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TEMA 1

NEOPLASIAS HEMATOLGICAS EN CONSULTA AMBULATORIA Docente responsable: lvaro Pizarro

Duracin del Tema: Desde 25 de marzo al 7 de abril de 2013

PRESENTACIN DOCENTE

Dr. lvaro Pizarro Quevedo

Enseanza superior: Universidad de Chile, Facultad de Medicina sede norte,Santiago Carrera: Medicina

Beca de Medicina Interna realizada en el Hospital Clnico San Borja Arriaran entre 1 de Abril de 2000 y 31 de Marzo de 2003.

Beca de Hematologa realizada en Hospital Salvador entre Octubre 2004 ySeptiembre 2006

Profesor Ayudante Universidad de Chile Sede Centro desde Marzo 2004 (11Horas)

Profesor Instructor Universidad de Chile Sede Centro desde Agosto 2008 (11 horas)

Docente curso Hematologa IV ao de Medicina Sede Centro U de Chile ao2004 - 2008 Universidad de Chile

Profesor encargado de curso IV ao de Medicina Sede Centro U de Chile ao2008-2009.

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GUA DEL ESTUDIANTE

Objetivos generales del tema:

Reconocer las distintas formas de presentacin de una neoplasia hematolgica. Evaluacin clnica (examen fsico) y laboratorio bsico de pacientes con esta sospecha. Derivacin oportuna

Actividad 1 Caso Clnico para discusin en foro

Aprendizajes esperados

Entregar los conocimientos necesarios para una correcta evaluacin inicial de un paciente, establecer los diagnostico diferenciales en los respectivos tipos de leucemia, enfocar un tratamiento adecuado y una correcta derivacin a especialista cuando corresponda

Lecturas obligatorias

Lecturas del tema 1.

Descripcin de la

actividad

Junto con revisar los contenidos del tema 1, se le presentar un caso clnico, el propsito es que usted comente y desarrolle el caso a travs del foro.

Todas las dudas, consultas y opiniones en relacin al caso deber responderlas a travs del foro correspondiente.

Tipo de actividad

Lea atentamente el caso clnico antes de revisar los contenidos del tema.

El siguiente caso clnico ser desarrollado por ustedes a travs del foro.

El caso podr tener diferentes evoluciones segn sea su enfrentamiento y manejo.

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Actividad 2 Ejercicios de Auto evaluacin

Aprendizajes esperados

Entregar los conocimientos necesarios para una correcta evaluacin inicial de un paciente, establecer los diagnostico diferenciales en los respectivos tipos de leucemia, enfocar un tratamiento adecuado y una correcta derivacin a especialista cuando corresponda

Conceptos claves Neoplasia hematolgica Cuadros clnicos caractersticos

Detalle de la actividad

Lea el contenido terico que ha sido preparado por el docente. Son un resumen de diversas fuentes bibliogficas y contiene material conceptual ampliado. Se ha incorporado un estudio del diagnstico basado en criterios estadsticos. Adems elementos de la fisiologa que permiten una mejor compresin del origen de los sntomas y su tratamiento. Se entrega la informacin que permite un manejo farmacolgico basado en la evidencia.

Adems de dicho contenido, lea el material adjunto en PDF. Revise la biografia que se muestra entre parntesis, en particular aquella relacionada con los ensayos clnicos sobre el tratamiento.

Acompae su estudio con un cuaderno en el cual usted pueda anotar las dudas que vayan surgiendo de la lectura.

Participe activamente del Foro preparado para esta actividad, ya que ello permitir discutir con el docente aquellos puntos que requieran ser aclarados o ampliados.

Revise los casos clnicos de Auto Evaluacin que se le presentan en los contenidos.

Comente la actividad con el docente en el foro, sus opiniones, reflexiones y dudas que usted haya anotado anteriormente.

Con las dudas que usted haya solucionado ya est preparado para realizar los casos clnicos con nota, en la siguiente actividad.Lea los contenidos del Tema que se le presentan en esta actividad. Acompae su estudio con un cuaderno en el cual usted pueda anotar las dudas que vayan surgiendo de la lectura.

Realice los casos clnicos de Auto evaluacin.

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Comente la actividad con el docente en el foro.

Instrucciones para realizar las

autoevaluaciones

Ingrese al icono EVALUACIONES. Seleccione la autoevaluacin que realizar. Lea cuidadosamente las instrucciones de las

autoevaluaciones antes de comenzar. Una vez que haya empezado a rendir una evaluacin,

deber completar la prueba de una vez, puesto que de lo contrario su prueba automticamente se cerrar y la evaluacin se considerar como rendida. Una vez respondida la evaluacin no salga de la prueba, no cierre internet, ni abra otra pgina antes de presionar en GUARDAR Y ENVIAR.

Cuando usted realice una evaluacin, sea esta un caso clnico o prueba, las respuestas se guardarn y se enviarn automticamente cuando el tiempo se agote y no podr seguir respondiendo.

No utilice el botn Atrs o Adelante del navegador durante una prueba de evaluacin, ya que puede provocar la prdida de datos y experimentar problemas al realizar una evaluacin.

No abra otra pgina o ventana dentro de la plataforma, esto impedir el envo correcto de sus respuestas.

Le recomendamos NO conectarse a travs de Iphone, Ipad, telefona mvil, etctera, ya que no podemos asegurar que estos sistemas funcionen normalmente.

Tiempo requerido 11 horas aprox.

Lecturas obligatorias

Todas las lecturas del tema 1 Neoplasias Hematologicas en consulta ambulatoria.

Guia minsal leucemia del adulto Chile

Lecturas complementarias

Current treatment of acute myeloid leukemia How I treat acute lymphocytic leukemia in adults How I treat newly diagnosed chronic phase CML My Treatment Approach to Patients with Diffuse Large B-

Cell Lymphoma Primer informe de registros poblacionales de Cncer en

Chile, quinquenio 2003-2007

Escala de evaluacin

Los Casos Clnicos de autoevaluacin son ejercicios que le servirn para medir el nivel de aprendizaje que ir adquiriendo durante el curso. Esta actividad es de carcter individual, sin embargo exige que participe colaborativamente en los foros comentando y debatiendo los casos presentados, con el resto de sus compaeros y docentes.

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Actividad 3: Casos Clnicos con nota

Aprendizajes esperados

Entregar los conocimientos necesarios para una correcta evaluacin inicial de un paciente, establecer los diagnostico diferenciales en los respectivos tipos de leucemia, enfocar un tratamiento adecuado y una correcta derivacin a especialista cuando corresponda

Conceptos claves

Neoplasia hematolgica Cuadros clnicos caractersticos leucemia linfoblastica y mieloblastica - leucemia linftica y

mieloide crnica. Sndromes linfoproliferativos.

Detalle de la actividad

Lea los contenidos del presente tema. Anote en un cuaderno o lleve un registro de las dudas y consultas que usted posea.

Realice los casos de autoevaluacin nuevamente si lo estima necesario.

Participe en el foro en todo momento, junto a sus compaeros y docente, con sus opiniones, reflexiones y dudas que usted haya anotado y necesite resolver.

