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Bilbao 25 de Octubre de 2018

Pablo Martinez-LageCentro de Investigación y Terapias Avanzadas (CITA)

Donostia / San sebastián

NUEVOS MARCADORES DE ALZHEIMER. ¿DE LA INVESTIGACIÓN A LA PRÁCTICA CLÍNICA?

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer: Una visión moderna a la luz de los biomarcadores

Congreso Nacional Laboratorio Clínico

2018

El 25 de noviembre de 1901, una mujer de 51 años llamada Auguste Deter (a la izquierda) fue ingresada en el hospital y examinada por Alzheimer. Inicialmente Deter presentaba pérdida de memoria, afasia, desorientación, e incompetencia psicosocial (que en aquel momento era la definición legal de demencia); su estado empeoró gradualmente y empezó a perder otras funciones cognitivas y a experimentar alucinaciones. A causa de su edad, Deter fue diagnosticada de demencia presenil;


2018

ALZHEIMER

PS- -Amiloide

ONF-tau


2018


2018

Síntomas (Historia clínica)

Cognitivos

ConductualesActividades diarias

Exploración

Pruebas cognitivas

Imagen cerebral

Diagnóstico clínico- De exclusión -

Análisis de sangre

Demencia

Excluir enfermedades

sistémicas

Excluir enfermedades

cerebrales

¿Causa?

Acierto75% – 80%

Autopsia


2018

Criterios NINCDS-ADRDA de EA

Probable Sensibilidad media 81% (49-100%)Especificidad media 70% (47-100%)

PosibleSensibilidad 93% (85 - 96%)Especificidad 48% (32 – 61%)

Buena sensibilidad, especificidad mejorableCongreso Nacio

nal Laboratorio Clínico 2018

533 pacientes con Dx de EA77,6% EA6,5% Lewy4,1% EA insuficiente

2,8% DV2,6% DFT1,8% Scl Hip4,3% OtrosCongreso Nacio


Modificado de: Braak H, Braak E. Frequency of Stages of Alzheimer-Related Lesions in Different Age categories. Neurobiology of Aging, 1997; 18: 351–357.

Control Alzheimer

Resonancia magnética (atrofia)

PET cerebral-glucosa (metabolismo)

Control Alzheimer

¿Podemos mejorar el acierto diagnóstico? SI


2018

TAC Sensibilidad 95% Especificidad 40%TAC/RM 77-92% 49-95%

SPECT Certeza 62,9% (MMSE > 20) 81,2% (MMSE < 20)PET 87,2% (MMSE > 20) 100% (MMSE < 20)

Las exploraciones complementarias pueden mejorar la especificidad pero hay mucha variabilidad en los resultados y los resultados parecen mejorables en demencia leve


2018

Demencia MMSE

Leve > 20 30%Moderada 10-20 64%Avanzada < 10 6%


2018

(*) 2002. Salón de los pasos perdidos. Congreso de los diputados. “Se le soltó mucho la lengua, nos partimos con él”-¿Sabes qué me pasa Lucía?-¿Qué, presidente?- … hay mucha gente de la que veo hoy que creo que conozco y no me acuerdo de ella…- Vaya

- Es que los médicos me han dicho que esto me ha pasado por cuidar de mi mujer […] yo no sabía que eso de cuidar a Amparo podía producirme lo de no conocer a la gente…

2003. Albacete. “Discurso” en el mitin de presentación de Adolfo Suarez Illana (papá se emperró)

(*) Lucía Méndez. Citada por Pedro Simón. Memorias del alzheimer. La esfera de los libros. Madrid. 2012

- Perdonen ustedes pero creo que me he liado…Congreso Nacional Laboratorio Clínico

2018


2018

MDQ8/Payor q7 Overall, do you feel that Alzheimer’s Disease is under, over or appropriately diagnosed in your country? MDQ8A/Payor Q7A Which of the following would you say is definitely a reason, could be a reason, or is not a reason Alzheimer’s Disease is under-diagnosed? ** Question was asked to only those that chose “under-diagnosed” *Note: Question was not asked to Carers & Gen. Pop. *Caution: Small Base Size

Percepciones sobre el

diagnóstico de la EA

48%

7%

45%

MDs

Under Diagnosed

Properly Diagnosed

Over Diagnosed

¿Por qué cree usted que la EA está infradiagnosticadaen su país?

MDs(n=100

Los pacientes/familiares no vigilan los síntomas 89%

Falta de “vigilancia” y experiencia para detectar la EA leve

84%

Los pacientes/familiares evitan diagnósticos “desagradables” 76%

Desconocimiento de la EA en la población 82%

Los fallos de memoria son explicables por la edad 89%

Pacientes y familiares “ignoran” conscientemente los síntomas 80%

La comunidad médica DUDA antes las fases iniciales del alzhéimer, hay incertidumbre

76%

No hay buenas herramientas diagnósticas 80%

Como no hay tratamientos eficaces no merece la pena diagnosticarlo pronto

58%

Los médicos se sienten INCOMODOS dando malasnoticias

42%

Physicians in Spain believe that AD is properly or under diagnosed in their country. Reasons for under diagnosis include not watching for early symptoms, memory loss is a normal part of aging, lack of physician awareness/experience and low public awareness.


