U N I D A D I : C É L U L A

BIOLOGIA MENCIÓNBM-09

DI V ISIÓ N CELU LAR I

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¿Sabías que...?

Las células diferenciadas de algunos tejidos, por ejemplo, las neuronas del sistemanervioso, no pueden experimentar división celular in vivo (poblaciones celulares estáticaso terminalmente diferenciadas); en el otro extremo se sitúan las poblaciones celularesregenerantes, como las células del epitelio intestinal o de la epidermis, que sufrencontinuos ciclos de división celular durante toda la vida del organismo. En medio, hayotras células, por ejemplo, los hepatocitos (células del hígado), que no suelenexperimentar división celular, pero que mantienen la capacidad de llevarla a cabo cuandosurge la necesidad (poblaciones celulares estables o proliferantes facultativas).

INTRODUCCIÓN

"Omnis cellula e cellula": Todas las células provienen de otras células pre-existentes. Así RudolfVirchow completaba, en 1858, la teoría celular. Posteriormente, en 1860, Pasteur amplía elaforismo señalando: “Omne vivum e vivo" (todo lo vivo proviene de lo vivo) y refutadefinitivamente la idea de la generación espontánea. Al respecto, hoy sabemos que todos losorganismos vivos utilizan la división celular, como mecanismo de reproducción, mecanismo dedesarrollo, formación de órganos, reparación de tejidos y crecimiento del individuo.

Los organismos unicelulares utilizan la división celular para lareproducción y perpetuación de la especie, una célula se divide en doscélulas hijas genéticamente idénticas entre sí e iguales a la original(progenitora), manteniendo el número cromosómico y la identidadgenética de la especie. En cambio, en los organismos pluricelulares ladivisión celular se convierte en un proceso cíclico destinado a laproducción de múltiples células, todas idénticas entre sí, pero queposteriormente pueden derivar en una especialización y diferenciacióndentro del individuo. Lo anterior permite la formación de distintostejidos, órganos y sistemas. Es así como en los seres humanos podemosencontrar unas 1014 células, todas originadas por divisiones sucesivasde una célula progenitora, el cigoto, todas genéticamente iguales, perodiferentes en morfología y función. ¿Cómo podrías explicar estaaparente contradicción, células idénticas genéticamente y diferentes enforma y función?

El axioma de Rudolf Virchow, lleva implícito el concepto de división celular. Esto significa que, unavez terminado su desarrollo, toda célula tiene dos posibilidades: dividirse hasta alcanzar un ciertotamaño o, por el contrario, diferenciarse o morir si ha perdido la capacidad de división. En el primercaso se habla de ciclo celular para describir el proceso que se inicia al término de una divisióncelular y acaba con el final de la siguiente división, en la que se habrán formado dos nuevas células.Dicho de otro modo, el ciclo celular es la serie de eventos que transcurren desde que unacélula se forma por división de una preexistente hasta que se divide y da origen a doscélulas hijas.

La característica quemejor distingue a losorganismos vivos dela materia no viva es:

la capacidad dereproducirse

Esta única capacidadde procrear, comotodas las funcionesbiológicas, tiene unabase celular

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1. DIVISIONES CELULARES

En los procariontes el proceso de división es sencillo y recibe el nombre de fisión binaria o simplebipartición. En cambio, en los eucariontes el proceso divisional es mucho más complejo, debido aque en los eucariontes el ADN está organizado en forma de cromatina, la que se compacta antesde llevarse a efecto la división del material genético propiamente tal, formando unidadesdenominadas cromosomas. A pesar de las diferencias observadas entre procariontes yeucariontes, existen numerosos puntos en común entre la división celular de ambos tipos decélulas. Todas las células deben pasar por cuatro etapas.

1. Crecimiento2. Duplicación del ADN.3. Separación del ADN.4. Formación de células "hijas" con lo que finaliza la división celular.

División en procariontesLos procariotas se reproducen típicamente por fisión binaria o simple bipartición. Una célula "madre"duplica su material genético y celular, que se reparte equitativamente dando lugar a dos células "hijas"genéticamente idénticas a la original. Se trata de una reproducción asexual. Luego de numerosasmultiplicaciones a partir de una célula, se obtiene un clon o colonia de células iguales. En este caso, losgenes se transfieren verticalmente, de generación en generación, de la célula madre a las células hijas.

Figura 1. El material genético se reparte equitativamente entre las células hijas de las células procariontes,gracias a una estructura membranosa denominada mesosoma que forma parte de la membrana.

Reproducciónasexual

Las bacterias se multiplican por bipartición o división binaria, tras lareplicación del ADN, que está dirigida por la ADN polimerasa de losmesosomas, la pared bacteriana crece hasta formar un tabique transversalque separa las dos nuevas bacterias (Simple división).

cromosoma

Replicación

mesosoma

división

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División en eucariontes

La división celular en eucariontes es un proceso complejo, regulado por numerosos genes. Engeneral, cuando una célula eucarionte es estimulada para dividirse, ésta debe iniciar una serie deprocesos secuenciales, que en definitiva culminan con la división celular. Dado que esta secuenciade procesos siempre debe darse, se habla de un ciclo celular (Figura 2). Así, toda vez que unacélula es estimulada para dividirse repite paso a paso lo experimentado por las células que a suvez la originaron. Es importante recordar, que las células originadas en estas divisiones songenéticamente idénticas entre sí e idénticas con las células precursoras (progenitoras). Por esto,puede afirmarse que las células formadas constituyen clones de las células anteriores.

Figura 2. Ciclo Celular.

La duración del ciclo celular es variable, dependiendo del tipo de célula, de los nutrientes y de latemperatura. Por ejemplo, en condiciones óptimas de cultivo, una ameba tiene un ciclo celular deunas 10 horas, un ciliado de 2-3 horas y células de mamífero, en promedio, unas 24 horas.

El ciclo vital de una célula se divide en dos fases muy definidas:

• Interfase.

• División nuclear o fase M.

• Citocinesis.

FASE M CITOCINESIS

INTERFASE

Mitosis Citocinesis

interfase profase metafase anafase telofase

Replicación del ADN

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INTERFASE

La interfase es de gran importancia para el adecuado desarrollo del ciclo celular. No es unmomento de reposo, pues en ella tiene lugar una gran actividad metabólica, caracterizada porla síntesis de importantes tipos de macromoléculas e incluso la duplicación de organelos celulares.La interfase se puede subdividir para su estudio en tres periodos: G1, S y G2.

