta a la función fisiológica de unamanera especial.

. Lamayoría de ellas son efectivas porque se unen a determinadas proteínas.Estas pueden ser:- receptores - enzimas- canalesiónicos - proteínastransportadoras

. La especificidad es recíproca. Un fármaco sólo se une a una determina-da proteína, y estas reconocen sólo determinadas clases de fármacos.

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Miguel Paladino

FARMACODINAMIA BIOFASE

Regulación de receptores.ascendente.descendente

ACCiÓN

RE~

~EFECTOInteracciones

.droga- droga.droga - fisiopatologia del paciente

ORGANISMO.Normal.Alterado

FARMACOCINÉTICA

Dependedel NQde moléculas que lleguenal receptor

Factoresdelmedicamentoliberación distribución1Qpaso biodisponibilidad

FactoresdelpacienteV.D.proteínas

F.sanguineoC/partición

ModificacionesdelV.O.Temperatura Acidosis- AlcalosisGastócardíaco MetabolismoExcreciónMAGNITUDDELA RESPUESTA

NORMAL

MENOR MAYOR

Figura1. Factoresquemodificanlamagnituddela respuestafinaldeunadroga.

Existenmuchos fármacossintéticosque actúan, comoagonistas o antagonistas, sobre receptores para media-dores endógenos. Constituyen, probablemente, el ma-yor grupo de sustancias útiles en la terapéutica.

Hasta el momento se conocen cuatro tipos principalesde receptores, clasificadosde acuerdo con la naturalezade la unión receptor-efector; se tratan con más detallesen este mismo capítulo.

Además de los canales iónicos de apertura por ligando,que sólo se abren cuando el receptor que llevaasociado,está ocupado por un agonista, existen otros tipos de ca-nales iónicos también sirven como lugares de acción far-macológica. En algunos casos, la interacción es indirec-ta, implicando a proteínas G u otros intermediarios

Sin embargo, existen muchos ejemplos en los que la fun-ción del canal está modulada por la unión directa de losfármacos a determinadas partes de la proteína que cons-tituyeel canal. Eltipo más sencillode interacción suponeun bloqueo físico del canal por la molécula de fármacopor ejemplo, la acción bloqueante de los anestésicoslocales sobre el canal de sodio voltaje-dependiente.

Tipos más complicados de interacciones canal-fármaco,en que el lugar de unión al fármaco es una parte inte-grante de la proteína del canal, incluyen la modulaciónde canales de calciopor fármacos vasodilatadores del tipo

SOCIEDAD PERUANA DE ANESTESIA, ANALGESIA y REANIMACIÓN

nifedipino. En este caso, el proceso de apertura del ca-nal, que normalmente se produce en respuesta a la des-polarización de la membrana, puede ser inhibido o faci-litado conforme a la estructura de la nifedipino.

La unión de la molécula farmacológica provoca de estaforma la apertura del canal mediante, un mecanismobastante diferente del que presentan los fármacos quebloquean su permeabilidad, sin afectar su apertura. Otroejemplo lo constituyen los tranquilizantes benzodia-cepínicos. Estos fármacos se unen a una región del com-plejo receptor del GABA canal de cloro (un ejemplo decanal de apertura directa por ligando). Muchos fárma-cos actúan sobre Enzimas . Más comúnmente, la molé-cula de fármaco es un sustrato que actúa como un inhi-bidor competitivo de la enzima (p. ej., la neostigmi-na, que actúa sobre la acetilcolinesterasa. Sin embar-go , existen muchos fármacos que inhiben las enzimasde forma no competitiva (p. ej., la aspirina, que actúasobre la ciclooxigenasa. Otro tipo de interacción impli-ca al fármaco como un sustrato falso, en el que sumolécula sufre una transformación química para for-mar un producto anormal que altera la vía metabólicanormal.

También debe señalarse que muchos fármacos requie-ren una degradación enzimática para convertirse de unaforma inactiva (profármaco), a una forma activa.

ACTAPERANESTESIOL1998; 11:2 107

Oise/io y optimización de los regimenes de dosificación

PROTEíNAS G Y SU FUNCiÓN

Las proteínas G ocupan un nivel medio en la jerarquíade la organización, son capaces de establecer comuni-cación entre receptores de sus propias hormonas y lasenzimas efectoras o canales iónicos que comienza yper-mite que algo ocurra sin hacer preguntas sobre qué clasede hormona autorizó el proceso. Son las proteínasmediadoras, pero se las denominó proteínas G por suinteracción con los nucleótidos de guanina, GTP y GDP,que en la actualidad son objeto de interés

El proceso finaliza cuando se hidroliza el GTP a GDPmediante la actividad GTP. Pasa de la subunidad alfa.

Elalfa-GDP resultante se disocia del efector y se reaso-cia con gamma completando el ciclo. Los mecanismosde este tipo provocan una amplificación de la señal, yaque un único complejo receptor agonista puede acti-var a su vez varias moléculas de proteínas G, y cadauna de éstas puede quedar asociada con la enzima efec-tora el tiempo necesario para producir una gran canti-dad de moléculas de producto. Elproducto suele ser un"segundo mensajero" y la amplificación posterior ocu-rre antes de que se produzca la respuesta celular final.

¿Cómo se logra una especificidad tal que un receptoren particular controle sólo un determinado tipo de efec-tor? Podría parecer que se perderia la especificidad conun conjunto común de promiscuas proteínas G unidasa varios receptores y sistemas efecto res en una célula,pero éste no es el caso. Por ejemplo, los receptoresmuscarínicos y los adrenoceptores beta, que son recep-tores acoplados a proteínas G en células del músculocardíaco, provocan efectos opuestos.

No se conoce totalmente la respuesta a la preguntaplanteada anteriormente, pero un factor importante esque no todas las proteínas G son idénticas; la subuni-dad alfa en particular presenta una variabilidad consi-derable. Por lo tanto, se cree que dos variedades dife-rentes de proteínas G (Gs y Gl) producen, respectiva-mente, la estimulación y la inhibición de la enzima ade-nilciclasa; y un control bidireccional parecido operasobre la fosfolipasa C.