Posteriormente ingrese al icono Evaluaciones y resuelva los casos clnicos dentro de los plazos establecidos.

Instrucciones para realizar los

casos clnicos

Una vez que haya empezado a rendir una evaluacin, deber completar la prueba de una vez, puesto que de lo contrario su prueba automticamente se cerrar y la evaluacin se considerar como rendida. Una vez respondida la evaluacin no salga de la prueba, no cierre internet, ni abra otra pgina antes de presionar en GUARDAR Y ENVIAR.

Cuando usted realice una evaluacin, sea esta un caso clnico o prueba, las respuestas se guardarn y se enviarn automticamente cuando el tiempo se agote y no podr seguir respondiendo.

No utilice el botn Atrs o Adelante del navegador durante una prueba de evaluacin, ya que puede provocar la prdida de datos y experimentar problemas al realizar una evaluacin.

No abra otra pgina o ventana dentro de la plataforma, esto impedir el envo correcto de sus respuestas.

Le recomendamos NO conectarse a travs de Iphone, Ipad, telefona mvil, etctera, ya que no podemos asegurar que estos sistemas funcionen normalmente.

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Tiempo requerido

11 horas aproximadamente.

Lecturas obligatorias

Todas las lecturas del tema 1 Neoplasias Hematologicas en consulta ambulatoria.

Guia minsal leucemia del adulto Chile

Lecturas complementarias

Current treatment of acute myeloid leukemia How I treat acute lymphocytic leukemia in adults How I treat newly diagnosed chronic phase CML My Treatment Approach to Patients with Diffuse Large B-

Cell Lymphoma Primer informe de registros poblacionales de Cncer en

Chile, quinquenio 2003-2007

Fecha lmite de realizacin de casos clnicos

Desde el viernes 5 de abril hasta las 12:00 horas (medioda) del da lunes 8 de abril.

Tiempo disponible para

los casos clnicos 30 minutos

Escala de Evaluacin

Nota de 1,0 a 7,0

Actividad 4 Encuesta de evaluacin Tema 1

Fecha de realizacin

A partir del 8 de abril.

Tipo de evaluacin

Individual, obligatoria y sin nota.

Detalle de la Actividad

Al finalizar el Tema 1 conteste la Encuesta de Evaluacin correspondiente.

Esta actividad es sin nota y tiene por objetivo mejorar los contenidos del Diploma y el servicio de Medichi.

De no responder las encuestas de evaluacin no podr visualizar los contenidos del siguiente tema

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Neoplasias hematolgicas en consulta ambulatoria

Introduccin:

Las neoplasias hematolgicas forman un grupo de enfermedades que provienen de la expansin clonal de clulas hematopoyticas. Una forma de clasificacin incluye las neoplasias mieloproliferativas y las linfoproliferativas de origen B o T. Ambas pueden ser agudas o crnicas. Las neoplasias hematolgicas agudas se refieren a las leucemias agudas tanto mieloblstica como linfoblstica.

Las neoplasias mieloproliferativas crnicas incluyen principalmente la leucemia mieloide crnica, policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idioptica crnica. Los sndromes linfoproliferativos crnicos incluyen una variedad de enfermedades como leucemia linftica crnica, linfomas, mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales. Los avances en los ltimos aos en la fisiopatologa y diagnostico de estas enfermedades ha llevado a constantes cambios en su clasificacin que finalmente refleja un mejor conocimiento de la patologa. El diagnostico de las neoplasias hematolgicas requiere un enfrentamiento clnico junto a el conocimiento de estudios citolgicos e histolgicos, inmuno fenotipo ya sea por citometra de flujo o inmuno histoqumica, citogentico y molecular.

La clasificacin de la Organizacin mundial de la salud del 20081, que incorpora estos elementos, distingue, en sntesis, neoplasias maduras de estirpe B y de estirpe T/NK que en muchos aspectos recapitula el estadio normal de diferenciacin de las clulas linfoides por lo que se sumn las neoplasias plasmticas. En esta clasificacin se incluye, entre otros, las neoplasias de precursores linfoides (LLA) y leucemia mieloide aguda (leucemias agudas) y linfoma de Hodgkin. (Ver tabla 1) El sentido de realizar un estudio exhaustivo de la neoplasia tiene relacin con definir una estrategia teraputica especfica y conocer al mismo tiempo, los factores pronsticos de cada enfermedad que permitan establecer una aproximacin a la sobrevida de los pacientes, elemento central en el manejo integral de los pacientes con cncer.

La situacin sanitaria en Chile ha experimentado en las ltimas dcadas una transicin epidemiolgica con la aparicin de problemas de salud crnicos no transmisibles, siendo el cncer un problema de salud pblica ya que es la segunda causa de muerte, llegando a ser la primera en algunas regiones como por ejemplo en Arica y Parinacota, Iquique y Antofagasta. Adems se esta produciendo un aumento en la expectativa de vida y envejecimiento de la poblacin, que se ha traducido en un incremento de la importancia relativa de los mayores de 65 aos, alcanzado en la actualidad un 9,02% de la poblacin total. Al analizar por edad, la gran mayora de las muertes por neoplasias malignas se presentan en los adultos y adultos mayores, aumentando la prevalencia a medida que aumenta la edad. Por otro lado las proyecciones de mortalidad por cncer muestran un patrn ascendente en algunos de ellos como por ejemplo en Linfoma No Hodgkin y Mieloma mltiple. Respecto a los canceres hematolgicos en Chile corresponderan

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con mayor frecuencia a las leucemias y linfoma no Hodgkin con una tasa estimada de incidencia para hombres de 6,6 y 6,1 por 100000 habitantes y para mujeres de 4,5 y 5,9 por 100.000 habitantes respectivamente2.

Durante el texto abordaremos en forma general las diferencias entre neoplasias hematolgicas agudas y crnicas y luego en forma especifica las leucemias agudas tanto linfoblstica como mieloblstica y las leucemias crnicas tanto leucemia mieloide crnica como linftica crnica. Se revisar en forma general la aproximacin frente a un paciente con adenopatas y luego en forma especifica el linfoma de Hodgkin y de no Hodgkin

Tabla 1

Clasificacin adaptada de neoplasias hematolgicas OMS 2008

1.Neoplasias Mieloproliferativas (ejemplos)

LMC Trombocitemia esencial Policitemia vera Mielofibrosis Idioptica crnica

2.Neoplasias Mieloide y linfoide con eosinofilia y anormalidades de PDGFRA,PDGFRB o FGFR1

3.-Neoplasias Mielodispasicas/mieloproliferativas (ejemplo) Leucemia mielomonoctica crnica

4.Sndromes Mielodisplsicos (Ejemplos) Anemia Refractaria con displasia unilineal Citopenia Refractaria con displasia multilineal Anemia Refractaria con exceso de blastos tipo 1 y 2 Sndrome 5 q

5. Leucemia Mieloide Aguda

6. Leucemias Agudas de linaje ambiguo

7. Neoplasias de precursores linfoides Leucemia/linfoma linfoblstico estirpe B Leucemia/linfoma linfoblstico estirpe T

8. Neoplasias de clulas B maduras (Ejemplos) Leucemia linftica crnica Linfoma difuso de clulas grandes B Linfoma Folicular Linfoma MALT Linfoma de Burkitt Neoplasias de clulas plasmaticas