Figura 3. Interfase.

G1: este periodo sigue a la mitosis anterior y corresponde a la fase de crecimiento celular. Nose aprecian los cromosomas, ya que el material genético se encuentra disperso en el interiordel núcleo celular en forma de cromatina (ADN asociado a múltiples tipos de proteínas de lasque sobresalen las Histonas). Los genes se transcriben de acuerdo con los requerimientosmetabólicos que presenta la célula en cada momento. En el citoplasma se suceden losdiferentes procesos metabólicos y los organelos celulares se multiplican, mientras la célulacrece.

Es en G1, una vez que la célula ha crecido, donde deberá “decidir” si inicia un nuevo caminoque la lleve a volver a dividirse o bien, se encamine hacia un estado no proliferativo (llamadoestado G0). Este último estado se caracteriza por la adquisición de funciones específicas decada tipo de tejido en el individuo pluricelular (diferenciación celular). Si la célula es estimuladapara iniciar un nuevo proceso divisional, la célula inicia las síntesis de sustancias que serequerirán en la siguiente fase.

No hay síntesis de ADN, sí puede haber reparación del DNA dañado.

S: Es el período de síntesis de ADN. En él, la doble hélice se abre en diversos puntos(horquillas de replicación) donde se inicia la síntesis del ADN (replicación del ADN).

G2: periodo que antecede a la mitosis. En este periodo el ADN ya está duplicado, es decir, lacélula contiene el doble de ADN que una célula en estado G1. Además, al final de este períodose inicia un lento pero sostenido empaquetamiento que conducirá, durante la mitosis, a laformación de los diferentes cromosomas.

También existe reparación del DNA dañado y comienza la síntesis de proteínas necesarias parala conformación de la cromatina que inicia lentamente su enrollamiento y compactación.

Centriolosduplicados

ADNduplicado

membranaEnvolturanuclear

Nucléolo

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ACTIVIDAD SOBRE LA INTERFASE

CONTESTE

i) Considere una célula humana: 2n=46 cromosomas y 2c en cantidad de ADN, en el ciclocelular. ¿Qué diferencias existen en el material genético de la célula al salir de G1 y alsalir de G2?

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ii) ¿Por qué la célula en G1 tiene un gran crecimiento?

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iii) ¿Qué significa que la neurona es una célula que está en G0?

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iv) ¿Por qué las neuronas son células 2n y 2c y no son 2n y 4c?

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FASE M

Es la última etapa de ciclo celular y culmina produciendo a la vez dos sucesos; mitosis ycitocinesis, en la que los cromosomas y el contenido citoplasmático (organelos) se distribuyenequitativamente entre las células hijas. En esta fase no se aprecia actividad metabólica, lacélula está comprometida con la división.

La Mitosis corresponde a la división del núcleo, por ello es importante recalcar que una célulano se divide por mitosis, sino que en la división celular el material genético primero se reparteequitativamente y ese proceso recibe el nombre de mitosis. Recuerda que puede haber mitosis yno citodiéresis, en cuyo caso no ha existido división celular.

Aunque la mitosis es un proceso continuo se acostumbra a dividirlo para su estudio yreconocimiento en cuatro fases distintas llamadas: profase, metafase, anafase y telofase (Figura 4).Se puede destacar que aunque el estudio lo haremos en una célula animal, este proceso seproduce de una manera similar en las células de otros tipos de eucariontes, incluidos vegetales.

Figura 4. Fases de la mitosis.

Se inicia laCITOCINESIS

PROFASE

huso asterCentrómero

EnvolturaNuclear

desporganizadacinetocoro

Microtúbulosdel huso

huso

husoplaca metafásica Constricción

Cromátidaspolohuso

EnvolturaNuclear

en formación

Cromosoma(dos cromátidas)

METAFASE ANAFASE TELOFASE

Temprana Tardía

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a) Profase

Es la fase más larga y en ella suceden una serie de fenómenos tanto en el núcleo como en elcitoplasma. La envoltura nuclear empieza a fragmentarse y los nucléolos van desapareciendoprogresivamente (Figura 5).

Figura 5. Profase.

Durante la mayor parte de la vida de una célula eucarionte, el ADN se encuentra confinado en elnúcleo asociado a proteínas y ARN, constituyendo cromatina. Sin embargo, cuando las célulasestán en división, la cromatina se compacta formando estructuras discretas visibles almicroscopio, los cromosomas. La compactación de la cromatina es tal que el cromosoma esaproximadamente 10.000 veces más corto que la macromolécula de ADN que contiene.

Puesto que el ADN se duplicó en el periodo S de la interfase, cada cromosoma está formado pordos cromátidas, las que se mantienen unidas por el centrómero. Cada cromátida está constituidapor una fibra de cromatina idéntica a la de la otra cromátida. Cada fibra de cromatina porta unamacromolécula de ADN bicatenario.

En las células animales un par de centriolos (ubicados en el centrosoma) se han duplicado eninterfase (fase S y G2) y han dado lugar a dos pares de centriolos que constituirán los focos de losásteres (distribución radial de microtúbulos). Los dos ásteres que al principio están juntos seseparan a polos opuestos de la célula y los haces de microtúbulos se alargan y forman un husomitótico o huso acromático bipolar.