El AMPc es un nucleótido que se sintetiza dentro de lacélula a partir del ATP por acción de la adenilciclasa.Se produce en forma continua y se inactiva medianteuna hidrólisis que da lugar al S' -AMP, por ación de unaenzima perteneciente a la familia de las fosfodiestera-sas. Gran cantidad de fármacos, hormonas y neuro-transmisores ejercen sus efectos incrementando o dis-minuyendo la actividad catalítica de la adenilciclasa y


produciendo, por tanto, un aumento o una disminu-ción de la concentración de AMPc en el interior de la

célula. Los efectos reguladores del AMPc sobre la fun-ción celular son múltiples y variados, incluyendo, porejemplo, a las enzimas implicadas en el metabolismoenergético, la divisióny la diferenciación celular,el trans-porte de iones y el funcionamiento de los canales ióni-cos, produciendo cambios en la excitabilidad neuronaly en las proteínas contráctil es del músculo liso.

REGULACiÓN DE RECEPTORES

Es importante saber que los receptores están regula-dos. Por ejemplo la estimulación continua de un recep-tor por el agonista suele culminar con una desensibili-zación o estado refractario. De lo expresado surge, quedisminuye el efecto con la exposición continua, a ladroga o al neurotransmisor . Esté fenómeno puede tenerenorme importancia, como en el caso de la adminis-tración continua de relajantes musculares en las unida-des de terapia intensiva, o el uso continuo de beta2 enel asma bronquial o la estipulación continua a cate cola-minas endógenas (¿shock, sepsis?). Varios son los me-canismos propuestos para explicar este fenómeno. Enalgunos casos se atenúa la señal proveniente del recep-tor, desensibilización homóloga, el cual entraña ría lamodificación del receptor, su destrucción o la interna-lización del mismo en la célula. La síntesis del receptortambién se regulan por retroalimentación. Otros recep-tores pueden perder eficacia por actuar por una víacomún con otras, por ejemplo usando la misma proteí-na G o el mismo segundo mensajero, se denominadesensibilización heteróloga. También se puede obser-var a menudo hiperreactividad o supersensibilidad a losagonistas, cuando disminuyere el tenor de fármacos,tal el caso de los betabloqueantes.

REFRACTARIEDADA LAS CATECOLAMI NAS

Cuando las célulasy tejidos sensibles a las catecolaminasse exponen a sus agonistas durante cierto tiempo, seproduce una disminución progresiva a su eficacia o efec-to máximo. Este fenómeno se puede llamar, refractarie-dad, desensibilizacióno taquifilaxisque limita la eficaciaterapéutica y la duración de la acción farmacológica.Existen diversa teorias para explicado. Pueden ser afec-tados diversos puntos de la cadena droga receptor. Pue-

Miguel Paladino

de regularse a través del receptor, de la proteína G, de laadenilciclasao el AMPc. El patrón de refractariedad va-ria según el grado de compromiso de los diversos com-ponentes, afectando sólo al receptor incriminado , des-ensibilizaciónhomóloga, o afectar al AMPc, desensibili-zación heteróloga.

Muchos agonistas pueden producir un secuestro rápidode los receptores (internalización)en minutos solamen-te. Esto es reversible. Otros pueden promover la regula-ción descendente de los receptores más lenta, en horas.Esté fenómeno disminuye el número real de unidades.Esta regulación estaría mediada por cambios en el ritmode recambio y formación de nuevos receptores por trans-cripción genética, y recambios en el ARN mensajero.

Regulación de los receptores betaadrenérgicos

Los receptores son sintetizadosen el retículosarcoplásmi-co donde pueden permanecer extrasinápticos o extemali-zarse a la membrana sináptica: los receptores de membra-na pueden ser removidoso intemalizadoshacia sitiosintra-celulares para su degradación o reciclaje. Antes que serentidades estáticas los RbA son dinámicamente reguladospor una variedad de hormonas, drogas y condiciones fi-siopatológicas,existiendo una relación inversa entre laconcentración ambiental de catecolaminas y la pobla-ción de receptores capaces de responder al estímulo.

Este proceso se conoce como desensibilización y pue-de producirse:

1. en el término de minutos, por desacople del recep-tor a la pG o secuestro del mismo hacia el citoplasma,ambos reversibles en el mismo rango cronológico o,

2. en el término de horas, por secuestro y destruccióndel complejo receptor y subunidad alfa de la pG, locual ha sido denominado por los farmacólogos Re-gulación descendente ("down-regulation") sólo re-versible por la resíntesis del complejo.

Estos mecanismos adaptativos se comprueban en di-versas situaciones:

. Luego de trauma quirúrgico o de otra índole, habién-dose comprobado una reducción del 40% en la po-blación b (linfocitos)24 a 36 h del postoperatorio deherniorrafias y colecistectomías ifJ(especialmente enpacientes que tuvieron una gran descarga de cate-colaminas perioperatoria).

. Luego de la derivación cardiopulmonar en modeloscaninos y en cobayos anestesiados y quemados, fe-nómeno que explicaría la resistencia a inotrópicos yestados de bajo flujo en el postoperatorio.


. En la miocardiopatía congestiva y algunas cardiopa-

tías congénitas, con altos niveles plasmáticos de NA(agonista bl) lo cualse asocia con una marcada re-ducción en densidad de bIen el VI e incremento de

Gi. Como la población b2 está intacta, sostiene almiocardio aportando el 60% de la acción inotrópica(comparada con el 39% en el corazón sano).

. Múltiples situaciones se asocian con este fenóme-no: feocromocitomas "sin hipertensión" (o con ni-veles tensionales que no se correlacionan con losnivelesplasmáticos de catecolaminas), asmáticos contolerancia al BD, etc.

El mismo fenómeno ocurre a la inversa, Regulaciónascendente ("up-regulation" ) con aumento de la po-blaciónde receptores y mayor respuesta ante la caídadelagonista,como a los30' delbloqueobeta, luegodedesnervación simpática regional, isquemia de miocar-dio (elaumento del número de receptores explicaríalaaltaexcitabilidadconarritmias),tratamientocrónicoconcorticosteroides.

La existencia comprobada de estos fenómenos ha lle-vado a replanteos terapéuticos que pocos años atráshubieransido inaceptables,como es el tratamiento dela Insuficienciacardíacacrónica con bajasdosis de be-tabloqueantes. Inclusive, se han "diseñado" nuevas dro-gas teniendoen cuentaestosfactores,como ladopexa-mina (agonistabetazselectiva)o una "tercera genera-ción" de betabloqueantes-antagonistas betal-agonis-tas beta2- como el celiprololy dilevalol.

FARMACOCI NÉTICA

La farmacocinética estudia la evolución en el tiempode un fármaco en el organismo, midiendo sus concen-

traciones y la de sus metabolitos en plasma, orina, he-ces, aire expirado o sudor.

Los fenómenos que estudia son los siguientes:

Liberación, absorción, distribución, disposición, elimi-

nación, excreción metabolismo, mediante la medición

de las concentraciones de droga se pueden calculardatos como: biodisponibilidad, volumen de distribución

y el clearance.

