EA

INTRODUCCION AL ALZHEIMER:

• Descrita por Alois Alzheimer en 1907.

• Mujer de 50 años con demencia progresiva.

• Aparición de cúmulos extracelulares(placas seniles) y ovillos neurofibrilares.

DATOS:

• 1-2% Población; 5-10% mayores de 65 años; 20-30% mayores de 80 años.

• Duración: 6 a 30 años.

• Coste medio anual por familia: 15.000 euros.

• España: 500.000 casos diagnosticados.

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

• Proceso neurodegenerativo, que afecta a la corteza, hipocampo y amígdala.

• Deterioro de las habilidades cognitivas.• La evolución de la enfermedad depende del

individuo.• Cuidados continuos del enfermo.• Cuando aparecen los síntomas ya hay perdida

del 80% de las neuronas en esa región.• No hay degeneración física del enfermo.

Enfermedad de Alzheimer(EA):

• Dos tipos fenotípicamente indistinguibles.

• Enfermedad genética (1-5% de los casos).

• Enfermedad esporádica, factores ambientales.

EA GENÉTICA:

• Mutaciones en tres genes: APP, PS1 y PS2.

• Edad de comienzo varia: 20 a los 50 años.

• Las mutaciones son cambios de aminoácidos.

EA ESPORÁDICA:

• Mayoritaria en la población.

• Factores ambientales: envejecimiento, traumatismo craneal, sexo, nivel cultural...

Genéticos

Deposito de proteína amiloide

Neuroquímico

FISIOPATOLOGÍA

Factores implicados

ALTERACIONES EN 4 LOCUS

PPA

CROMOSOMA 21

PS1 PS2CROMOSOMA

14 CROMOSOMA 1

EA FAMILIAR DE APARICIÓN PRECOZ

EA FAMILIAR

APOLIPOPROTEÍNA E

CROMOSOMA 19

SUCEPTIBILIDAD

SINDROME DE DOWN

FACTORES GENETICOS

NeuropatologíaNeuropatología

Placas Seniles:

• 1984 se determino -Amiloide en las placas. -Amiloide péptido derivado de la proteina APP.• Proteína del cromosoma 21, relacionada con el

síndrome de Down.• No hay relación directa entre las placas y la

demencia.• Presencia de placas en individuos sanos.

PROTEÍNA AMILOIDE

La proteína precursora de amiloide (PPA), es parte integral de la membrana neuronal y se procesa en unidades más pequeñas.

http://www.formartenlinea.com.ar/imagenes/apeduc/propdoc/bio/mecgenbas/TN_fig%2015.JPG

Proteína amiloide: vista simplificada de sus cinco subunidades.

α secretasa

Gamma secretasa

Fragmento soluble

COOH

COOH

β SECRETASA

PEPTIDO Aβ

DEPURACIÓN

Gamma secretasa

APO ε

POLIMORFISMO

MUTACIÓN PS1 Y PS2

Aβ AMILOIDE

695

PPA

Hiperfosforilación proteína TAU

PATOLOGÍA

MACROSCÓPICOS

http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS178.html

Atrofia cerebral, más notoria a nivel del lóbulo frontal y temporal.

Introducción• La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno

neurodegenerativo progresivo.

• Las regiones cerebrales que se asocian a funciones mentales superiores, particularmente el neocórtex y el hipocampo, son las más afectadas por lascaracterísticas patológicas de la EA.

• Esto incluye depósitos extracelulares de β- amiloide (derivado de la proteína precursora de amiloide) en las placas seniles, formación intracelular de ovillos neurofibrilares (que contienen una forma anormalmente fosforilada de un microtúbulo asociado a la proteína tau) y pérdida de sinapsis neuronales y neuronas piramidales.

SISTEMA COLINÉRGICO

En 1974, David Drachman comprobó que al usar escopolamina, antagonista de la Ach, provocaba un déficit claro de memoria en sujetos sanos, muy parecido al observado en pacientes con EA.

se descubrió que existe una reducción marcada, de hasta un95% según las series [1-5], de la actividad colinérgica, y en menor medida de la noradrenérgica y serotoninérgica en la EA

Sistemas corticopetales subcorticales

• El sistema cerebrobasal anterior está constituido por los núcleos del prosencéfalo basal (Ach), núcleos del rafe –serotonina–, locus coeruleus –noradrenalina (NA), adrenalina (A)– y sustancia negra –dopamina (DA)–, que a su vez constituyen la llamada ‘sustancia innominada’, situada caudalmente al globo pálido. Estos núcleos reciben proyecciones dopaminérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas de otras estructuras cerebrales (mesencéfalo, núcleo peripeduncular, amígdala e hipotálamo).