Las células vegetales no tienen centriolos y el huso acromático se forma a partir del centrosomaacentriolado. Estos husos sin centriolo se llaman husos anastrales y están menos centrados enlos polos. En este punto, es importante hacer notar que en las células animales, en las que se handestruido los centriolos, la mitosis se lleva a efecto normalmente.

citoplasma

cromosomas en condensacióncon dos cromátidas unidas al centrómero

centrosomas separadosque formarán los polosdel huso

centrómero concinetocoros unidos

La envoltura nuclear se desorganizaenvoltura nuclear intacta

centrómero concinetocoros unidos

nucléolo en dispersión

membrana plasmática

envoltura nuclear intacta

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centrosoma(polo del huso) cinetocoro

microtúbulos astrales microtúbulos cinetocóricos microtúbulos apolares

0,5 μm

los microtúbulos cinetocóricosse acortan a medida que lacromátida (cromosoma) esarrastrada hacia los polos

microtúbulo polaralargándose

microtúbulocinetocóricoacortándose

microtúbulo astralSe organiza laenvoltura nuclear

Duplicacióncromosómica

(Fase S) Centrómero

Separación decromátidashermanas

Cromátidashermanas

b) Metafase

El huso mitótico ya está perfectamente desarrollado. Los cinetocoros de los cromosomasinteraccionan por medio de unos microtúbulos con los filamentos del huso y los cromosomas sonalineados en la placa ecuatorial de la célula o placa metafásica. En esta fase los cromosomasse encuentran todos en la zona ecuatorial, orientados perpendicularmente a los microtúbulos queforman el huso acromático constituyendo la denominada placa ecuatorial (Figura 6).

Figura 6. Placa ecuatorial.

c) Anafase

Los cinetocoros se separan y cada cromátida es arrastrada hacia un polo de la célula. Elmovimiento se produce por un desensamblaje de los microtúbulos, fundamentalmente a nivel delos cinetocoros. Al desplazarse cada cromátida, sus brazos se retrasan formando estructuras en Vcon los vértices dirigidos hacia los polos (Figura 7).

Figura 7. Anafase.

d) Telofase

Los cromosomas son revestidos por fragmentos del retículo endoplasmático que terminarán“soldándose” para constituir la envoltura nuclear. Poco a poco los cromosomas vandesenrollándose y se desfiguran adquiriendo el núcleo un aspecto cada vez más interfásico, losnucléolos comienzan a reaparecer. Los microtúbulos del huso se agrupan en haces por la apariciónen la región media de cilindros de una sustancia densa y pierden sus conexiones con los polos.Finalmente los cilindros se fusionan en un solo haz y la célula se divide en dos.

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CITOCINESIS

La división del citoplasma se inicia ya al final de anafase y continúa a lo largo de la telofase. Seproduce de manera distinta en las células animales y en las vegetales. En las células animalestiene lugar por simple estrangulación de la célula a nivel del ecuador del huso. La estrangulaciónse lleva a cabo gracias a proteínas ligadas a la membrana que formarán un anillo contráctil (Figura 8).

En las células vegetales aparece un sistema de fibras formado por microtúbulos en forma debarril: el fragmoplasto. En su plano ecuatorial se depositan pequeñas vesículas que provienen delos dictiosomas del aparato de Golgi. Estas vesículas contienen sustancias pécticas que formaránla lámina media. Todo ello crece de dentro a fuera. La división no es completa entre ambascélulas hijas, manteniéndose algunos poros de comunicación: los plasmodemos. Posteriormentese depositan el resto de las capas que forman la pared celular. Es más, cada célula hija depositaráa su alrededor una nueva pared celular. Las paredes celulares de las células vegetales se estiran yse rompen permitiendo a las células hijas crecer (Figura 9).

2. CROMOSOMAS Y ADN DURANTE EL CICLO CELULAR

Cuando una célula se encuentra en mitosis, el núcleo se desorganiza y se visualizan loscromosomas, en cambio, durante la interfase o en estado de reposo proliferativo (fuera del ciclocelular: G0), las células presentan un núcleo bien definido y es imposible observar cromosomas.Sin embargo, esta situación puede modificarse en el laboratorio, “obligando” a una célula eninterfase a condensar su ADN y formar cromosomas (Figura 10).

Figura 9. Citocinesis de célula vegetal.

G1

G2

Figura 8. Citocinesis de célula animal.

par de centriolos queidentifican la localizacióndel centrosoma

anillo contráctil que generael surco de segmentación

envoltura nuclear completaque rodea los cromosomasen descondensación

reparación del nucléolo

cuerpo medio: región desoplamiento de microtúbulos

restos comprimidos de losmicrotúbulos polares del huso

nueva formación delconjunto de microtúbulosinterfásicos nucleadospor el centrosoma

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Figura 10. Cromosomas inducidos en distintas etapas de la interfase.

Como se aprecia en el esquema anterior, si una célula en fase G1 es “obligada”experimentalmente a formar cromosomas (cromosomas inducidos), éstos se aprecian alargados yformados por una sola “cromátida”. Recuerda que los cromosomas formados en profase estánconstituidos por dos cromátidas (cromosomas “dobles”). Podríamos decir que la cantidad decromosomas formados en G1 coincide con la cantidad de macromoléculas de ADN (uncromosoma – una macromolécula de ADN). Esta situación cambia en G2, en la cual loscromosomas inducidos se parecen a los formados naturalmente en mitosis (poseen doscromátidas) Figura 11. Así, en G2 cada cromosoma inducido está constituido por dosmacromoléculas de ADN (un cromosoma – dos macromoléculas de ADN).

Figura 11. Estructura de un cromosoma eucarionte.

Célulamitótica

Célula enfase G1

Célulamitótica

Célulaen fase S

Célulamitótica

Célulafase G2

Cromosomasinducidos en G1

Cromosomasinducidos en S

Cromosomasinducidos en G2

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Figura 13. Un organismo diploide poseedos alelos ubicados en un par decromosomas homólogos.

El número de cromosomas por célula es igual al número de centrómeros y el número demoléculas de ADN equivale al número de cromátidas (Figura 12).

Figura 12. Comparación del número de cromosomas y de moléculas de ADN durante el curso del ciclo celular.

3. PLOIDÍA

Si se preguntara, ¿cuántos cromosomas podemosobservar en una célula humana de mujer enmetafase?, la respuesta sería 46, lo cual no seríasorpresa. Pero, si la pregunta fuera, en términoscoloquiales, ¿cuántos cromosomas diferentespodemos encontrar en aquella célula?, la respuestasería otra, en este caso diríamos 23. ¿Porqué dosrespuestas distintas? Para entender esto, tendremosque tener en cuenta que una célula humana llevaduplicada su información genética, diríamos que suscromosomas están literalmente repetidos. Portamospara cada tipo de cromosomas dos unidades, unamaterna y otra paterna (cromosomas homólogos).En general los dos cromosomas de un par homólogose parecen en su estructura y tamaño y cada unocontiene información genética para el mismo conjuntode características hereditarias. Por ejemplo si un gende un cromosoma particular codifica una característicacomo el color del cabello otro gen denominado aleloen la misma posición (locus), en su cromosomahomólogo también codifica el color del cabello, sinembargo no es necesario que los alelos seanidénticos: uno puede determinar el cabello negro y elotro alelo el cabello rubio (Figura 13). Como seobserva si una célula posee doble informacióngenética es diploide (2n) pero no todas las células eucariontes son diploides: las célulasreproductoras como los óvulos y los espermatozoides poseen un solo conjunto de cromosomascélulas denominadas haploides (n). Las células haploides poseen una sola copia de cada gen.