Cuando se contempla el perfil cinético de un fármaco,las reacciones adversas son menos frecuentes y aumentala efectividad del tratamiento conduciendo a una ma-

yor racionalidad en su uso.

ACTA PER ANESTESIOL 1998; 11:2 109

Diserjo y optimización de 105regimenes de dosificación

Tabla2

Sintetizandoson:

1. Dosisadministrada- Dosistotal- Bolo- Carga-Intermitente.

2. Factores_del_medicamento- Liberación- Distribución- Primerpaso- Biodisponibilidad.

3. Factoresdelpaciente:- V.D.: F.sanguíneo

ProteínasC/partición

- VariacionesfisiopatológicasModificacionesdelVd.,temperaturaacidosisalcalosisgastocardíacoflujo hepáticoy renal(metabolismo.excreción)

La magnitud del efecto va a depender de distintos dedistintos factores que van a modificar la cantidad demoléculas de la droga que llegan al receptor. Ese nú-mero de moléculas va a depender entre otros factoresdel prescriptor, del medicamento y factores del paciente,tanto fisiológicos,como fisiopatológicos que dependende la patología. La síntesis es mostrada en la Tabla 2.

La importancia de la farmacocinética en el cuidado delpaciente descansa en la mayor eficacia que es posibleobtener atendiendo a estos principios cuando se eligeny modifican los regimenes de dosificación.

Liberación

En el paso previo a laabsorción en que el principio activose libera de la forma farmacéutica en que es adminis-trada y puede empezar a pasar al torrente circulatorio.El midazolam debe modificar su molécula para poderingresar en el SNC. Otros fármacos actúan luego deser metabolizados en el hígado.

Absorción

Es el acceso del fármaco a la circulación sistémica des-

de el lugar de administración. Describe no sólo la can-tidad de droga que tiene acceso a la circulación, sinotambién la velocidad con que lo hace. La vía vascularno pasa por este paso.


Distribución

Una vez que el fármaco se encuentra en la circulaciónsistémica es transportado a todos los tejidos del orga-nismo. Los perfiles de distribución reflejan ciertas pro-piedades fisiológicasy fisicoquímicas de los agentes. Ini-cialmente hay una fase de distribución en tejidos alta-

. mente perfundidos (corazón, pulmones, sistema he-patoportal, glándulas endocrinas y cerebro). Luego hayuna fase de distribución más lenta en tejidos escasa-mente perfundidos (músculo, piel, tejido adiposo ymédula ósea), que dura de minutos a horas. Hay un ter-cer grupo de perfusión despreciable (huesos, dientes,cartílagos, y ligamentos).

Los tejidos altamente perfundidos pueden concebirsecomo un todo que se integra con la sangre en un com-partimento central. Este hecho está dado por el rápidointercambio de los tejidos, alcanzando el equilibrio dedistribución en pocos minutos.

Para algunos medicamentos uno o más de los tejidosmencionados pueden actuar como un compartimentoseparado.

Compartimento: es un espacio ficticio en el que sesupone que una droga es homogéneamente distribuida.Factores de importancia en la distribución de fármacosson, la unión a proteínas plasmáticas, las membranas ybarreras de distribución (hematoencefálica, placenta yglándula mamaria).

Lasvelocidadesde absorción,distribuciónyeliminaciónsonproporcionales a la concentración de fármaco en sangre,por loque laconcentraciónplasmáticaes, en todo momen-to, directamente proporcional a la dosis administrada.

Sin embargo, algunos fármacos, debido generalmente aque su unión a proteínas se satura, su metabolismohepáti-co (ej.AAS)o su transporte renal activo pierden la lineali-dad. La velocidad del proceso pasa a depender de la concen-tración de fármaco de forma no proporcional. En la ciné-tica de orden cero la velocidaddel proceso se vuelvecons-tante y, por lo tanto, independiente de la concentración.

Tabla 3. Porcentaje de pérdida de la droga en el primer pasohepático

Másde70% DrogaconunaaltatasadeextracciónhepáticaDrogaflujodependiente(lasalteracionesenel flujo hepáticovaríanladisponibilidaddeladroga)

Grupointermedio.

Drogadebajaextracciónhepática.

Entre 30 Y70%

Menos de 30%

~ . "--

Miguel Paladino

Equilibrio estacionario. Acumulación

Normalmente los fármacos no se administran en una

dosis única sino en dosis múltiples. Elconcepto de acu-mulación se basa en que, debido a que el intervalo en-tre dosis es menor que el tiempo que requiere el fárma-co para ser eliminado, el fármaco se va acumulandogradualmente tras cada dosis hasta llegar a un equili-brio estacionario (steady-state) en el que la cantidad defármaco administrada durante un intervalo es igual a lacantidad de fármaco metabolizado y excretado en elintervalo anterior. La concentración plasmática en elestado de equilibrio estacionario debe estar dentro delmargen terapéutico del fármaco.

El estado de equilibrio estacionario se alcanza para lamayoría de los fármacos después de 4 o 5 veces el valorde la vida media de eliminación y en él la concentra-ción plasmática máxima y la concentración plasmáticamínima se mantiene constante para cada intervalo dedosificación.

Figura 3 Relación tejidos irrigación sanguínea.

En caso de infusión intravenosa continua no hay fluc-tuaciones y la concentración siempre es constante.

Depuración

La depuración (clearance) es el concepto más impor-tante que debe tenerse en cuenta cuando se instituyeun régimen racional para la administración de fárma-cos durante un período prolongado. Usualmente elanestesiólogo desea mantener una concentración uni-forme, en estado de equilibrio, de un fármaco dentrode un intervalo terapéutico conocido. Si se asume a unabiodisponibilidad total, esa concentración uniforme sealcanza cuando la velocidad de eliminación del agentees igual a la velocidad de administración.

Tabla4

Dosificación = CL. Concentración

dondeCl esladepuracióny Concentracióneslaconcentracióndelfárma-co enelestadodeequilibrio.

Enconsecuencia,siseconocelaconcentracióndelfármacoenelestadodeequilibrioensangreo plasma,lavelocidaddedepuracióndelagenteporelpacientedeterminaráladosificaciónconqueaqueldebeseradmi-nistrado.