El sistema cerebrobasal es el encargado de mantener operativaa la corteza cerebral, y desempeña un papel decisivo en los

procesos de memoria y de atención selectiva.lEl bucle corticoestriatal

controla los procesos de percepción, aprendizaje, conocimiento,afectividad, juicio y sueño REM.

Las neuronas encargadas de la transmisión colinérgica proyectan sus axones para dar inervación al hipocampo, a la amígdala y al córtex frontal, parietal, temporal y occipital. Estas neuronas y, en especial, las del núcleo de Meynert, contienen CAT (colinacetiltransferasa) y ACE (acetilcolinesterasa), enzimas encargadas de la síntesis e hidrólisis, respectivamente, de la Ach.

También existen neuronas en el tronco cerebral, parte

rostral, lo que constituye el sistema pedúnculopontino- tálamo-córtico-retículo-nigral. El tercer sistema colinérgico intraneuronal se encuentra en el estriado, y a través de los ganglios de la base se dirige a la corteza frontal.

• Los axones colinérgicos ejercen sus efectos a través de dos

tipos de receptores colinérgicos: los receptores muscarínicos (M)

y los receptores nicotínicos (N). El receptor M es un pentámero

formado por cuatro tipos de subunidades distintas α2βγδ.

• Actualmente, se conocen cinco subtipos distintos de receptores M, y la mayor densidad de ellos se encuentra en el estriado y en el hipotálamo. La densidad es de grado intermedio en la amígdala, el hipocampo y la corteza cerebral, y mínima en el cerebelo.

La Ach es el neurotransmisor modulador más importante del cerebro, y su distribución es compleja y extensa si se compara con la de la NA, DA y serotonina. La neurona presináptica colinérgica se encarga, a través de la CAT, de sintetizar la Ach a partir de colina por acción de la acetilcoenzima A. Tras ser liberada en la hendidura sináptica, mediante un potencial de acción, se liga a los receptores M y N pre y postsinápticos. A nivel postsináptico se transmite el estímulo mediante el diacilglicerol, el inositol y la proteincinasa calciodependiente.

La enzima encargada del metabolismo de la Ach, es junto con la ACE, la butirilcolinesterasa que se sintetiza en la glía y participa en la degradación de la Ach en colina y acetato.

• Dicha enzima abunda en el córtex temporal medial, en la amígdala y en el hipocampo. A diferencia del resto del cerebro donde la forma primaria de colinesterasa es la ACE, en la amígdala y en el hipocampo lo es la

butirilcolinesterasa.• La CAT se encuentra sólo en las neuronas colinérgicas presinápticas, mientras

que la ACE se encuentra en las vías colinérgicas presinápticas y postsinápticas.

• En los primeros estudios realizados en la década de los ochenta sobre la EA se observó una disminución de la actividad acetilcolinérgica central. Las cifras que se manejaban en relación con dicha reducción de la actividad oscilan entre un 50-95% según las series, hasta un 90% para hipocampo y corteza temporal y 80% para la corteza frontal de la convexidad y orbitaria.

Desde el punto de vista cuantitativo, se ha comprobado que en la EA el número de los receptores postsinápticos de la Ach es normal o está moderadamente disminuido y que existe una reducción selectiva de los receptores presinápticos.

SISTEMA SEROTONINÉRGICO

• Aproximadamente, sólo un 1-2% de la serotonina se encuentra en el cerebro. El resto se sitúa en las plaquetas, los mastocitos y las células cromafines. La serotonina cerebral se sintetiza por hidroxilación del triptófano y posterior decarboxilación de éste. Las neuronas que contienen este neurotransmisor se sitúan cerca de la línea media (regiones del rafe) del tronco cerebral, fundamentalmente en la protuberancia. Los mapas serotoninérgicos corticales tienen patrones poco definidos, y el principal efecto de la serotonina es la inhibición. Se ha observado la reducción de la actividad serotoninérgica en la EA.