9. Neoplasias de clulas T/NK maduras (Ejemplos)

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Linfoma/leucemia clulas T del adulto Mycosis Fungoide/Sindrome de Szary Linfoma celulas T periferico no especificado

10. Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin nodular predominio linfocitico Linfoma de Hodgkin clsico (Celularidad mixta, esclerosis nodular, rico en linfocitos, deplecin linfocitaria)

11. Enfermedades linfoproliferativas asociada a inmunodeficiencia

12. Neoplasias histiocticas y de clulas dendrticas.

1- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (4th ed). Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008. Ver en siguiente enlace http://www.slideshare.net/OmairRiaz/who-2008

2- Primer informe de registros poblacionales de cancer de chile quinquenio 2003- 2007 unidad de vigilancia de enfermedades no transmisibles y estudios departamento de epidemiologa divisin planificacin sanitaria subsecretara de salud pblica ministerio de salud chile 2012

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Leucemias agudas y crnicas1

La manifestacin comn de las leucemias es una proliferacin no regulada y maligna de clulas endgenas de la medula sea. Pueden involucrar cualquiera de las diferentes lneas celulares de la hematopoyesis. Una primera aproximacin diagnostica permite diferenciar las leucemias agudas y crnicas. Desde un punto de vista histrico Bennett y Virchow en el siglo XIX describieron pacientes que presentaban historia de 1 a 2 aos de evolucin, con aumento de tamao del bazo y sangre blanca en la autopsia correspondiendo probablemente a una leucemia mieloide crnica. En 1877 Ehrlich describe una tcnica de coloracin que permiti la evaluacin microscpica de los leucocitos iniciando un desarrollo extenso de conocimiento hasta la fecha, aunque an incipiente para los grandes desafos que implican estas enfermedades, basado inicialmente en la morfologa y posteriormente con el anlisis antignico de las clulas malignas (inmunofenotipo) que permiten diferenciar su estirpe (mieloide o linfoide; estirpe linfoide T o B) y en que grado de diferenciacin se encuentran y finalmente sus alteraciones citogenticas y moleculares.

La principal diferencia entre leucemias agudas y crnicas corresponde a su presentacin clnica. Las leucemias agudas tienen un comienzo rpido, con una manifestacin florida de signos y sntomas clnicos derivados de su disminucin de recuento de neutrfilos, glbulos rojos y plaquetas (pancitopenia) y la sobrevida es corta (das, semanas o algunos meses) si no se instituye tratamiento. Las leucemias agudas pueden manifestarse en todas las edades, siendo la leucemia linfoblstica aguda el cncer ms comn en la edad peditrica con un mximo entre los 3 y 5 aos (fuente: PINDA, Programa infantil nacional de drogas antineoplsicas). Las leucemias crnicas presenta un inicio ms lento con sintomatologa inespecfica y muchas veces se llega al diagnostico en pacientes asintomticos en forma de chequeo mdico o por otra patologa, su sobrevida es larga (aos) y ocurren con frecuencia en pacientes adultos (la edad media de presentacin de la LMC es cerca de los 53 aos y de la LLC es sobre los 60 aos). En el examen fsico de los pacientes con leucemias crnicas es frecuente encontrar adenopatas y hepato esplenomegalia en el caso de leucemia linftica crnica y hepato-esplenomegalia en el caso de neoplasias mieloproliferativas como la leucemia mieloide crnica. En la evaluacin del hemograma es llamativo en las leucemias agudas la presencia de clulas inmaduras llamados blastos, con un recuento leucocitario aumentado, normal o incluso disminuido, es decir, pueden existir leucemias agudas con leucopenia lo que hace vital para el diagnostico la evaluacin e interpretacin del extendido de sangre perifrica que revela en la gran mayora de los casos la presencia de blastos y es un signo de alerta para que el clnico se fije en todos los parmetros que entrega el hemograma, incluyendo su evaluacin cualitativa y no slo sus valores absolutos. Adems la presencia del llamado hiato leucmico que consiste en la presencia de escasos polimorfonucleares segmentados (generalmente pacientes neutropnicos), la ausencia de formas madurativas intermedias (baciliformes, juveniles, mielocitos) y una mayora de blastos. Habitualmente asociado a anemia y trombocitopenia. En el caso de las leucemias crnicas presenta generalmente unos recuentos leucocitarios elevados y son clulas de aspecto maduro. En el caso de las neoplasias mieloproliferativas como LMC existe la presencia de todos los estadios madurativos de la serie granuloctica, generalmente con la presencia de escasos blastos. Se puede adems encontrar recuentos plaquetarios normales o aumentados. Ver tabla 1 leucemias agudas y crnicas

El estudio de un paciente con sospecha de leucemia requiere en forma inicial un abordaje que incluya la historia clnica, examen fsico y la realizacin de un hemograma que permita una orientacin hacia el tipo de leucemia que nos enfrentamos y la

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derivacin oportuna que en algunos casos puede significar una derivacin precoz como una urgencia hematolgica como por ejemplo al enfrentarnos a una leucemia promieloctica aguda o una enfermedad en que podemos darnos un tiempo prudente para completar su estudio como por ejemplo una leucemia linftica crnica que en el momento inicial generalmente, no presenta citopenias ni complicaciones asociadas a su enfermedad. En la evaluacin por especialista en hematologa se completara el estudio con las tcnicas pertinentes como mielograma, inmuno fenotipo y citogentica.

Hallazgos clnicos y de laboratorio general orientadores de diferentes tipos de leucemia

En el caso de las leucemias agudas la diferencia esta dada por las leucemias de estirpe mieloide o linfoide y en los casos de estirpe linfoide si corresponden a clulas de origen T o B. Algunas de ellas presentan ciertas caractersticas especiales que orientan a su diagnostico.

Las principales diferencias entre leucemia linfoblstica aguda (LLA) y mieloblstica aguda (LMA) corresponden a que en el caso de las LLA ocurren con mayor frecuencia en nios, representan solo un 20 % de las leucemias del adulto con predominio en adultos jvenes, en cambio la LMA es la leucemia aguda ms frecuente en el adulto constituyendo alrededor del 80 % de las leucemias agudas y presentan un aumento de incidencia con la edad.

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Figura 1: Infiltracin cutnea en paciente con LMA M5 Lesiones eritematosas que forman ppulas, mculas y placas.

Las LLA presentan con mayor frecuencia adenopatas generalmente mltiples y pequeas. La hepato esplenomegalia est presente en el 40 a 50 % de los casos. En un 10 % puede haber ensanchamiento mediastnico que puede provocar un sndrome de vena cava superior. Pueden tener desde su inicio infiltracin SNC que puede ser

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asintomtico o manifestada por cefalea, diplopa, parlisis de nervios craneales y papiledema. Las recadas pueden afectar SNC y testculos. Las LMA presentan adenopatas, visceromegalia y compromiso del SNC con mucha menor frecuencia que las LLA.