SOCIEDAD PERUANA DE ANESTESIA. ANALGESIA y REANIMACIÓN

Elconcepto de depuración es muy útil en la farmacoci-nética clínica,dado que la depuración de un agente dadopor lo común es constante dentro del intervalo de con-centraciones que se encuentran en la clínica. Esto sedebe a que en general los sistemas de eliminación delos fármacos no están saturados y en consecuencia lavelocidad absoluta de eliminación de fármaco es esen-cialmente una función lineal de su concentración en el

plasma.

En otras palabras, la eliminación de la mayoría de losfármacos sigue una cinética de primer orden o sea quepor unidad de tiempo es eliminada una fracción cons-tante del fármaco.

Esimportanteseñalarque ladepuraciónno indicacuán-to fármaco se está eliminando sino el volumen de líqui-do biológico, como sangre o plasma, que debería libe-rarse completamente del agente para justificar su eli-minación. La depuración se expresa como un volumenpor unidad de tiempo. Usualmente se la define comodepuración sanguínea, depuración plasmática (depura-ción) o depuración sobre la base de fármaco libre o nofijado, con dependencia de la concentración medida.

La depuración a través de los diversos órganos de eli-minación es aditiva. La eliminación de un fármaco

puede ser el resultado de procesos que se cumplen enel riñón, el hígado y otros órganos. Con la división dela velocidad de eliminación en cada órgano por unaconcentración del fármaco (p. ej., la concentraciónplasmática), se obtendrá la depuración de ese órgano.Sumadas, estas depuraciones son iguales a la depura-ción sistémica total.

Depuraciónrenal+depuraciónhepática+depuraciónotras=

Depuraciónsistémica

Otras vías de eliminación son la saliva o el sudor, lapartición en el intestino y el metabolismo en otros ór-ganos. La depuración sistémica total puede ser deter-minada en el estado de equilibrio o estacionario me-diante la ecuación anterior.

Para una sola dosis de fármaco con una biodisponibili-dad total y una cinética de eliminación de primer or-den, la depuración sistémica total puede ser determi-nada a partir del equilibrio de masas y de la integraciónde la siguiente ecuación en función del tiempo.

Cl = Dosis/ADC

donde ADC es el área total debajo de la curva que describe la concentración del fár-

maco en la circulación sistémica como una función del tiempo (de cero a infinito).


Diseño y optimización de los regimenes de dosificación

Como ya se ha mencionado, la depuración de la ma-

yoría de los fármacos es constante en el intervalo deconcentraciones plasmáticas o sanguíneas que se en-cuentran en la práctica clínica. Esto significa que la eli-minación no está saturada y que la velocidad de elimi-nación del fármaco es directamente proporcional a suconcentración.

Para comprender los efectos de las variables patológi-

cas y fisiológicas sobre la eliminación de los fármacos,

en particular con respecto a cada órgano resulta útiluna nueva definición de la depuración. La velocidad de

eliminación de una agente por un órgano dado puedeser definida en términos del flujo sanguíneo en dicho

órgano y de la concentración del fármaco en la sangre.

Depuración hepática

Los conceptos desarrollados tienen consecuencias im-

portantes para los fármacos que son eliminados por elhígado. Consideremos un compuesto que es elimina-do eficiente mente de la sangre por procesos hepáti-

cos, ya sea biotransformación y/o excreción sin modi-ficación en la bilis. En este caso, la concentración del

fármaco en la sangre que abandona el hígado serábaja,el índice de extracción se aproximará a la unidad y la

depuración del compuesto de la sangre estará limitada

por el flujo sanguíneo hepático.La velocidad de eliminación de los agentes que son

depurados eficiente mente por este órgano (p. ej., fár-

macos, como la clorpromazina, diltiazem, imipramina,lidocaína, morfina y propranolol) está restringida porla velocidad a la cual pueden ser transportados por la

sangre hasta los sitios de eliminación intrahepáticos yno por los procesos intrahepáticos.También se han considerado acontecimientos adicio-

nales. Por ejemplo, las ecuaciones presentadas ante-riormente no explican la fijación de los fármacos a los

componentes de la sangre y los tejidos ni permiten unaestimación de la capacidad intrínseca del hígado o el

riñón para eliminar un compuesto en ausencia de laslimitaciones impuestas por el flujo sanguíneo.

Por ejemplo, la inducción enzimática o una hepatopatía

pueden alterar la velocidad de metabolización de un fár-maco en un sistemaenzimático microsomal particular del

hígado, pero sin modificar la depuración total.. Para un compuesto con un índice elevado de extrac-

ción, la depuración está limitada por el flujo sanguí-neo y las alteraciones en la depuración intrínsecadebido a la inducción enzimática o a una enferme-

dad hepática deben tener poco efecto.


. En forma análoga, para agentes con índices eleva-dos de extracción, las modificaciones en la fijación

de las proteínas debido a patologías o a interaccio-nes de fijación competitiva deben tener escaso efec-to sobre la depuración.

. Por el contrario, las alteracionesen la depuraciónintrínseca y en la fijación de las proteínas afectan ladepuración de fármacos con índices bajos de extrac-ción, pero las modificaciones en el flujo sanguíneo

tienen poco efecto.

Depuración renal

La depuración renal de un compuesto da como resul-tado su presencia como tal en la orina; las alteraciones

en las propiedades farmacocinéticas de los compues-tos causadas por enfermedad renal también puedenexplicarse en términos de conceptos de depuración.Sin embargo, lascomplicaciones que se relacionan conla filtración, la secreción activa y la reabsorción debenser consideradas. La velocidad de filtración de un com-

puesto depende del volumen de líquido que es filtradopor el glomérulo y de la concentración del agente no

fijado en el plasma ya que el compuesto unido a lasproteínas no es filtrado.La velocidad de secreción del agente por el riñón de-

pende de su fijación a las proteínas que intervienen enel transporte activo con relación a la fijación a las pro-teínas plasmáticas, del grado de saturación de estos

portadores, del grado de transferencia del compuestoa través de la membrana de los túbulos y de la veloci-

dad con que el agente llega a los sitios secretorios. Lasinfluencias de las modificaciones en la fijación de las

proteínas, flujo sanguíneo y en el número de nefronesfuncionales son análogas a los ejemplos dados para la

eliminación hepática.