2018

Como no hay tratamientos eficaces no merece la pena diagnosticarlo pronto


2018

Fármacos que aumentan la Acetil-colinaDonepezilo/ Rivastigmina/ Galantamina

Glia

PRE-SYNAPSE

POST-SYNAPSE

Memantine

Glutamate

NMDARSIGNAL

RESTORED

LOW NOISE

ATP

Glutamine

Glutaminase

VGluT

Neurotransmisores alterados en la enfermedad de Alzheimer

Acetil - Colina Glutamato - Aspartato

Fármacos que modulan el glutamatoMemantina


2018

Además de estos fármacos, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluye:

- Estimulación y rehabilitación cognitiva

- En el domicilio (ejercicios de estimulación cognitiva)

- Talleres de memoria

- Terapias en los Centros de Día

- Tratamiento de los síntomas conductuales

(antidepresivos, ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos,

etc. Los justos y a las dosis adecuadas…)

- Asesoramiento, información y formación a familiares y

cuidadores

- Apoyo al cuidador (recursos sociosamnitarios,

voluntariados…)

- Cuidado del cuidadorCongreso Nacio


Los médicos no disponen de buenas herramientas diagnósticas


2018

DEBAPoblación >60 años(n=1500)

Cribado (2 pruebas muy sencillas pero sensibles) n=690

Positivo Negativo(muestra)

DiagnósticoN = 270

PROYECTO DEBA.

CITA-alzheimerNeurologíaNeuropsicologíaResonancia - Bimarcadores

Centro de Salud Centro de Salud

AD8Fototest

T@MMINI-MENTAL


2018

Población Deba

mayor de 60 años.

(n=1568)Participan 691

voluntarios,

completando la fase

de screening 678.

Resultado positivo(n=168)

Resultado negativo(n=510)

Pasan por UAP (n=123) Pasan por UAP (n=214)

Valorados en CITA

(n=94)

Valorados en CITA

(n=183)

72 RMN y 47 LCR 171 RMN y 137 LCR

244 diagnósticos sindrómicos

Fototest,

AD8

T@M,

MMSE


2018

PROYECTO DEBA.

PRUEBAS DE CRIBADO: El AD8, FOTOTEST, T@M tienen mejores rendimientos para la detección del DETERIORO COGNITIVO que el test utilizado más habitualmente (MINI-MENTAL)


2018

Modificado de: Braak H, Braak E. Frequency of Stages of Alzheimer-Related Lesions in Different Age categories. Neurobiology of Aging, 1997; 18: 351–357.

Control Alzheimer

Resonancia magnética (atrofia)

PET cerebral-glucosa (metabolismo)

Control Alzheimer

¿Podemos mejorar el acierto diagnóstico? SI


2018

Placas seniles

Ovillos neurofibrilares

Proteína

ß-amiloide

Proteína

tau


2018

Control

Alzheimer


2018


2018

Líquido cefalorraquídeo

Análisis de niveles de :AmiloideTau

AmiloideTau


2018


2018

56 EA confirmada patológicamente vs 52 controles sin alteración cognitiva

Shaw et al., Ann Neurol 2009;65:403-413


2018


2018

DEMENCIA

CRITERIOS DIAGNOSTICOS+ MARCADORES BIOLOGICOS

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Entidad CLINICO - PATOLÓGICA

Entidad CLINICO - BIOLOGICA


2018

Primeroscambios

Primerossíntomas

Cerebro sano

Demencia leve

Moderada

Sin síntomas

SíntomasIndependencia

Autonomía

(Con síntomas)(Dependencia)

(Demencia)

Grave

2 – 3 años¿10 – 15 años?

Diagnóstico

Demencia

Diagnóstico

El diagnóstico de la EA ANTES de la demencia. Antes de la pérdida de autonomía

EA PRE-DEMENCIA


2018

Primerossíntomas

Pérdida de memoria

Pero la persona hace vida

normalNO DEMENCIA

Demencia

Diagnóstico


2018

Los médicos no disponen de buenas herramientas diagnósticas


2018

• La punción lumbar es una prueba invasiva (a pesar pocas complicaciones: cefalea post-PL, pacientes con sintrom,…).

•Los puntos de corte entre normal y patológicos pueden variar de un laboratorio a otro (Hort et al., 2009)

• Todo ello sugiere que en dichos niveles pueden influir diferentes variables, tanto preanalíticascomo analíticas, y no todas ellas bien conocidas (Mattsson et al., 2010).