Existen algunos tipos de leucemias agudas mieloblstica (LMA M4 y M5 segn la clasificacin Franco-Americana-Britnica,FAB) que presenta con mayor frecuencia recuentos mayores de leucocitos e incluso hper leucocitosis (mayor de 100000 x mm3) y una mayor infiltracin leucmica extramedular con compromiso cutneo (ver figura 1) y de mucosa gingival (ver figura 2). Son las variantes mieloide que pueden infiltrar SNC.

Figura 2 Hipertrofia gingival por leucemia (frecuente en LMA M4-M5)

Existe un tipo de leucemia mieloblstica llamada leucemia promieloctica aguda que corresponde a la LMA M3 segn FAB y a un 10 a 20 % de las leucemias mieloide, se caracteriza por presenta una clnica dada por las citopenias y por un intenso y dramtico sndrome hemorragparo, debido principalmente a una activacin de la fibrinolisis en un paciente con trombocitopenia. Un diagnostico precoz y un tratamiento oportuno que incluya acido transretinoico (ATRA) disminuye los trastornos de la hemostasia y se evita la muerte precoz por hemorragias. En el frotis perifrico se informan blastos y promielocitos con ncleos escotados y en el citoplasma abundantes bastones de Auer, incluso en forma de empalizada. (Ver figura 3)

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Figura 3 Flechas negras sealan blastos promielociticos con mltiples bastones de Auer.

En relacin a su forma de presentacin clnica, existen leucemias primarias (sin antecedentes ) o secundarias, en este ultimo caso aparecen como una evolucin de otras hemopatas como sndromes mielodisplsicos, neoplasias mieloproliferativas crnicas o como consecuencia de la exposicin a diferentes txicos ambientales destacando la radiacin y los secundarios a tratamiento con quimioterapia como agentes alquilantes (ejemplo ciclofosfamida, cisplatino) e inhibidores de la topoisomerasa II (ejemplo antraciclinas).

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Figura 4 Blastos de estirpe mieloide con alteracin de la forma nuclear y se distinguen

grnulos citoplasmticos.

En la evaluacin del hemograma, es de vital importancia fijarse en todas las series y en las caractersticas descritas de los blastos leucmicos. Orientan hacia una leucemia de estirpe mieloide la presencia de grnulos en el citoplasma (ver figura 4) y bastones de Auer, adems de la presencia de signos displsicos en la serie granuloctica (ejemplo neutrfilos hipo granulares e hipo segmentados) En el caso de las leucemias linfoides se describen tres tipos de blastos segn el tipo de LLA de la clasificacin FAB (figura 5)

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Figura 5: Blastos linfoides, ncleo redondeado, nucleolo visible, escaso citoplasma, sin

grnulos

o L1 Predomina en la infancia (85%), blastos de tamao pequeo, citoplasma escaso, ncleo regular y nucleolo pequeo y poco notorio

o L2 Predomina en los adultos, blastos de diversos tamaos, relacin ncleo citoplasma menor, ncleo heterogneo y nucleolos prominentes.

o L3 Slo el 1-5 % de las LAL equivalente al Linfoma de Burkitt, asociada a Inmunofenotipo B maduro. Blastos grandes, relacin ncleo citoplasma baja, citoplasma con vacuolas.

En las leucemias crnicas distinguiremos a la Leucemia mieloide crnica (LMC) y la leucemia linfatica crnica (LLC). En el caso de LMC cerca de un 50 % de los pacientes estn asintomticos y se llega al diagnostico como parte de una revisin medica o chequeo de laboratorio por otra patologa. Los sntomas ms comunes son compromiso estado general con fatigabilidad, prdida de peso, inapetencia y dolor abdominal. En el examen fsico destaca la hepatoesplenomegalia. En el hemograma destaca leucocitosis con presencia de neutrfilos en diferentes estadios de maduracin con presencia de mieloblastos, promielocitos, mielocitos, juveniles, baciliformes y segmentados (figura 6). Tambin destaca la presencia de basofilia y eosinofilia. Las plaquetas pueden estar normales o aumentadas y la disminucin de la serie roja es leve a moderada.

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Figura 6: LMC: se observan neutrfilos en distintas etapas madurativas.

La LLC est descrita como la forma de leucemia ms frecuente en el mundo occidental. En sus etapas iniciales pueden ser un hallazgo de laboratorio. Los sntomas clsicos incluyen fatigabilidad, baja de peso y aumento de infecciones bacterianas recurrentes especialmente respiratorias. Llama la atencin al examen fsico la presencia de adenopatas generalizadas y hepato esplenomegalia. El hemograma revela una leucocitosis con linfocitosis absoluta y relativa. La descripcin de estos linfocitos clonales es de linfocitos de aspecto maduro y restos de Gumprecht que corresponden a clulas que se han roto durante la preparacin del frotis.

Presentacin Leucemia Agudas

Leucemias crnicas

Comienzo Rpido, sbito Lento, insidioso

Edad Todas Generalmente adultos

Recuento leucocitario Elevado, normal o bajo Elevado

Aspecto de las clulas Blastos (inmaduros) Hiato leucmico

Maduras

Neutropenia Presente Generalmente ausente

Recuento plaquetario Bajo Normal o aumentado Trombocitopenia en etapas finales de la enfermedad

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Organomegalia Leve Intensa

Sobrevida Das meses sin tratamiento Aos

Tabla 1 Leucemias Agudas y Crnicas

Figura 7: LLC: se observan abundantes linfocitos pequeos, cromatina cuarteada. Escaso

citoplasma. Linfocitos de aspecto maduro.

Bibliografa

1- Gua Clnica Leucemias del adulto Minsal Gobierno de chile 2007

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Leucemia Mieloide Aguda1

Es definida como una neoplasia hematolgica que afecta a la proliferacin o diferenciacin de clulas de estirpe mieloide inmaduras que finalmente reemplaza la hematopoyesis normal en la medula sea. LMA es una neoplasia heterognea desde un punto de vista morfolgico, inmunofenotpico, citogentico y molecular.