Volumen de distribución

Elvolumen eselsegundo parámetro en importancia para

discutir los procesos de disponibilidad de los fármacos. Elvolumen de distribución (V) relaciona la cantidad de fár-

maco en el organismo con su concentración (C) en san-

gre o plasma, con dependencia de dónde se realiza lamedición. Este volumen no se refiere necesariamente a

un volumen fisiológico identificable, sino solamente al vo-lumen de líquido que se requeriría para contener todo el

fármaco presente en el organismo con la misma concen-

tración que en sangre o plasma:

v= Cantidad de fármaco en el organismo/C

Miguel Paladino

Elvolumenplasmático de un hombre normal de 70 kg depeso es de 3 litros; el volumen sanguíneo, aproximada-mente 5,5 litros; el volumen del líquido extracelular noplasmático, 12 litrosy el volumen de agua total, 42 litros.Sin embargo, muchos fármacos muestran volúmenes dedistribuciónmuy superiores a estos valores. Por ejemplo,si existieran 500 ug de digoxina en el organismo de unindividuode 70 kg, se encontraría una concentración plas-mática de aproximadamente 0,7 ng/mL. Dividiendo lacantidadde fármaco presente en el organismo por la con-centración plasmática se obtiene un volumen de distribu-ción de digoxina de unos 700 litros o un valor diez vecessuperior al delvolumentotal del organismo de un hombrede 70 kgde peso. En realidad, la digoxina, que es relativa-mente hidrófoba, se distribuyepreferentemente en el mús-culo y el tejido adiposo y en sus receptores específicos,quedando una cantidad muy pequeña en el plasma.

. En fármacos extensamente unidos a las proteínas plas-máticas, pero no fijadosa los tejidos,el volumen de dis-tribución se aproxima al volumen plasmático.

. Por el contrario, cierots agentes tienen volúmenes dedistribuciónelevados, incluso cuando su mayor partepresente en la circulaciónestá unida a la albúmina, yaque estos agentes también son fijadosen otros sitios.

Como es de esperar, el volumen de distribución de unagente dado puede cambiar en función de laedad, el sexo,una patología y la composición orgánica del paciente.

. Por lo común se emplean varios términos de volumenpara describirladistribuciónde fármacos, loscualeshansido derivados en distinta forma.

Elvolumen de distribucióndefinido considera al organis-mo como un solo compartimiento homogéneo). En estemodelo de un compartimiento, todo el fármaco adminis-trado llega directamente al compartimiento central y ladistribuciónes instantánea en todo el volumen M.

. En este caso, la depuración de un compuesto seproduce siguiendo una cinética de primer orden, esdecir, la cantidad de fármaco eliminada por unidad

Tabla5.Variacionesenel volumendedistribución

Elvolumen de distribución puedevariar ampliamente en dependencia de:

.pKadelcompuesto.pHdeltejido.Grado de fijación a las proteínas plasmáticas.Coeficiente de partición lipídico del agente.Grada de fijación a otros tejidos.Flujosanguíneo.Otros


de tiempo depende de la cantidad (concentración)del compuesto presente en el compartimiento.

Para la mayoría de los compuesto, el modelo idealiza-do de un compartimiento discutido no describe toda laevolución en función del tiempo de la concentraciónplasmática. Es decir, ciertos reservorios tisulares se di-ferencian del compartimiento central y la concentra-ción del fármaco decae en una forma que puede serdescrita por múltiples términos exponenciales.

Velocidad de distribución de los fármacos

La declinación exponencial múltiple que presenta unfármaco eliminado del organismo mediante una cinéticade primer orden se debe a diferencias en las velocidadesa las cuales el compuesto se equilibra con los depósitostisulares.

La velocidad para alcanzar el equilibrio depende de la

relación entre la irrigación del tejido y la partición 'del

compuesto en dicho tejido. En muchos casos, grupos detejidos con una relación irrigación/partición similar lle-

gan la equilibrio con la misma velocidad, de manera que

se observa solamente una fase de distribución aparente

(caída inicial rápida de la concentración, Es como si el

fármaco se iniciara en un volumen" central" formado por

el plasma y los reservorios tisulares que se encuentran en

rápido equilibrio con él y se distribuyera en un volumen

"final", disminuyendo entonces las concentraciones en

el plasma con forma log- lineal a la velocidad k .

Si el patrón o las relaciones del flujo sanguíneo a diferen-

tes tejidos se modifican en un individuo o difieren entreindividuos, también variarán las velocidades de distribu-

ción a los tejidos. Sin embargo, las alteraciones en el flujo

sanguíneo pueden hacer que algunos tejidos que original-

mente se encontraban en el volumen "central" se equili-

bren en forma más lenta de modo que sólo aparecen en el

volumen "final". Esto significa que los volúmenes centra-

les variarán en los distintos estados patológicos que alte-

ran el flujo sanguíneo regional. Después de una dosis intra-

venosa en forma de bolos, la concentración del fármaco

en el plasma puede resultar más elevada en los individuos

con hiperperfusión (p. ej., shock) que en aquellos con una

mejor irrigación. Estas concentraciones sistémicas eleva-das pueden a su vez causar concentraciones más elevadas

(y mayores efectos) en tejidos como cerebro y corazón,

cuya irrigación generalmente profusa no ha sido reducida

por eldesequilibriohemodinámico. De esta manera, elefec-to de un agente en distintos sitios de acción puede servariable, con dependencia de la irrigaciónen dichos sitios.


Diseño y optimización de los regimenes de dosificación

VIDA MEDIA

La vida media (t1l2)es el tiempo necesario para que laconcentración plasmática o la cantidad de un fármacopresente en el organismo se reduzca en un 50%. En elcaso más simple, el modelo de un compartimiento, lavida media puede ser determinada fácilmente y su valorse usa para decidir la dosificación. Sin embargo, las con-centraciones plasmáticas a menudo siguen un patrón dedeclinación multiexponencial; entonces deben calcular-se dos o más vidasmedias. Hasta hace unos años, lavidamedia usualmente empleada correspondía a la fase termi-nal de la representación semilogarítmica de eliminación.

La importancia de una vida media particular puede serdefinida en términos de la fracción de ladepuración y delvolumen de distribución que está relacionado con cadavidamedia y si las concentraciones plasmáticas o las can-tidades del fármaco en el organismo están bien relacio-nadas con la medida de la respuesta los valores únicosde vida media que se presentan para cada fármaco sehan elegido de modo que representan la vida media clíni-camente más importante.

los primeros estudios sobre las propiedades farmacoci-néticas de los fármacos durante procesos patológicosestuvieron afectados porque la vida media se empleócomo la única medida de las alteraciones en la biodispo-nibilidadde esos compuestos.

La depuración es la medida de la capacidad del organis-mo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los órganosde eliminación sólo pueden eliminar los compuestos pre-sentes en la sangre con los cuales tienen un contacto di-recto. A medida que la depuración disminuye, por ejem-plo, a causa de un proceso patológico, es de esperar quela vida media aumente.