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4. VARIACIÓN DE LA CANTIDAD DE ADN (c) DURANTE UN CICLOCELULAR.

Anteriormente se hizo hincapié que una misma célula puede mantener la cantidad de cromosomas(mantener la ploidía) y sin embargo, ver modificado su contenido de ADN (Figura 14).

Figura 14. Cantidad de ADN durante el ciclo celular.

CariotiposPara estudiar la constitución cromosómica de un individuo, y, por extensión, la dela especie a la cual pertenece, los cromosomas son fotografiados a partir de célulasdetenidas en metafase, la fase más adecuada para la observación de loscromosomas. Para ello se rompe la célula, por ejemplo: mediante choque osmótico,los cromosomas se tiñen, se aplastan para que se extiendan y a continuación sefotografían, se ordenan de mayor a menor tamaño en parejas de homólogos. Luegose usa un segundo criterio que corresponde a la ubicación del centrómero yfinalmente los pares homólogos se enumeran, en este ejemplo, del 1 al 22 lospares de cromosomas autosómicos y sin numerar el par sexual. Este ordenamientose denomina cariotipo.

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En rigor, la cantidad de ADN de una célula se expresa en masa (picogramos, pg).

Las células que se encuentran en G1 o que se encuentran en reposo proliferativo (G0), formarían,si fuesen inducidos, cromosomas simples. En consecuencia, por cada cromosoma habría unamacromolécula de ADN. En la especie humana, por ejemplo, 46 cromosomas y 46macromoléculas de ADN. Diríamos que por cada “n” habría un número idéntico de ADN, quellamaremos “c”. Luego como la célula humana es diploide es “2n” y tendría, “2c” en cantidad deADN. Sin embargo, esto puede cambiar, dado que durante la fase S se duplica la cantidad de ADNy no se altera la cantidad de cromosomas. Así, en G2 se inducirían cromosomas de aspecto similara los formados en Profase, cromosomas dobles; es decir, en G2 por cada “n” habrá “2c”, porconsiguiente diríamos que estamos en presencia de una célula “2n” y “4c”.

5. CONTROL DE LA DIVISIÓN CELULAR

Durante el proceso de división celular la célula pasa por al menos tres puntos de control(checkpoints). Estos puntos son responsables de verificar la integridad del material genético,reparando daños producidos durante la síntesis de ADN o durante la mitosis (figura 15), ellos son:

Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la célula pondrá en marcha elproceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no este dañado), lapresencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde generalmente actúan lasseñales que detienen el ciclo (arresto celular).

Punto de control G2, en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, elsistema de control verificará que la duplicación del ADN se halla completado (que no estedañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para dividirse.

Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están alineadosapropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege contrapérdidas o ganancias de cromosomas.

Figura 15. Puntos de Control e Ingreso de la información reguladora al Sistema de Control del Ciclo Celular.

Entrada en MSalida de M

Punto de control G2

¿Está todo el ADN replicado?maquinaria de la replicación del ADN¿Es favorable el entorno?entorno¿Es la célula bastante grande?crecimiento celular

Punto de control de laMetafase

¿Están todos los cromosomasalineados en el huso?maquinaria de la mitosis

Punto de control G1

¿Es la célula bastante grande?crecimiento celular¿Es favorable el entorno?entornoInicio

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6. CÁNCER

El cáncer no es una enfermedad, sino más bien muchas enfermedades, de hecho, hay 100 tiposdiferentes de cáncer. Estos diferentes tipos de cáncer se desarrollan a partir de células normales,proceso que se denomina transformación. El primer paso de éste es la iniciación en donde uncambio en el material genético de la célula la prepara para ser transformada en cancerosa. Estecambio es causado por un agente carcinógeno el que puede ser un producto químico, un virus,radiación o luz solar, etc., pero no todas las células son igualmente sensibles a los agentescarcinógenos. Una alteración provocada por un agente a nivel genético en la célula, conocidocomo promotor, pueden aumentar la posibilidad de que las células se conviertan en cancerosas. Elsiguiente paso es la promoción, donde una célula que ha iniciado su cambio se transforma encancerosa. La promoción no tiene efecto sobre las células que no han sido sometidas al procesode iniciación. Por lo tanto, son necesarios varios factores, a veces la combinación de una célulasensible y un agente cancerígeno para causar el cáncer.

Las células tumorales presentan un set específico de características que las distinguen de lascélulas normales. Estas características le permiten a cada célula individual formar una masa detumor y eventualmente invadir a otras partes del cuerpo.

Las células tumorales experimentan cambios morfológicos y estructurales.Generalmente son más redondeadas que las normales, porque se han alterado las moléculasde adhesión celular que posibilitan las uniones intercelulares. La reducida adhesividadintercelular y las alteraciones en el citoesqueleto contribuyen a sus cambios morfológicos.

Las células cancerosas tienen un índice mitótico elevado, es decir se dividen con mayorrapidez que las normales. Estas se multiplican en ausencia de factores estimulantes delcrecimiento, requeridos por las células normales para su proliferación. Sin embargo, las célulascancerosas sintetizan sus propios factores de crecimiento que actúan en forma autocrina yparacrina, estimulando las células tumorales circundantes. Por lo tanto se ha producido enellas una alteración del ciclo celular, con modificación de los reguladores naturales de lamitosis. Esto se evidencia en cultivos in vitro de células tumorales, las cuáles han perdido lainhibición por contacto.