Epidemiologa y pronstico: Se producen aproximadamente 2 a 3/100000 casos nuevos por habitantes/ao de Leucemia Mieloide Aguda y stos aumentan con la edad, alcanzando un peak de 12.6/100000 alrededor de los 65 aos. La edad media al diagnostico es de 66 aos, constituyendo la mayora de las leucemias agudas del adulto. En pacientes jvenes suelen ser leucemias de novo en contraposicin a las LMA de los pacientes mayores en que aumentan las LMA secundarias a un sndrome mielo displsico o de otra neoplasia hematolgica y al tratamiento, conllevando un peor pronstico. La sobre vida global para pacientes con LMA mayores de 60 aos no ha cambiado en las ultimas dcadas con tasas de curacin menores a un 10 % y sobre vidas medias menores de 1 ao. En los pacientes menores de 60 aos una gran mayora (70-80 %) logran remisin completa (menos de 5 % de blastos en medula sea posterior a un ciclo de quimioterapia de induccin) sin embargo presenta recadas frecuentes de su enfermedad por lo que su sobre vida global a 5 aos es cerca de un 40 % a nivel internacional y 20-30 % a nivel nacional. Existen diversas explicaciones sobre su refractariedad a tratamiento y psimo pronstico, como por ejemplo mutaciones que involucran proliferacin celular, diferenciacin y apoptosis y sobre expresin de genes resistente a drogas, entre otras mltiples causas moleculares que explican su patogenia. Adems es frecuente en pacientes mayores de 60 aos diferentes co morbilidades y deteriorada escala funcional que dificultan su incorporacin a esquemas intensivos de quimioterapia. Los pacientes con leucemias mieloide secundarias a un sndrome mielo displsico, neoplasias mieloproliferativas y LMA relacionadas a quimioterapia tienen especialmente un psimo pronostico. Existen diversos factores a considerar para establecer el pronstico en los pacientes con LMA, como los ya mencionados de edad, escala funcional y antecedentes de neoplasias hematolgicas y terapia, sin embargo, se considera a las anormalidades citogenticas y moleculares como el factor predictor biolgico mas importante de resistencia a terapia. La organizacin de la unin europea para leucemia (European leukemia net) estableci un sistema pronostico que categoriz a los pacientes en cuatro grupos de riesgo:

Favorable, Intermedio 1, Intermedio 2 y adverso, dependiendo de los hallazgos citogenticos y moleculares, ver tabla 1 LMA.

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Tabla 1 LMA

Fuente: Current treatment of acute myeloid leukemia Gail J. Roboz Curr Opin Oncol 2012, 24:711719

En sntesis se considera de pronstico favorable inversin cromosoma 16 o inv (16), traslocacin de los cromosomas 8 y 21 o t(8;21) y la traslocacin de los cromosomas 15 y 17 o t(15;17); intermedio corresponde a citogentica normal y mal pronstico a del (5q),-7 y alteraciones citogenticas complejas. Se ha incorporado en forma adicional a la mutacin FLT3 y NPM 1, siendo de buen pronstico aquellos pacientes con FLT3 (-) y NPM 1 (+).

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La utilidad de esta clasificacin permite adems de establecer un pronstico guiar a los clnicos y pacientes para la difcil toma de decisiones en esta grave enfermedad.

Los pacientes clasificados en riesgo favorable tienen cerca de un 50 % de sobrevida a 5 aos con quimioterapia convencional a diferencia de los pacientes con riesgo intermedio y adverso cuyas tasa de remisin y sobrevida disminuyen en forma proporcional al riesgo, requiriendo del estudio de diferentes opciones teraputicas , que mejoren su sobrevida y calidad de vida.

Etiologa: en la mayora de los casos es desconocida, sin embargo se ha detectado algunos factores causales y predisponentes tanto genticos como ambientales

Factores genticos: Sndrome de Down, Anemia de Falconi, predisposicin familiar asociado a monosoma 7.

Factores ambientales: exposicin a txicos como benceno, herbicidas, radiaciones ionizantes, uso de quimioterapia.

Fisiopatologa: El proceso de transformacin de una hematopoyesis normal a una leucemia no est aclarado. El conocimiento en esta rea va de la mano con los hallazgos citogenticos y moleculares de los clones leucmicos. Las alteraciones citogenticas afectan la regulacin gnica de la proliferacin, diferenciacin y apoptosis de las clulas precursoras de la hematopoyesis. Un ejemplo es la mutacin del gen RAS, presente en un 20 a 25 % de las LMA. Los genes RAS intervienen en la sntesis de sustancias que regulan la proliferacin y diferenciacin mieloide.

Clnica: Las principales manifestaciones clnicas derivan de la sustitucin del espacio medular por las clulas leucmicas lo que se traduce en sndrome anmico, susceptibilidad a infecciones y sndrome hemorragparo. La proliferacin en medula sea tambin genera dolores seos y aumento de la sensibilidad esternal. La proliferacin de clulas neoplsicas en sitios extramedulares puede generar hipertrofia gingival, esplenomegalia, infiltracin cutnea que se manifiesta como ndulos rosados o violceos no dolorosos y cloromas o sarcomas granulocticos que corresponden a tumores de clulas mieloide. La intensa proliferacin celular genera una sobre produccin de acido rico con la posibilidad de desarrollar crisis de gota y falla renal. Debido a la evolucin aguda del cuadro no es caracterstica la baja de peso. Algunos subtipos de leucemia mieloide aguda M4-M5 (monocticas o con diferenciacin monoctica) presentan con ms frecuencia compromiso extra medular como hipertrofia gingival y compromiso del sistema nervioso central. Adenopatas y visceromegalias son mucho menos frecuente que en Leucemia linfoblstica aguda.

La hiperleucocitosis definida como un recuento mayor de 100 x 10 9, se observa en el 20 a 25 % de los pacientes con LMA, corresponde a una emergencia medica ya que presentan riesgo de hemorragia cerebral y distrs respiratorio por leucostasis.

En la leucemia mieloide aguda M3 o promielocitica existe una presentacin clnica que corresponde a una emergencia medica, caracterizada por un sndrome hemorragiparo grave siendo la hemorragia cerebral una causa de muerte frecuente en estos pacientes por lo que un diagnostico e inicio precoz de tratamiento, sumado a las medidas de prevencin de la coagulopata son esenciales para este grupo de pacientes.

Clasificacin: Es habitual en la clnica clasificar a las leucemias agudas segn el grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB) quienes las dividieron principalmente segn sus caractersticas morfolgicas

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LMA M0: con diferenciacin mnima LMA M1: sin maduracin LMA M2: con maduracin LMA M3: leucemia pro mieloctica LMA M4: Mielomonoctica LMA M5: monoctica LMA M6: eritroleucemia LMA M7: megacarioblstica

Actualmente se ha propuesto por la OMS una nueva clasificacin de las leucemias mieloides considerando los avances en inmunofenotipo y citogenetica. Ver tabla 2

Tabla 2 clasificacin OMS

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Tratamiento: En el caso de la leucemia mieloide aguda se divide la quimioterapia en una fase de induccin cuyo objetivo es lograr una remisin completa y luego tres ciclos de consolidacin cuyo objetivo es disminuir el riesgo de recada de la enfermedad. El principal esquema de tratamiento de induccin incluye una antraciclina (daunorubicina o idarubicina) por tres das y citarabina por siete das (esquema 3+7). Durante las consolidaciones se prefiere un esquema con altas dosis de citarabina. Debido a las frecuentes recadas en esta enfermedad se han utilizado diversas estrategias para mejorar su sobrevida, una de ellas es la opcin de trasplante alognico de medula sea que en grupos de riesgo seleccionados y discutidos por equipos especialistas en trasplante pueden ser una opcin viable. Otra alternativa en investigacin es el uso de nuevas drogas como anticuerpos monoclonales anti CD 33, agentes hipometilantes como decitabina y azacitidina y otras drogas que escapan a esta revisin.