Sin embargo, esta relaciónrecíproca (t1/2=0,693 Vd/Cl)es exacta sólo cuando la enfermedad no modifica el

volumen de distribución. Por ejemplo, la vida media deldiacepam aumenta con la edad del paciente; sin em-bargo, no es la depuración la que se modifica en fun-ción de la edad sino el volumen de distribución. Análo-

Sólo recientementese ha comprendido que la vida media es un parámetroderivadoquevaríaen función de ladepuracióny del volumen dedistribución.

Una relaciónaproximada pero útil entre lavida media clínicamente impor-tante, la depuración y el volumen de distribución está dada por:

t1/2 = 0,693 . V/Cl


Vidamedia

Sedefinecomoeltiempoquetardalaconcentraciónplasmáticaenreducirsea lamitady dependedelclearance(vidamediabeta)ydeladistribucióndelfármaco(vidamediaalfa),esdecirdelvolumenaparentededistribucióndel fármaco.

Debedestacarsequelasalteracionesenelvolumendedistribuciónafectanlavidamedia.

la ecuaciónmatemáticaqueladefineeslasiguiente:

t1/2 = 0,693Vd/Cl

0,693esia relaciónentrelaconstantedevelocidadde primerordeny eltiempomediode reacción.

gamente, las alteraciones en la fijación de los fármacosa las proteínas pueden afectar su depuración así comovolumen de distribución, causando cambios no prede-cibles en la vida media en función de la enfermedad.

la vida media de la tolbutamida, por ejemplo, disminu-ye en pacientes con hepatitis viral aguda, exactamentelo opuesto de lo cabe esperar. la patología modifica launión con las proteínas tanto en el plasma como en lostejidos, sin alterar el volumen de distribución, pero au-menta la depuración total ya que se encuentran pre-sentes concentraciones más elevadas del fármaco

Si bien puede resultar un mal índice de la elimina-ción de losfármacos, la vida media proporciona unabuena indicación acercadel tiempo que se requierepara alcanzar el estado de meseta luego de iniciarun régimen de dosificación (p. ej., cuatro vidasme-dias para alcanzar aproximadamente el 94% de unnuevo estado de meseta), del tiempo de un fármacorequiere para ser eliminado del organismo y un mediopara estimar el modelo de dosificación adecuado.

Concentración estable

La concentración estable indica que cuando se adminis-tra un compuesto con una velocidad constante finalmen-te se alcanzará una concentración estable. En este pun-to, la eliminación del fármaco, será iguala la biodisponi-bilidaddel agente. Este concepto también se extiende ala administración intermitente (p. ej., 250 mg de fárma-co cada 8 horas). Durante cada intervalo entre las dosis,la concentración del fármaco aumenta y disminuye. Enel estadode mesetao concentraciónestable,todo el ci-clo se repite en forma idéntica en cada intervalo. La ecua-ción 1 también se aplica a la dosificación intermitente,pero en este caso describe la concentración promediodel fármaco durante el intervalo entre las dosis.

, '1 p;"'.,. ... .........

Miguel Paladino

GRADO Y ALCANCE DE LA DISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad

Es importante distinguir entre velocidad y grado deabsorción de un fármaco y la cantidad que finalmentealcanza la circulación sistémica, como ya se ha discuti-do anteriormente. La cantidad del compuesto que lle-ga a la circulación sistémica puede ser expresada comouna fracción de la dosis F, que a menudo se denominabiodisponibilidad. Las razones de una absorción incom-pleta ya se han comentado. También se ha menciona-do que si el fármaco es metabolizado en el hígado oexcretado en la bilis, parte del agente activo absorbidoen el tracto gastrointestinal será inactivado por el híga-do antes de que pueda alcanzar la circulación general yser distribuido en sus sitios de acción.

En consecuencia, si la depuración hepática para el fár-maco es grande con relación al flujo sanguíneo hepáti-co, el grado de biodisponibilidad será bajo cuando seadministra por vía oral (p. ej., lidocaína). Esta disminu-ción en la biodisponibilidad en una función del sitio fi-siológico en el cual se produce la absorción y ningunamodificación de la forma de dosificación mejorará labiodisponibilidad en condiciones de cinética lineal.

Cuando los fármacos son administrados por una víasometida a pérdida por efecto de primer paso, las ecua-ciones presentadas previamente que contienen los tér-minos de dosis o dosificación también deben incluir eltérmino de biodisponibilidad F para emplear la dosis odosificación disponible.

Velocidad de absorción

Si bien la velocidad de absorción del fármaco en general

no influye sobre la concentración promedio en el estado

estable, puede afectar la terapéutica. Si un agente es absor-

bido muy rápidamente (p. ej., una dosis administrada como

bolo intravenoso) y tiene un volumen central pequeño, su

concentración inicial será elevada. Luego disminuirá a me-

dida que el compuesto es distribuido en su volumen final

(más grande). Si el mismo agente es absorbido más lenta-

mente (p. ej., por infusión lenta) se distribuirá mientras es

administrado y las concentraciones máximas serán meno-

res y más tardías. Un agente dado puede producir efectos

indeseables en distintos sitios del organismo y las velocida-

des de distribución del compuesto en estos sitios puedenser diferentes; en consecuencia, la intensidad relativa de

estos distintos efectos puede variar en forma transitoriacuando se modifica su velocidad de administración.


REGíMENES DE DOSIFICACiÓN:OPTIMIZAClÓN

Cuando se inicia la administración de fármacos durante

la anestesia, el anestesiólogo debe plantearse un interro-gante: ¿Qué grado de efecto del fármaco es deseable yalcanzable? Si es posible medir fácilmente algún efectodel fármaco (p. ej., hipnosis, relajación muscular, tensiónarterial, etc), que pueda ser empleado como guía de ladosificación, siendo entonces posible una aproximacióna la dosificación óptima mediante un procedimiento deensayo y error, práctico y razonable.

Aún en este caso ideal surgen ciertos problemas cuan-titativos, por ejemplo, con cuánta frecuencia y en quémedida se debe modificar la dosificación. Usualmente

esto puede ser resuelto con reglas simples basadas so-bre los principios empíricos, (p. ej., modificación de ladosificación en no más del 50% ).

Por otra parte, algunos fármacos tienen una muy pe-queña acción tóxica relacionada con la dosis y usual-mente se desea obtener una eficacia máxima. Para estos

agentes, las dosis muy superiores la promedio requeri-do asegurarán eficacia y una acción prolongada. Estaestrategia de "dosis máxima" se utiliza con los fentani-los y algunos relajantes neuromusculares.