LIMITACIONES DE LOS BIOMARCADORES EN LCR

Cortesía Dr. A. Lladó


2018


2018

CSF sample Classificación as possitive (pre-clinicalAD) or negative (normal A-β1-42)

Gipuzkoa Alzheimer Project (GAP study)


2018

COLLABORATIONCIBERNED. SIGNAL STUDY (Dr. Alberto Lleo)

235 GAP Samples analyses:Biodonostia Lab Hospital Sant Pau Lab (Dr. Alberto Lleó)

(847,1±231,9) (829,6 ±218,4)Alfa-Cronbach: 0,89Intra-class Correl Coef: 0,8 (<0,001)CV : 9,0±7,3 (0,03 – 40,1)Congreso Nacio


Cut-off points (literature)

Clinical Series643 pg/ml (Hulstaert F, et al., 1999)500 pg/ml (Sjögren M., et al., 2001)

Pathology series515 pg/ml (Tapiola T., et al., 2009)539 pg/ml (Le Bastard N., et al., 2013)

There were no cut-off points for “asymptomaticamyloidosis” available

CSF sample Classificación as possitive (pre-clinicalAD) or negative (normal A-β1-42)


2018


2018

Causas de variación preanalíticas:

-Factores relacionados con la recogida de la muestra (se aconseja la utilización de tubos de polipropileno por agregar menos amiloide en la pared, variaciones diurnas, ayuno, cantidad de LCR extraído, etc…),

-Factores relacionados con el manejo de la muestra hasta su utilización/congelación (centrifugación, tiempo, etc...)

-Factores relacionados con el almacenamiento (tubos de polipropileno, temperatura, ciclos de congelación/descongelación, tiempo hasta su utilización, etc…).



2018

Vanderstichele et al., Alzheimer’s & Dementia 2011

Recomendaciones preanalíticas del ABSI


2018

*

* *

**

*

*


2018

Los biomarcadores en LCR se pueden analizar mediante diferentes técnicas, siendo las más utilizadas el ELISA y el xMAP, ambas con utilidad similar en el estudio de biomarcadores LCR, si bien los puntos de corte son distintos.

Ambas técnicas muestran variaciones tanto intra-ensayo como inter-ensayos, por lo que se recomienda analizar las muestras por duplicado y con personal experimentado, así como analizar controles internos en cada placa.

En 2009 se inició un programa internacional, el QC program, que intenta homogeneizar el estudio de estos biomarcadores (Mattsson et al., 2010). Al eliminarse teóricamente los factores preanalíticos (QC samples) las variaciones detectadas deberían estar relacionadas con procedimientos analíticos.

VARIACIONES ANALÍTICAS



2018


2018

Nuestra experiencia. 28 muestras de pacientes con MCI

Innotest (ref) - Elecsys

tau P-tau

Aß-42


2018

• NIA –AA CriteriaDementia due to ADMild cognitive impairment due to ADPre-clinical AD

• IWG CriteriaMcKahn et al, 2011

Albert MS, et al, 2011

Sperling et al. 2011

Dubois et al., 2017, 2014, 2016

PRE_CLINICAL AD

PRODROMALPRE_DEMENTIA

ADMCI - AD

Healthy brain

2 – 8 years¿10 – 15 years?

AD - DEMENTIA

Diagnosis


2018

STOP ALZHEIMER 2020 – PROYECTO DEBA.

- Prevalencia de Demencia 7.7%

- Prevalencia Deterioro cognitivo leve 16.6% (aprox 50% por EA)

- Deterioro cognitivo subjetivo 7.0%

PROYECTO DEBA

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO DEBA


2018

Proposed terminology to classify patients with MCI due

to AD according to the degree of certainty

• MCI – Core clinical criteria.

• MCI due to AD (intermediate

likelihood)

- One possitive biomarker (either

A, or neurodegeneration)

• MCI due to AD high likelihood)

- Two possitive biomarkers

• MCI not due to AD

- Both biomarkers negative

A biomarkers

AB42 in CSF

Amyloid PET

Markers of neurodegeneration

tau/p-tau in CSF

Hippocampal volume / MTL atrophy

(visualor volumetry)

FDG-PET

Perfussion SPECTOther biomarkers less validated


2018


2018

• El diagnóstico a tiempo permite a la persona y sus cuidadores el acceso al tratamiento, el diseño de un plan de cuidados, la participación en el uso de los recursos y apoyos, e incluso la participación en la investigación.

• El tratamiento a tiempo puede conseguir retrasar determinados hitos que acontecen en la enfermedad y, en este sentido, evitar a veces que se produzcan

• El diagnóstico a tiempo permite a la persona enferma expresar sus voluntadesrespecto al cuidado y planificar su economía de forma que sus deseos y decisiones puedan ser respetados cuando la capacidad se pierde

• La información a tiempo permite abordar más eficazmente y con menor sobrecarga el problema de los síntomas conductuales y las restricciones en determinadas actividades de la vida diaria

• El algunas personas hay causas reversibles y tratables de deterioro cognitivo que solo pueden detectarse y resolverse tras un adecuado proceso diagnóstico


2018

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