Bibliografa

1- Gail J. Roboz Current treatment of acute mieloid leukemia Curr Opin Oncol 2012, 24:711719

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Leucemia Linfoblstica Aguda1

Corresponde a un grupo de neoplasias hematolgicas cuyo evento ms precoz es latransformacin y proliferacin clonal de una clula madre linfoide. Se definen por sus caractersticas morfolgicas, histoqumica, marcadores inmunolgicos y moleculares. El pronstico es completamente diferente en nios y adultos. La mayora de los nios entre2 y 10 aos de edad pueden ser curados con quimioterapia, sin embargo en el resto delos grupos etreos debe establecerse su pronstico en base a factores de riesgo. La incidencia de LLA es ms baja que de LMA (1-2 casos por 100.000 habitantes en pases occidentales por ao). Presenta un Peak bimodal, la mayora en nios (10 x 100000 alos 3 aos) y adolescentes seguido por un segundo Peak alrededor de los 60 aos. En nios LLA es cuatro veces ms comn que LMA.

Biologa Molecular LLA: El blasto o clula neoplsica linfoide tiene caractersticasfenotpicas que se deben a su origen celular y su grado de diferenciacin. En algunoscasos ocurre una expresin aberrante de genes que llevan a una inadecuada expresinde marcadores de diferenciacin que pueden ser determinados por las tcnicas deinmuno fenotipo en un citmetro de flujo. El anlisis cromosmico de los clonesleucmicos revela en la mayora de los casos alteraciones citogenticas tanto numricas(ejemplo: hiperdiploidia, hipodiploidia) como estructurales (ejemplo: translocaciones,deleciones, inversiones) que sumado al conocimiento de las tcnicas de biologamolecular han permitido una relacin directa con la clnica, respuesta al tratamiento y sobrevida de los pacientes. Por ejemplo existe una variante morfolgica (L3 de laclasificacin FAB) que corresponde a una leucemia linfoblstica de estirpe madura cuyoestudio inmuno fenotpico revela la presencia de inmunoglobulinas en la membranacitoplasmtica y que est asociada a una translocacin t(8;14) correspondiendo a laexpresin leucemia de un linfoma de Burkitt. En un 2-5 % de los nios y 20-25 % de los adultos la presencia del cromosoma Philadelfia (cromosoma 22 pequeo) y ladeteccin de t(9;22) con su gen de fusin BCR_ABL determina un pronostico adverso enlos pacientes con LLA. Otro factor adverso pronstico corresponde a las anormalidades del brazo largo de cromosoma 11(11q23) y su reorganizacin del gen MLL. Existentambin alteraciones citogenticas de buen pronostico como la hiperdiploidia y lat(12;21) que se observa en un 25 % de los nios y un 3 % de los adultos ver tabla 1.Las importantes diferencias citogenticas, en los clones leucmicos, entre los nios y losadultos como la expresin del cromosoma Philadelphia y la t(12;21), sumado a lapresencia de co morbilidades y una deteriorada escala funcional o performance status ymala tolerancia a quimioterapia en pacientes adultos explica en parte la diferentesobrevida en los diferentes grupos etreos. Pese a estos avances los conocimientos delos mecanismos especficos de generacin de las leucemias agudas est recin en suscomienzos.

Manifestaciones clnicas: Los sntomas y signos de una Leucemia aguda dependen dela infiltracin en la medula sea y otros rganos de las clulas malignas. Lo que explicalas manifestaciones de un sndrome anmico como fatigabilidad y palidez de piel ymucosas, aumento de infecciones por leucopenia y neutropenia y sndromehemorragparo caracterizado por epistaxis, gingivorragia y petequias en el examen fsicoproducto de la trombocitopenia. Es posible encontrar dolores seos por infiltracin declulas leucmicas en hueso, que pueden ser muy llamativos y llevar a confusiones y retardo en el diagnostico. Los pacientes con LLA presentan con mayor frecuencia que otras leucemias, adenopatas y aumento de tamao de hgado y bazo. LLA de estirpe Tse manifiesta clnicamente con adenopatas mediastnicas que pueden llevar a un sndrome de vena cava superior y un mayor compromiso del sistema nervioso central.

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Alrededor de un 5 a 10 % de las LLA presentan un compromiso del SNC al diagnsticoque se manifiesta con cefalea, irritacin menngea o parlisis de nervios craneales. Infiltracin de piel, testculos y riones son menos frecuentes.

Diagnstico y Clasificacin:

El diagnstico de LLA est basado en la presencia de blastos linfoides en sangreperifrica, acompaado generalmente de anemia, neutropenia y trombocitopenia. El blasto linfoide se caracteriza por ncleo cromatina laxa, con alteracin de la formanuclear, alta relacin ncleo-citoplasma y un citoplasma escaso, azul oscuro, sin grnulos ni bastones de Auer. Ver figura 1

Figura 1 Leucemia Linfoblastica Aguda

L2 segn clasificacin FAB (Franco,americo,britnica).

Algunos pacientes tienen un recuento leucocitario en rango normal o incluso disminuido lo que dificulta el diagnstico pero una evaluacin cuidadosa del extendido sanguneo, en la mayora de los pacientes da con los blastos que es la clave de la pesquisa. El paso siguiente para la confirmacin es la realizacin de un mielograma que evidencia ms deun 20 % de blastos linfoides. La importancia de las tinciones histoqumicas comomieloperoxidasa, PAS, fosfatasa acida y estearasas ha sido sobrepasada por nuevas tcnicas diagnosticas y clasificatorias por lo que el estudio con inmuno fenotipo,citogentico y molecular ha disminuido esta prctica.

Es frecuente encontrar en la literatura la clasificacin FAB (Franco-Americano-Britnica). Ver Hallazgos clnicos y de laboratorio general orientadores de diferentes tipos de leucemia. Esta clasificacin morfolgica ha perdido peso por el avance en las tcnicas diagnsticas.En ocasiones el infiltrado leucmico es muy denso por lo que es imposible realizar un

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mielograma (Puncin seca) debindose recurrir a una biopsia de medula sea.

Inmunofenotipo: actualmente no es suficiente para el diagnostico y clasificacin confines pronsticos y teraputicos slo el anlisis morfolgico. Se debe realizar en todopaciente con leucemia aguda un estudio de las caractersticas antignicas de las clulas hematopoyticas leucmicas o estudio inmuno fenotpico que se realiza con un citmetrode flujo. Las leucemias agudas se analizan con un amplio panel de anticuerposmonoclonales dirigidos contra los antgenos mieloides o linfoides u otros citoplasmticos o nucleares. EL inmuno fenotipo ha permitido clasificar a las leucemias agudas por su estirpe B o T y al mismo tiempo determinar el grado de diferenciacin del clonleucmico. Las principales categoras corresponden a:

LLA de estirpe B Pro-B: Marcadores de estirpe B, ausencia de CD 10 (Cluster dediferenciacin) LLA de estirpe B comn: Marcadores de estirpe B, presencia de CD 10. Es la msfrecuente. LLA de estirpe B Pre B: Marcadores de estirpe B, presencia de Inmunoglobulina citoplasmtica LLA de estirpe B madura: Marcadores de estirpe B, Inmunoglobulina de superficieLLA de estirpe T: marcadores de estirpe T. Tambin con sus marcadores especficos dediferenciacin ProT, Pre T, Timica y T madura. Son menos frecuentes.