Proteína p53, el guardián del genoma

Como hemos mencionado en los párrafos precedentes, tanto en el punto de control G1 como G2

se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN dañado se genera una señal queretrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteína llamada p53, que seacumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de controlen G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genessupresores de tumores más conocidos, que no solo detiene el ciclo (arresto celular), sinotambién participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células alsuicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.

Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados (recuerda que somosdiploides), tendrán proteína p53 no activa y por lo tanto continuarán dividiéndose a pesar deldaño en su genoma, por lo tanto desarrollarán cáncer. Las mutaciones del gen p53 presentauna alta incidencia en la mayoría de los cánceres humanos (aproximadamente un 50% de loscánceres humanos muestran alteraciones en el gen p53).

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Existe una relación núcleo citoplasmática elevada, con nucléolos prominentes y mitosisabundantes.

Las células tumorales malignas pueden desprenderse del tumor primario, pasar a la circulacióny formar tumores secundarios en otros órganos, fenómeno denominado metástasis.

Las células cancerosas son angiogénicas, es decir que generan factores que inducen laformación de nuevos vasos sanguíneos a fin de suministrarle los recursos materiales yenergéticos para su desarrollo y metástasis secundarias.

No todos los tumores son cancerosos. Los tumores pueden ser benignos o malignos. Los tumoresbenignos no son cancerosos. Generalmente se pueden extraer (extirpar). En la mayoría de loscasos, estos tumores no vuelven a crecer. Las células de los tumores benignos no se diseminan oriegan a otros tejidos o partes del cuerpo. En cambio los tumores malignos son cancerosos. Lascélulas en estos tumores pueden invadir el tejido a su alrededor y diseminarse (regarse) a otrosórganos del cuerpo (Metástasis) (Figura 16 y 17).

Figura 16. Cáncer de mamas: desde la formación del tumor hasta la propagación (metástasis).

Bases Genéticas del Cáncer

El cáncer puede aparecer al provocarse daños en el material genético o mutaciones en un grupode genes que regulan la normal reproducción celular. Cuando se producen mutaciones en losprotooncogenes, se transforman en oncogenes. Además están los genes supresores oinhibidores de tumores llamados antioncogenes, los que se inactivan. También se altera elfuncionamiento de una serie de genes que regulan la migración celular y por lo tanto, sepromueven la invasión a los tejidos.

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RESUMEN BASES GENÉTICAS DEL CÁNCERProtooncogenes

Promueve el crecimiento y división celularMutaciones Oncogenes

AntioncogenesInhiben la formación de tumores

Mutaciones Se inactivan

GenesReguladores de lamigración celular

Mutaciones PromuevenMetástasis

Figura 17. Apoptosis, tumores cancerosos y metástasis.

Eliminación espontánea decélulas anormales (apoptosis)represión del cáncer

Células normalesTumor local

Células que migran aotros órganospudiendo provocartumores secundarios

Célula cancerosa(mitosis aceleradas)

Agentes cancerigenos (virus, rayos X,hidrocarburos, tabaco, etc.

Metástasis

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ACTIVIDAD SOBRE EL CÁNCER

CONTESTE

a) ¿Por qué el siguiente gráfico es tan empinado y curvado si las mutaciones se producen conuna frecuencia similar durante toda la vida de las personas?

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…………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………

………………………………………………………………………..

…………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………

b) Defina:

Metástasis:………………………………………………………………………………………………………………………………

Proteína p53:………………………………………………….………………………………………………………………………

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Causas del Cáncer

Están los factores hereditarios y los ambientales. Menos del 20% de los cánceres son de causahereditaria y casi un 80% de esta patología son de causa ambiental (virus, radiaciones,alimentaria, etc.). A continuación se presenta una tabla que resume los factores causantes delcáncer.

Factores Características

HereditariosEn algunos, la fragilidad intrínseca cromosómica conlleva un riesgoelevado de cáncer. Algunas formas de cáncer son de mayor frecuenciafamiliar; como por ejemplo el cáncer de mama. El cáncer de colon esmás frecuente en las familias con tendencia a presentar pólipos decolon.

Ambientales

Virales: Los virus oncogénicos pueden insertar sus genes endiferentes lugares del genoma animal. Un oncogen viral se inserta enconexión con un oncogen celular, influye en su expresión e inducecáncer.Los oncogenes tienen una localización dentro del cromosoma próximosa los puntos frágiles o puntos de ruptura.En el ser humano: el virus de Epstein-Barr se asocia con el linfomade Burkitt y los linfoepiteliomas; el virus de la hepatitis con elhepatocarcinoma; y el virus herpes tipo II, virus del herpesgenital y virus papiloma humano con el carcinoma de cérvix.Todos estos virus asociados a tumores humanos son del tipo DNA.

Radiaciones: Las radiaciones ionizantes produce cambios en elDNA, como roturas o trasposiciones cromosómicas Actúa comoiniciador de la carcinogénesis, induciendo alteraciones que progresanhasta convertirse en cáncer después de un periodo de latencia devarios años.

Productos Químicos: Algunos actúan como iniciadores. Losiniciadores producen cambios irreversibles en el DNA.Otros son promotores, no producen alteraciones en el DNA, pero síun incremento de su síntesis y una estimulación de la expresiónde los genes. Su acción solo tiene efecto cuando ha actuadopreviamente un iniciador, y cuando actúan de forma repetida. El humodel tabaco, por ejemplo, contiene muchos productos químicosiniciadores y promotores. El alcohol es también un importantepromotor. Los carcinógenos químicos producen también roturasy translocaciones cromosómicas.El humo de tabaco, inhalado de forma activa o pasiva; es responsablede cerca del 30% de las muertes por cáncer.

Inmunes: Algunas enfermedades o procesos que conducen a unasituación de déficit del sistema inmunológico son la causa deldesarrollo de algunos cánceres. Esto sucede en el SIDA, enfermedadesdeficitarias del sistema inmunológico congénitas, o debido a laadministración de fármacos inmunodepresores.

Alimentarios: Dieta con un alto contenido en grasas saturadas ypobre en fibra, es decir, en frutas y verduras puede ser responsabledel 40% de los casos de cáncer.

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¿Qué son las células madre?