SISTEMA NORADRENÉRGICO

• La 2,3-norepinefrina se sintetiza en el cerebro, en las células• cromafines y en los ganglios y nervios simpáticos a partir de un• precursor llamado tirosina por la acción de la enzima

tirosinhidroxilasa (TH), formando la 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA). La DOPA-decarboxilasa conduce a la formación de DA que a través de la dopamina-β-hidroxilasa (DBH) y la

feniletanolamina- N-metil-transferasa produce NA. Los cuerpos neuronales noradrenérgicos se localizan en el locus coeruleus y en el tegmento lateral. Desde aquí se forman tres tractos que inervan la corteza cerebral y que tienen como principal efecto el inhibidor.

• Aunque desde 1996 se sabe que existe una alteración del sistema noradrenérgico en la EA, los trabajos posteriores han resultado controvertidos.

SISTEMA DOPAMINÉRGICO

• La DA interviene en la actividad motora, en la emoción y en la• motivación. Participa en las vías largas (sistema nigroestrial,• sistema mesocortical, sistema mesolímbico y sistema

diencéfaloespinal), además de en las intermedias o cortas y en las ultracortas. Las alteraciones dopaminérgicas no son tan constantes

• ni consistentes como en los otros sistemas monoaminérgicos.• Las modificaciones descritas resultan escasas y aparecen

fundamentalmente en pacientes con sintomatología extrapiramidal• asociada y no claramente relacionados con la sintomatología• cognitiva.

NEUROPÉPTIDOS

• La neurona somatostatinérgica recibe aferencias directas de la neurona colinérgica, que hace sinapsis sobre esta en la corteza cerebral. Es bien conocida la acción del sistema colinérgico sobre la liberación de la hormona del crecimiento (HC), acción que se ve aumentada por agonistas colinérgicos como la pirdostigmina.

• Con respecto a los neurotransmisores que influyen en la liberación de HC, se conoce que la DA favorece, por un mecanismo indirecto, la liberación de esta hormona. El estímulo de los receptores adrenérgicos disminuye sus niveles, la Ach inhibe su secreción y la serotonina la aumenta.

FISIOPATOLOGÍA

• A finales de la década de los setenta, despertó un gran interés el descubrimiento de que los pacientes con EA presentaban una reducción importante de CAT y Ach en el hipocampo y en el neocórtex.

• Esta reducción de la capacidad de sintetizar Ach se atribuyó a la pérdida de neuronas en los núcleos basales de Meynert. Estos estudios, junto con el papel emergente de la Ach en el aprendizaje y la memoria, llevó a generar la hipótesis colinérgica de la EA.

• Los pacientes con EA grave presentan niveles de ACE y CAT un 85-90% menor de lo normal, mientras que la enzima butirilcolinesterasa está aumentada, posiblemente debido al aumento de síntesis o gliosis.

• Hay un claro descenso de la actividad de la CAT relacionado con la EA y un sutil aumento de la unión a los receptores M, que quizá puede representar un mecanismo compensatorio. En la EA, hay una reducción significativa de la densidad de receptores N a diferencia de la densidad global de los receptores M que permanece relativamente estable.

• En la hipótesis de la cascada amiloide de la EA, se propone que el metabolismo erróneo de la proteína precursora de amiloide y el aumento de la producción de β-amiloide es el evento inicial crítico en la EA

Laneurotransmisión colinérgica puede ser una diana específica para el β-amiloide, como se ha demostrado por una reducciónin vitro de la carga de colina y liberación de Ach. Estudios en líneas celulares y cultivos primarios neuronales han observado que la activación de receptores M, metabotrópicos del glutamato y otros receptores ligados a la fosfolipasa C favorecen el procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide. Por otra parte, existen trabajos en los que la neurotoxicidad de β-amiloide podría atenuarse mediante la activación de receptores M.

• El papel central del amiloide en el inicio y la progresión de la EA todavía no se entiende completamente, y la validez de la

hipótesis de la cascada amiloide todavía se discute.

Los agonistas muscarínicos (M1 y M3)pueden disminuir la producción de β-amiloide y esto se ha vistoen estudios tanto in vitro como in vivo

Teniendo en cuenta las interaccionesque existen entre los neurotransmisores, la proteína precursora de amiloide y las características neuropatológicas de laEA, no resulta extraño plantearse si los fármacos procolinérgicos podrían tener un efecto neuroprotector en la evolución de laenfermedad.