La utilidad principal del inmunofenotipo de las leucemias agudas ha permitido:

a) Diferenciar leucemias mieloides y linfoides B y T que implican un diferentetratamiento y pronstico.

b) Identificar grupos pronsticos de alto riesgo como LLA de estirpe B Pro B y LLA de estirpe T temprana y madura y grupo de bajo riesgo como LLA- T tmica

c) Establecer ciertas caractersticas clnicas y de laboratorio de algunos subtiposinmunolgicos. Por ejemplo LLA Pro B (11% de las LLA en adultos) asociado a unat(4;11) y presencia de leucocitosis, LLA comun/Pre B Aumento de incidencia con la edad(Mayor de 50 aos un 75 %), aumento de incidencia de cromosoma Philadelphia, LLA- T Presencia de masa mediastnica, leucocitosis y riesgo de compromiso del SNC.

d) Identificar LLA de estirpe B madura que es equivalente a un Linfoma de Burkittleucemizado con su tratamiento y pronstico especifico.

Citogentica: Corresponde al estudio de los cromosomas. Las alteracionescromosmicas pueden ser estructurales o numricas que implican la prdida o la ganancia de una parte del cromosoma o de todo el o los cromosomas. Las alteracionesnumricas pueden clasificarse en aneuploidia y poliploidia. Los reacomodamientosestructurales son las inversiones, las deleciones, los isocromosomas, las formaciones anulares, las inserciones, las traslocaciones y las duplicaciones. Las anomalascromosmicas no solo son una causa importante de abortos y defectos congnitos, sinoque algunas generan ciertas formas de cncer. Algunas alteraciones citogenticas estn asociados con diferentes subtipos de leucemias y su anlisis es til para el diagnostico,tratamiento y pronostico.

Las anormalidades citogenticas se han convertido en la variable pronosticaindependiente ms importante en LLA del adulto, llegando a detectarse hasta en el 80 % de los casos. Por esta razn es importante destacar algunas alteraciones citogenticasobservadas en pacientes con LLA. En Adultos la traslocacin t(9;22) que genera el gen

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de fusin BCR-ABL, se presenta en un 25 % del total de casos pero aumenta progresivamente con la edad, su presencia constituye un factor adverso tanto en el niocomo en el adulto. La t(4;11) que genera el gen de fusin ALL-AF4, factor de mal pronostico se encuentra en un 5 % de los adultos, asociado a LLA pro B y a leucemia secundaria a drogas tipo inhibidores de topoisomerasa II. Pronostico intermediocorresponde a un cariotipo normal, hallazgo en un 30 % de los pacientes. Un pronstico favorable lo constituye la presencia de hiperdiploidia de ms de 50 cromosomas (7% de los pacientes) ver Tabla 1

Alteracin citogentica Frecuencia Pronstico

Hiperdiploidia 7 % adultos Favorable

Cariotipo normal 30 % Adultos Intermedio

t(9;22) o cromosoma Philadelphia

25 % Adultos 5 % Nios

Adverso

t(4:11) 5% Adultos 75 % Nios menores

Adverso

t(12;21) 3 % Adultos 25 % Nios

Favorable

TABLA 1 Alteraciones citogenticas, frecuencia y pronstico en LLA

Las alteraciones moleculares ms frecuentes corresponden a BCR-ABL y ALL-AF4 detectadas por tcnicas de reaccin polimerasa en cadena (PCR).

Tratamiento:

El objetivo del tratamiento debe considerar una serie de factores como la edad,comorbilidad y los factores de riesgo relacionados con la clnica y laboratorio que incluyehemograma, inmuno fenotipo y citogentica, adems la respuesta al tratamiento es otrofactor a considerar para la continuacin de la terapia. La consideracin de estos factoresha permitido optimizar y ajustar los diferentes esquemas de tratamiento, disminuyendola toxicidad en aquellos de bajo riesgo o intensificando en los de alto riesgo. Adems de definir los grupos de pacientes que podran beneficiarse de un trasplante alogenico y deterapias especificas como inhibidor de tirosina quinasa (imatinib) en los pacientes conLLA que presentan el cromosoma Philadelphia. Finalmente un diagnostico precoz y unoportuno manejo de las complicaciones de la enfermedad y su tratamiento permitirn irmejorando la sobrevida de estos pacientes. En todos los pacientes y en especial en lospacientes mayores con mal performance status, lograr una mejor calidad de vida pasa aser una prioridad en su manejo independiente de si se logra una remisin de laenfermedad. La base del tratamiento consiste en quimioterapia con mltiples drogas combinadas enlos protocolos de tratamiento. Se utilizan glucocorticoides como prednisona ydexametasona. Esta ltima droga ha mostrado un mayor efecto antileucmico y mayorpenetracin en el sistema nervioso central, importante consideracin dado elcompromiso en SNC o la recada en este sitio santuario observado en esta patologa. Eluso de metotrexato endovenoso y la administracin de quimioterapia intratecal conmetotrexato,citarabina y corticoides son de utilidad para la prevencin y tratamiento del

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compromiso en SNC. Otras drogas utilizadas son alcaloides de la vinca, antraciclinas,asparaginasa y los analogos de las purinas.

La estructura de los protocolos incluye una fase de induccin cuyo objetivo es lograr laremisin completa de la enfermedad en que se requiere la ausencia de blastos en periferia y un descenso en el nmero de blastos en mielograma por debajo de un 5 %.La mayora de los pacientes tratados, cerca de un 70 a 80 % logran una remisincompleta de la enfermedad. El gran tema es la mantencin de esta remisin en forma prolongada, por lo que se contina los ciclos de quimioterapia con las fases deconsolidacin y finalmente fase de mantencin. La radioterapia de crneo es til en eltratamiento de la infiltracin del SNC pero su rol en la profilaxis es controversial. El trasplante alogenico es una alternativa a considerar en los pacientes jvenes dado queen algunos grupos de pacientes pueden mejorar su sobrevida, por lo que deben serdiscutidos por los equipos de especialistas en esta rea.

Pronostico: La sobrevida global de los pacientes va entre un 20 a 40 %. Existendiferencias pronosticas importantes segn la presencia de factores de riesgo como lossiguientes: edad mayor de 30 aos, leucocitosis al diagnstico mayor de 30000/ ml enpacientes con LLA de estirpe B y mayor de 100000 en pacientes con LLA estirpe T ,inmuno fenotipo Pro B o estirpe T temprana o madura, menos de 1000 blastos en sangreperifrica en el da 8 de la induccin(demostrado en nios) fracaso en lainduccin(mayor de 2 a 4 semanas, citogentica y/o biologa molecular con t(9;22)/BCR-ABL, t(4;11) ALL1-AF4, cariotipos complejos.

Los pacientes con algn factor de riesgo son considerados de alto riesgo con una menortasa de remisin completa y sobrevida. Los pacientes que presentan el factor adverso citogentico cromosoma Philadelphia tienen un psimo pronostico por lo que requierenun manejo especial dada su conocida agresividad y falta de repuesta a terapiaconvencional. Los pacientes sin factores de riesgo y especficamente los menores de 30 aos en que se utilizan protocolos de quimioterapia similares a los peditricos han logrado una mejoraen la sobrevida global.