Podría decirse que las células madre son células que no tienen un papel asignado en elorganismo. De la misma forma que un actor espera la llamada de un casting que le asigneun papel, las células madre esperan una señal que les diga en qué se tienen que convertir,ya que son capaces de originar muchos tipos de células diferentes. Este proceso es lo quese conoce como diferenciación celular o transformación. Mientras esa señal llega, lascélulas madre aguardan pacientemente y se dividen en forma lenta, constante eindefinidamente para originar nuevas células madre.

Las células madre se han clasificado en células madre embrionarias o totipotencialesy células madre órgano-específicas o pluripotenciales.

Célula madretotipotenciales

Célula madrepluripotentes

otras célulasmadre especializadaspluripotentes

Células madre sanguíneas

Glóbulosrojos Plaquetas

Glóbulosblancos

Célulasespecializadas

Las células madre embrionarias o totipotenciales derivan de la masa celular internadel embrión de hasta 16 células y son capaces de generar TODOS los diferentes tiposcelulares del cuerpo.

Células madreEmbrionarias

en cultivo

Células del macizoCelular interno

Embrión temprano(blastocisto)

Células madreEmbrionarias en cultivo

Célula adiposa

Neurona

Macrófago

Célula muscular lisa

Células gliales

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En cambio las células madre órgano-específicas o pluripotenciales derivan, tras muchasdivisiones celulares, de las células madre embrionarias y son capaces de originar las células de unórgano concreto en el embrión, y también, en el adulto. El ejemplo más claro de células madreórgano-específicas, es el de las células madre hematopoyéticas, que son capaces de generartodos los tipos celulares de la sangre y del sistema inmune. Pero estas células madre existen enmuchos más órganos del cuerpo humano, como la piel, tejido graso subcutáneo, músculocardíaco y esquelético, cerebro, retina, páncreas, etc. Al día de hoy, se han conseguido cultivar(multiplicar) estas células tanto in-vitro (en el laboratorio), como in-vivo (en un modelo animal)utilizándolas para la reparación de tejidos dañados.

Es importante tener en cuenta que algunos trabajos recientes en células madres califican a estascélulas según grados de compromiso en un linaje celular determinado. Por ejemplo, el mielocitobasófilo posee un mayor grado de compromiso en la diferenciación que el progenitor, debido aque tan solo origina un tipo celular y el progenitor mieloide a lo menos tres tipos celulares comolo muestra la figura.

CÉLULA MADRE HEMATOPOYÉTICA

Proeritroblasto Mieloblasto Linfoblasto Monoblasto Megacarioblasto

Progranulocito

Eritroblastobasófilo

Desintegración del megacariocito

Megacariocito

PlaquetasMonocitoLinfocito

Mielocitobasófilo

Mielocitoeosinófilo

Mielocitoneutrófilo

Eritroblastopolicromático

Reticulocito

Célula enbanda basófila

Célula enbanda eosinófila

Célula enbanda neutrófila

Eritrocitos Basófilo Eosinófilo Neutrófilo

Granulocitos Agranulocitos

Lucocitos

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7. CLONACIÓN

La clonación puede definirse como el proceso por el que se consiguen copias idénticas de unorganismo ya desarrollado, de forma asexual. Estas dos características son importantes:

Se parte de un animal ya desarrollado, porque la clonación responde a un interés porobtener copias de un determinado animal que nos importa, y solo cuando es adultoconocemos sus características.

Por otro lado, se trata de hacerlo de forma asexual. La reproducción sexual, comoestudiarás más adelante, no nos permite obtener copias idénticas, ya que este tipo dereproducción por su misma naturaleza genera diversidad.

¿Por qué es posible la clonación?

La posibilidad de clonar se planteó con el descubrimiento del ADN y el conocimiento de cómo setransmite y expresa la información genética en los seres vivos.

Para entender mejor esto hace falta recordar brevemente cómo “está hecho” un ser vivo. Undeterminado animal está compuesto por millones de células, que vienen a ser como los ladrillosque forman el edificio que es el ser vivo. Esas células tienen aspectos y funciones muy diferentes.Sin embargo todas ellas tienen algo en común: en sus núcleos presentan unas largas cadenas quecontienen la información precisa de cómo es y cómo se organiza el organismo: el ADN. Cadacélula contiene toda la información sobre cómo es y cómo se desarrolla todo elorganismo del que forma parte .Esto es así por una razón muy sencilla: todas las células de unindividuo derivan de una célula inicial, el cigoto. Todas las células de un individuo se han generadopor división (mitosis y citocinesis) de una única célula. Entonces, podemos decir que unorganismo pluricelular es un clon del cigoto (Figura 18).

Figura 18. Todas las células de un adulto proceden de una célula inicial por división y diferenciación.

célula muscular

célula glándulamamaria célula nerviosa

Células embrionarias(poco diferenciadas)

Células reproductoras(óvulos y espermatozoides)

zigoto

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Cultivo de células de ubrede oveja de raza Finn Dorset

Céluladonadora en G0

Óvuloenucleado

Óvulode oveja de raza carinegra

Descargaeléctrica

FusiónCitoplasma

ovular con elnúcleo de la

célula donadora

Embrión

Transferencia ala madrehuésped

Oveja Finn Dorset(Dolly)

Dolly con su madrehuésped carinegra

¿Cómo se clonó a Dolly?

Dolly ha sido el primer animal superior clonado, es decir, generado a partir de una céluladiferenciada o somática, sin que hubiese fecundación. Esa célula procedía de un cultivo de célulasobtenidas a partir de la ubre de la oveja que se quería clonar. Como hemos dicho antes, lascélulas de un determinado tejido cuando se mantienen vivas fuera del cuerpo -en cultivo-, no danespontáneamente embriones, sino más células diferenciadas como ellas: no “recuerdan” cómo selleva a cabo el programa embrionario.

Para lograr que una de esas células “recuperase la memoria” y diera lugar a un nuevo ser, serecurrió a una técnica denominada transferencia nuclear: se tomó el núcleo de esa célula, quees la parte que contiene el ADN y por tanto la información, y se fusionó con el citoplasma de unóvulo procedente de otra oveja, al que previamente se había eliminado el núcleo. Se utilizó unóvulo porque es una célula equipada para el desarrollo embrionario, y su citoplasma (el contenidoque rodea al núcleo) vendría a ser de algún modo el entorno adecuado para que el núcleo de lacélula adulta se reprogramara. Y, en efecto, así fue: esa célula se transformó en un embrión ycomenzó el complejo programa embrionario, de manera idéntica al que se obtiene por la fusiónde un óvulo y un espermatozoide. Tras unos días de crecimiento in vitro el embrión se implantóen una madre de alquiler y 148 días después nació Dolly, una oveja genéticamente idéntica deaquella desde la cual se obtuvo las células de la ubre (Figura 19).