Nivel efector

Para algunos fármacos, los efectos son difícilesde medir(o el compuesto se administra como profilaxis), la toxi-cidad y la falta de eficacia son dos peligros potencialesy/o el índice terapéutico es estrecho, este es el caso delos agentes inhalatorios potentes. En estas circunstan-cias, las dosis deben ser tituladas cuidadosamente y sejustifica la estrategia del nivel efector. Se elige una do-sis o concentración deseada (efectora) del agente y secalcula una dosificación que permite alcanzar ese efec-to.( nivel sueño, con los inductores}. Luego se puedenmedir las concentraciones del fármaco en plasma y seajustan las dosificaciones según sea necesario, en otrospacientes, para aproximarse lo más posible a la con-centración deseada. Pero hay muchas drogas anestési-cas en las cuales no se ha podido demostrar que a igua-

El volumen de distribución (Vd)

Sedefine teóricamente como elvolumen de plasma que contendría lacan-tidad total del fármaco en el organismo a una concentración idéntica a laplasmática. Las drogas que se unen fuertemente a las proteínas tienen unVd. pequeño. Los fármacos poco liposolubles se distribuyen enel plasmay liquidointersticial.Prácticamentenolleganal SNC.


Diseño y optimización de 105regimenes de dosificación

lesdosis se consiguen concentraciones plasmáticas igua-les y menos aún, que con iguales concentraciones selogren iguales efectos. En parte esto se puede explicarpor lo que decíamos antes, la magnitud del efecto finalde una droga depende de la respuesta orgánica paramantener la homeostasis del organismo.

Para aplicar la estrategia del nivel efector, el objetivoterapéutico debe ser definido en términos de un inter-valo deseable denominado ventana terapéutica.

Para aquellos fármacos en los que esto es aplicable, ellímite inferior del intervalo terapéutico es aproximada-mente iguala la concentración de fármaco que producela mitad del máximo efecto terapéutico posible y el límitesuperior (para compuestos con este límite),está fijadoporla toxicidaddel compuesto y no por su eficacia. En gene-ral, el límite superior del intervalo terapéutico es tal quesólo un 5 a 10% de los pacientes sufren efecto tóxico.

Para algunos compuestos, esto significa que el límitesuperior no es mayor del doble del límite inferior. Porsupuesto, estas cifras son muy variables y algunos pa-cientes pueden beneficiarse con concentraciones de unfármaco que exceden el intervalo terapéutico mientrasque otros pueden sufrir efectos tóxicos con nivelesmucho menores.

En general, salvo que se disponga de información másespecifica, el nivel efector se elige como centro del in-tervalo terapéutico.

Dosis de carga

La "dosis de carga" es una o varias dosis que puedenser administradas al comienzo de la terapia con el pro-pósito de alcanzar rápidamente la concentración de-seada. La magnitud apropiada de la dosis de carga es:La dosis de carga puede ser conveniente, si el tiemporequerido para alcanzar el estado estable mediante laadministración de un fármaco con velocidad constante

(cuatro vidas medias de eliminación) es prolongado conrespecto a las demandas temporales del problema quese desea tratar.

Por ejemplo, la vida media de la lidocaína usualmentees superior a una hora. Las arritmias que se observandurante la anestesia, obviamente pueden poner enpeligro la vida del paciente y no se puede esperar 4-6horas para alcanzar la concentración terapéutica delidocaína por infusión a la velocidad requerida paramantener esta concentración. En consecuencia, el usode una dosis de carga de lidocaína en el quirófano esconveniente y necesaria.


Dosis de mantenimiento.

En la mayoría de las situaciones clínicas los fármacosse administran en una serie de dosis repetitivas o comoinfusión continua con el fin de mantener una concen-

tración estacionaria en el plasma, dentro de la ventanaterapéutica. Así, el cálculo de la dosis de mantenimien-to es un objetivo fundamental. Para mantener la con-centración estable o la concentración deseada, la ad-ministración del fármaco se ajusta de modo que el in-greso sea igual a la eliminación.

Si el anestesiólogo elige la concentración deseada enel plasma y conoce la depuración y biodisponibilidaddel agente en un paciente dado, es posible calcular ladosis y el intervalo de dosificación apropiados.

En general, las fluctuaciones pronunciadas en las con-centraciones de los fármacos entre dosis no son con-

venientes. Si la absorción y la distribución fueran ins-tantáneas, las fluctuaciones de la concentración entrelas dosis estarán gobernadas totalmente por la vidamedia de eliminación del compuesto.

Las consideraciones farmacodinámicas modifican lo

expresado. Si un agente es relativamente no tóxico demodo que una concentración varias veces superior a laterapéutica para la terapia puede ser bien tolerada, esposible aplicar la estrategia de dosis máxima y el inter-valo entre dosis puede ser mucho más prolongado quela vida media de eliminación (por conveniencia). El fen-tanilo puede ser un ejemplo

Para algunos fármacos con un intervalo terapéuticoestrecho es importante estimar las concentracionesmáximas y mínimas que se obtendrán en un intervalodado.

Ejemplo. Si se administran 10 g de fentanilo por kg.La duración del efecto analgésico será mayor que siadministro 2 g por kg y las fluctuaciones plasmáticasserán menores y la estabilidad será mayor.

Desventajasdeunadosisdecarga

1. Elindividuoparticularmentesensibleesexpuestoenformaabruptaaunaconcentracióntóxicadelagente.

2. Sielfármacoimplicadotieneunavidamediaprolongada,tomarámástiempoparaquelaconcentracióndisminuyasi elnivelalcanzadofueexcesivo.

3. Lasdosisdecargatiendenasergrandes,y a menudoseadministranrápidamenteporvíainhalatoriaoendovenosa,locualpuedeserpeli-grososiseproducenefectostóxicoscomoresultadodeaccionesdelfármacoensitiosquealcanzanun rápidoequilibrioconel plasma.

Miguel Paladino

Dosificación individual izada

Paradiseñarun régimen de dosificaciónrazonable, elanestesiólogo debe conocer volumen de distribución enestado estable, la depuración y la vida media de elimi-nación, volumen de distribución en estado estable, CL,y t1l2 Ytener conocimiento a cerca de las velocidadesde absorción y distribución del fármaco.

Además, es necesario tener en cuenta las posibles va-riaciones de estos parámetros que pueden darse en unpaciente determinado. Los valores usuales de los pará-metros importantes y los ajustes apropiados que pue-den ser exigidos por una enfermedad u otros factores.Sin embargo, existen variaciones impredecibles entreindividuos normales; para muchos compuestos, la des-viación estándar para los valores observados de F, CLy volumen de distribución en estado estable es de 20%,50% Y30%, respectivamente.