Figura 19. El proceso de obtención de Dolly fue muy costoso, y en la actualidad no se ha mejorado mucho.Dolly fue el único resultado positivo de 277 intentos, a partir de los cuales se consiguieron 29 embriones,muchos de estos no llegaron a desarrollarse y otros murieron a poco tiempo de nacer.

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La clonación humana con fines terapéuticos.

¿En qué consiste la clonación humana con fines terapéuticos?

Consistiría en combinar la técnica de clonación con la de obtención de células madre embrionarias,para curar a individuos que tuviesen una enfermedad que se pudiera resolver mediante trasplantecelular. Esto se haría de la siguiente manera:

1. Mediante la técnica empleada en Dolly se generaría un embrión a partir de célulasdiferenciadas de la persona que se quiere curar.

2. El embrión obtenido por clonación se destruiría a los 6 días para obtener a partir de élcélulas madre embrionarias.

3. Esas células se especializarían hacia el tipo celular necesario para curar a la persona encuestión.

4. Se implantarían esas células para curar a la persona.

Al proceder de un embrión idéntico a la persona de partida, las células no provocarían rechazo alser implantadas y además la posibilidad de mantener congelados los cultivos celularesproporcionaría una fuente casi ilimitada de tejidos. Hay que indicar que desde el punto de vistatécnico este proceso es aún una mera posibilidad y haría falta mucha investigación para ponerloen marcha: no se han conseguido todavía tipos celulares bien definidos a partir de células madreembrionarias y hay pocas evidencias de que de hecho puedan curar enfermedades (Figura 20).

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Se cultiva el embrión tempranoen un medio nutritivo

La capa externa colapsa y la masainterna se libera del embrión

Se agregan sustancias químicaspara desagregar la masa interna decélulas en cúmulos más pequeños

Entrega de células diferenciadas enlos tejidos dañados

1

2

3

6

MESODERMO ENDODERMO ECTODERMO

Colonia de célulasdel páncreas

Colonia de célulasde piel

Colonia de célulasmusculares cardíacas

Factor dediferenciación

Colonias de célulasmadre embrionarias

Cúmulos más pequeños

Masa interna de células

Cada cúmulo forma una colonia4

Blastocisto de 6 días

Masa interna de células

Ovocito

Célulasomática

Nucléolo

Ovocitoanucleado

Transferencianuclear

Se agregan factores especiales de difrenciacióna las colonias en recipientes separadoso

5

Figura 20. Propuesta de clonación humana con fines terapéuticos.

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Existen otras alternativas a la clonación humana con fines terapéuticos que no presentanobjeciones éticas tan serias, como la anterior. La más interesante es la posibilidad de conseguircélulas madre de origen no embrionario (Figura 21). En el cuerpo humano existen célulasmadre de adulto que son precursoras de otros tipos celulares: células menos especializadas quepodrían dar lugar a varios tipos de células. En los últimos años se ha descubierto que estas célulasson mucho más versátiles de lo que se pensaba. Si se ponen en cultivo y se tratan con diversosfactores puede hacerse que se diferencien hacia tipos celulares muy diferentes de aquellos a losque habitualmente dan lugar en el cuerpo. Por ejemplo, a partir de células de médula ósea se hanconseguido células de músculo, hueso, células nerviosas, hepatocitos, etc. Las células madre seencuentran en el adulto en la médula ósea, el sistema nervioso y órganos diversos. Tambiénpueden obtenerse células madre pluripotenciales del cordón umbilical y de la placenta delrecién nacido.

Otras posibilidades serían la modificación genética de células madre procedentes de otraspersonas para que no provocaran rechazo, o la existencia de bancos de células a los que sepudiera acudir para buscar células compatibles con la persona que las va a recibir.En definitiva:hay muchas vías terapéuticas que van haciéndose posibles por el desarrollo de la ciencia y que novulneran el respeto debido a la vida humana en todas las fases de su desarrollo.

Figura 21. Alternativa: obtención de células madres de adulto.

2. Diferenciar lascélulas madre al tipocelular que interese(por ejemplo,neuronas)

1. Obtener células madre del enfermo

Cultivo de célulasmadre adulto

ectodermo

3. Introducir las célulasdiferenciadas en el enfermo

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ACTIVIDAD

J. Gurdon (1962) consiguió, en Xenopus laevis (rana africana), implantar núcleos de epitelio deintestino de la larva y obtener larvas y adultos. Estos últimos se produjeron en una proporciónmuy pequeña respecto del número inicial de núcleos trasplantados.

Al respecto conteste

i) ¿La rana adulta corresponderá a la línea salvaje o a la línea albina? Fundamente

...................................................................................................................................

……………………………………………………………………………………………………………………….

……………………………………………………………………………………………………………………….

ii) ¿Qué relación tiene este experimento con el que originó a la oveja Dolly?

...................................................................................................................................

……………………………………………………………………………………………………………………….

Trasplante de núcleo

Óvulo anucleado

?

Xenopus(Línea salvaje) Renacuajo de Xenopus

(Línea albina)

Se toman célulasintestinalesIrradiación con U.V.

Rana Xenopus(Línea salvaje)

Rana Xenopus(Línea albina)

RENACUAJO

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GLOSARIO

Alelos: Formas alternativas de un gen que codifican para un mismo tipo de carácter(ejemplo color de ojos) y ocupan una misma ubicación dentro de cromosomashomólogos.

Locus: Localización específica en un cromosoma de un gen determinado (lugar).

Loci: Plural de locus (lugares).

Huso mitótico: Ensamblaje de microtúbulos y proteínas asociadas que interviene en losmovimientos de los cromosomas durante la mitosis.

Mitosis: división nuclear que conduce a la formación de dos núcleos hijos cada uno conun complemento de cromosomas idénticos al del núcleo original.