Esto significa que durante el 95% de la ventana en elcual se alcanza la volumen de distribución en estado

estable ésta se encontrará entre un 35% y un 270% dela concentración deseada; este es un intervalo inacep-tablemente amplio para un agente con un índice tera-péutico bajo. Si se miden los valores de concentraciónplasmática, es posible estimar directamente los valoresde biodisponibilidad, CL y volumen de distribución enestado estable lo cual permite un ajuste más precisodel régimen de dosificación. Esta medición y ajuste conapropiadas para muchos compuestos con un índiceterapéutico bajo (p. ej., glicósidos cardíacos, agentesantiarrítmicos, anticonvulsivantes, teofilina , anestési-cos inhalatorios, tiopental y otros).

Tabla.Factoresquepuedenvariarlosefectosde unadroga

Las diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas quedictan el ajuste de la dosificación en cada paciente amenudo lo hacen como resultado de la modificación

de parámetros farmacocinéticos.

La polifarmacia está a la orden del día en medicina.Actualmente, es relativamente poco común el trata-miento de problemas como la hipertensión, angina,bronco espasmo o malignidad con un agente único. Eltratamiento con dos o más drogas tiene sentido si estacombinación produce mayor eficacia terapéutica (odisminución de la toxicidad) al compararla con los agen-tes individuales. Cuando se combinan dos drogas de lamisma clase, la interacción es generalmente aditiva; estoes, el efecto de la combinación es sencillamente la suma

de sus efectos individuales. La combinación de drogasque actúan por mecanismos diferentes aumenta la pro-babilidad de que una potencie a la otra, y que el efectoresulte sinérgico (mayor que aditivo). Muchas interac-ciones sinérgicas son predecibles y clínicamente útiles;por ejemplo, los antagonistas g-adrenérgicos potencianlos efectos hipotensores de los vasodilatadores y la as-pirina potencia los efectos analgésicos de la codeína.También es posible que las drogas interactúen de unmodo antagónico, produciendo una magnitud del efectomenor a lo esperado. Es interesante observar que cuan-do una combinación de drogas no produce el efectodeseado, la mayoría de los clínicos no consideran laposibilidad de una interacción.

La probabilidad de una interacción droga con otra dro-ga aumenta, con el número de drogas administradas,pero es difícildeterminar su verdadera incidencia. Por

Dosis prescritas Errorenel medicamento

1. Velocidad de inyección2. Grada de absorción

3. Distribución en el organismo4. Fijación a las proteínas plasmaticas y tisulares5. Velocidad de eliminación

1. Variaciones funcionales

2. Factores patológicos3. Factores genéticos4. Interacción con otros fármacos5. Desarrollo de tolerancia 6- Idiosincrasia

1. Interacción fármaco receptor2. Estadofuncional

3. Efectos placebos

.Dosisadministrada

.Concentración en el sitio de acción

.Intensidaddelefecto

SOCIEDAD PERUANA DE ANESTESIA, ANALGESIA y REANIMACIÓN ACTA PER ANESTESIOL 1998; 11:2 117

Diset10 y optimización de 105regimenes de dosificación

lo común se medica a los pacientes hospitalizados con 10

o más drogas y aquéllos en unidades de terapia intensiva

pueden estar recibiendo 15-20. Smith examinó la frecuen-

cia de las "reacciones" a las drogas en pacientes hospita-

lizados en función del número total de drogas administra-

das. Para un número cualquiera de drogas, el porcentaje

encontrado de pacientes que experimentaron reacciones

fue más alto que el predicho mediante la simple adición de

las frecuencias esperadas de los agentes individuales.

Muchos de los que practicamos la anestesia estariamos de

acuerdo con que esta estimación exagera mucho el pro-blema. Sería inusual la administración de menos de ocho a

diez drogas durante la anestesia para una laparotomía típi-

ca, aunque de rutina no nos encontramos con una morbi-

lidad que podamos adjudicar a la interacción entre drogas.

En realidad, las modernas técnicas anestésicas dependen

en gran medida de cierta interacciones predecibles y bene-

ficiosas para la inducción, mantenimiento y recuperación.

Para muchas de las drogas anestésicas estudiadas, hay una

variabilidad individual de tres a cinco veces en la respuesta

farmacodinámica. Las fuentes de esta variabilidad pueden

incJuir ¡as otras drogas que han sido administradas, el es-

tado fisiopatológico del paciente y un grupo de factoreshuésped heredados o adquiridos que aún falta definir. Este

artículo se ha ocupado de las dos primeras categorías.

Las diversas clases de anestésicos endovenosos o inhalato-

rios parecen potenciarse unos a otros. Es más probable

una verdadera interacción sinérgica droga-droga cuando

los agentes producen acciones similares mediante me-

canismos levemente diferentes. Es posible que ocurran ac-

ciones sinérgicas hipnóticas porque tantas drogas anesté-

sicas actúan en vias superpuestas dellocus ceruleus. Mu-

chas de estas interacciones son bastante predecibles y

muchas amplían la utilidad clínica de las drogas. Los opioi-

des, en particular, adquieren distintas propiedades far-

macológicas cuando están en combinación con otros agen-

tes anestésicos: se tornan "hipnóticos" cuando se ad-

ministran con pequeñas cantidades de benzodiazepinas o

barbitúricos, y suprimen el movimiento cuando se agre-gan a concentraciones bajas de anestésicos volátiles.

En el aspecto negativo, las interacciones entre drogas

pueden también aumentar efectos indeseados de un modo

supraaditivo. Son pocos los estudios que demuestren que

una droga anestésica en especial signifique una mejora

notoria en costo, seguridad o confort del paciente.

Los efectos de la patología del paciente sobre los requeri-

mientos de droga no están totalmente comprendidos,

aunque a menudo se nos pide que anestesiemos pacien-

118 ACTAS PERUANAS DE ANESTESIOLOGiA

tes con falla orgánica o estado incierto de volumen. Los

pacientes enfermos en general requieren (y toleran) me-nos anestesia, pero los mecanismos de este fenómeno son

desconocidos. Parece poco probable que sólo los cambios

en el número o afinidad de los receptores sea la explica-

ción. En estos pacientes, es probable que la anestesia in-

teractúe con una mezcla de hormonas de estrés y toxinas

metabólicas - una suerte de "premedicación" endógena.

Es muy posible que las interacciones entre drogas y entre

droga y paciente alteren la respuesta farmacodinámicamediante mecanismos neurales similares.

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