Cromosomas homólogos: pares de cromosomas del mismo largo, posición delcentrómero, que contiene genes para los mismos caracteres en los loci correspondientes.Un cromosoma homólogo es heredado del padre y el otro de la madre.

Apoptosis: cambios que se producen en una célula cuando sufre la muerte celularprogramada, y que son iniciados por señales que desencadenan la activación de unacascada de proteínas suicidas en la célula destinada a morir.

Telomerasa: enzima que cataliza el alargamiento de los telómeros. La enzima contieneuna molécula de ARN cuya función es actuar como molde para los nuevos segmentosteloméricos.

Telómero: corresponde al ADN repetitivo en tándem de los extremos de la molécula deADN en los cromosomas. (un cromosoma simple de una cromátida posee dos telómeros;un cromosoma doble, de dos cromátidas, posee cuatro telómeros). Se le atribuye funciónprotectora.

Oncogen: gen con funcionamiento anómalo implicado en el origen del cáncer. Tambiénhan sido encontrados en los virus como parte de su genoma normal.

Neoplasia: Significa literalmente “nueva materia” y se refiere a un crecimiento celularanormal, también llamados tumores. Las neoplasias suelen dividirse en benignas ymalignas, estas últimas se denominan cánceres y son capaces de difundirse migrando através de vasos linfáticos o sanguíneos, metástasis.

Carcinomas: tumores malignos que se desarrollan a partir de los tejidos epiteliales.Ejemplos son el melanoma (cáncer de las células pigmentadas de la piel),adenocarcinoma (cáncer glandular).

Sarcomas: son tumores malignos desarrollados a partir de los tejidos conjuntivos.Ejemplos son el linfoma (cáncer linfático) osteosarcoma (cáncer óseo) y fibrosarcoma(cáncer del tejido conjuntivo fibroso)

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Preguntas de selección múltiple

1. Si células en reposo proliferativo (G0) son inducidas a entrar en división y al mismo tiempo sonincubadas en presencia de un nucleótido de Timina marcado; la distribución de la marca en loscromosomas metafásicos de la mitosis siguiente será:

2. Si una célula humana ingresa a la interfase, en un proceso normal es posible esperar que al salir hayaexperimentado un(a)

I) aumento considerable de su tamaño.II) replicación semiconservativa de su ADN.

III) duplicación del número de nucléolos.

A) Solo I.B) Solo II.C) Solo III.D) Solo I y II.E) I, II y III.

3. Sobre una célula humana que experimenta división mitótica, es correcto afirmar que en

I) anafase posee el doble de cromosomas que en metafase.II) profase y metafase las células presentan cromosomas dobles.

III) telofase los núcleos presentan cromosomas de una cromátida.

A) Solo I.B) Solo II.C) Solo III.D) Solo I y II.E) I, II y III.

4. Es correcto plantear que pueden experimentar mitosis, células

I) diploides.II) triploides.

III) haploides.

A) Solo I.B) Solo II.C) Solo III.D) Solo I y II.E) I, II y III.

A) B) C) D) E)

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5. ¿Cuál es la alternativa que muestra correctamente la secuencia de la división nuclear?

A) 1, 2, 3, 4, 5B) 4, 1, 5, 2, 3C) 3, 2, 5, 1, 4D) 3, 2, 1, 5, 4E) 5, 1, 4, 2, 3

6. De acuerdo a sus conocimientos, las células de la fotografía podrían encontrarse con mayor probabilidaden

I) Fase S.II) Fase G1.

III) Mitosis.

A) Solo I.B) Solo II.C) Solo III.D) Solo I y II.E) Solo II y III.

7. ¿Cuál(es) de los siguientes eventos ocurre(n) durante la interfase?

I) Replicación del ADN.II) Fragmentación de la carioteca.

III) Separación de cromátidas.

A) Solo I.B) Solo II.C) Solo III.D) Solo I y II.E) I, II y III.

8. Si la cantidad de ADN de una célula durante G1 es de 400 ng, ¿cuánto ADN tendrá esa misma célula enG2?

A) 800 ng.B) 250 ng.C) 200 ng.D) 150 ng.E) 100 ng.

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9. ¿Cuál de los siguientes términos incluye a los otros cuatro?

A) Gen.B) DNA.C) Alelo.D) Locus.E) Nucleótido.

10. A continuación se presentan algunos procesos que se presentan en el ciclo celular, asociados al lugardonde éstos ocurren. Una de estas asociaciones NO es correcta

A) migración de los cromosomas simples hacia los polos – núcleo.B) separación de cromátidas hermanas – citoplasma.C) formación de la placa ecuatorial – citoplasma.D) revisión y reparación del ADN – núcleo.E) replicación semiconservativa – núcleo.

11. Sobre la sangre del cordón umbilical que se está guardando en bancos adecuados para ello.

I) posee células pluripotenciales.II) podría ser utilizada por otra persona, si ésta es compatible.

III) permitiría a su dueño restablecer su sistema sanguíneo e inmunológico en caso deleucemia.

Es (son) correcta(s)

A) solo I.B) solo II.C) solo III.D) solo I y II.E) I, II y III.

12. Sobre la división mitótica, es correcto afirmar que durante este proceso se

A) divide la célula eucarionte.B) duplica el material genético.C) divide el núcleo celular.D) duplica el número de cromosomas.E) divide el citoplasma y sus organelos.

13. ¿En que etapa del ciclo proliferativo, se encuentra la célula dibujada?

A) G1

B) G2

C) SD) ME) G0

14. ¿Cuál término involucra a los otros cuatro?

A) Cáncer.B) Oncogén.C) Leucemia.D) Metastasis.E) Tumor maligno.

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15. Se ha tomado un cigoto recién formado, el cual ha efectuado la primera división celular. Si despuésse realizan los pasos indicados en el experimento, finalmente se obtienen dos ratitas blancas.

Al respecto es correcto afirmar que

I) el cigoto experimentó mitosis.II) las células 1 y 2 son totipotenciales.

III) las dos ratitas resultantes son del mismo sexo.

A) Solo I.B) Solo II.C) Solo III.D) Solo I y III.E) I, II y III.

RESPUESTAS

Preguntas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Claves D D E E C D A A B A E C D A E

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