Bibliografa

1- Jacob M. Rowe and Anthony H. Goldstone How I treat acute lymphocytic leukemia inadults Blood-2007-Rowe-2268-75

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Leucemia Mieloide Crnica1

Corresponde a una neoplasia mieloproliferativa crnica, originada por un trastornoclonal adquirido de la stem cell pluripotente de la medula sea. Esta asociada a lapresencia de de una alteracin citogentica caracterstica, el cromosoma Philadelphia, con la traslocacin t (9; 22) y/o la presencia de un gen de fusin llamado BCR/ABL. Elhallazgo de laboratorio ms frecuente es la leucocitosis neutroflica con presencia declulas en todos los estadios de maduracin. Evoluciona generalmente en tres fases:crnica, acelerada y blstica.

Epidemiologa: Constituye alrededor del 15 a 20 % del total de leucemias del adulto.Su incidencia mundial es de 1 a 2 casos por 100000 habitantes /ao.La edad media depresentacin de la enfermedad es de 53 aos, con un rango de mxima incidenciaentre los 40 y 60 aos. LMC tiene una relacin de hombre: mujer de 1,3:1.

Figura 1 Traslocacin entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t (9; 22).

Etiopatogenia: Los avances relacionados con el conocimiento patognico de estaneoplasia han sido parte del cambio paradigmtico en el enfoque teraputico de los pacientes con cncer, al transformar un tratamiento basado en quimioterapia global auna terapia especfica que logra inhibir una protena con actividad tirosin quinasa y de esa manera controlar la enfermedad, es la llamada terapia basada en un objetivo o blanco molecular. El cromosoma Philadelphia presente en el 95 % de los pacientes con leucemia mieloide crnica, descrito en 1960, fue la primera alteracin citogenticarecurrente asociada con un tumor humano. Corresponde al cromosoma 22 donde se aloja la traslocacin o intercambio de material gentico entre los cromosomas 9 y 22 (t(9; 22)) ver Figura 1. En esta traslocacin, el proto oncogn ABL, que se encuentra enel brazo largo del cromosoma 9 se trasloca y se yuxtapone con el gen BCR situado en el brazo largo del cromosoma 22. En consecuencia en el cromosoma 22 se forma ungen hibrido anmalo denominado BCR-ABL. Este oncogn codifica una protena de fusin que tiene actividad tirosina quinasa, implicada en el control del crecimientocelular. Dependiendo del punto de crossover de la traslocacin, el gen de fusin que se

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produce vara de tamao y esto se seala por su peso molecular en Kilodalton. Laprotena que se expresa mayoritariamente en la LMC es la protena de fusin p210 BCR-ABL. ver figura 2 Tambin se puede expresar en un grupo pequeo de pacientesla protena p230 BCR/ABL y la p190 BCR/ABL. El potencial leucemognico de estaprotena reside en que la actividad tirosina quinasa est aumentada generando:aumento de la proliferacin celular, disminucin de la adherencia de la clula leucmicaal estroma medular y una disminucin de la apoptosis. Ver figura 3

Figura 2:

Representacin del oncogn BCR-ABL, m RNA BCR-ABL y oncoprotena p210 BCR ABL(fuente NEJM 2003; 349:1451-64)

Figura 3: Oncoprotena p210 BCR-ABL con efectos sobre proliferacin, adherencia y

apoptosis. (fuente: NEJM 2003; 349:1451-64)

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El cromosoma Philadelphia es un marcador diagnstico en LMC pero no es exclusiva deesta patologa. Se observa en el 20 a 25 % de las leucemias linfoblsticas agudas y constituye un marcador pronstico adverso. Tambin se observa con baja frecuenciaen leucemia mieloide aguda.

Cuadro Clnico: La historia natural del LMC pasa por tres etapas evolutivascaracterizadas por la agravacin del cuadro clnico y parmetros de laboratorio.

Fase crnica o indolente dura aproximadamente entre 2 a 6 aos. Cerca de un 85 %de los pacientes son diagnosticados en esta fase. Un 40 a 50 % de los pacientes sondiagnosticados estando asintomticos y se realiza la pesquisa con el hallazgo de un recuento leucocitario elevado en un examen de rutina. Pueden existir sntomasinespecficos de fatigabilidad, decaimiento, dolores seos y raramente manifestacionesde hiperleucocitosis y de hiperviscosidad con compromiso neurolgico (cefalea, vrtigos, acfenos, hipoacusia, amaurosis), cardiaco (sndrome anginoso) y genital(priaprismo). Tambin puede existir crisis de gota y clico ureteral por hiperuricemiaasociada. Un rasgo clnico caracterstico es el dolor en flanco izquierdo o pesadez posprandial y molestias abdominales relacionadas con la esplenomegalia que estpresente en el 90 % de los casos.

Fase acelerada: Duracin aproximadamente 1 ao. Sospecha ante paciente en fasecrnica en que comienza a aparecer sintomatologa con compromiso estado general,prdida de peso, sudoracin nocturna y dolores seos. Al examen fisico progresin dela Hepato esplenomegalia. En el hemograma puede aparecer anemia, trombocitopeniao trombocitosis y aumentar la desviacin a izquierda con aparicin de blastos en periferia. A nivel citogenetico pueden aparecer alteraciones citogenticas adicionales alcromosoma Philadelpjia como por ejemplo trisomia del cromosoma 8, doblePhiladelphia y otras.

Fase Blstica: Duracin 3 a 6 meses. Corresponde a la etapa terminal de la enfermedad en que ocurre una transformacin en una leucemia aguda. Sintomatologaes producto de las citopenias y se caracteriza por un sndrome anmico, febril yhemorrgico. Al examen fsico destaca la hepato esplenomegalia, adenopatas, infiltracin cutnea. La crisis blstica es de tipo mieloide en el 50 % de los casos, detipo lionfoide en el 25 % y mixta en el 25 % restante. El criterio diagnstico definitoriopara una crisis blstica lo constituye principalmente la presencia de ms de un 20 % de blastos en medula sea.

Laboratorio:

Hemograma: Destaca una leucocitosis en su mayora neutrfilos en diferentesestadios de maduracin, es decir dese mieloblastos pasando por promielocitos,mielocitos, juveniles y baciliformes hasta formas maduras como neutrfilossegmentados.(ver figura 4) Adems hay basofilia y eosinofilia. Recuento plaquetarionormal o aumentado. Durante la evolucion en las diferentes fases de la enfermedad aparece trombocitopenia y anemia por insuficiencia medular e hiperesplenismo. No existe hiatus leucemicoa diferencia de las leucemias agudas.

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Figura 4: Hemograma LMC: Se observan neutrfilos en distintos estadios madurativos.

Fuente: Maslak, P. ASH Image Bank 2001;2001:100202

Mielograma: destaca una hiperplasia global de la medula sea con predominio de laserie granulocitica. Relacin mieloreitroide muy aumentada (Ejemplo: 25:1) siendo lo normal 3-4:1.(ver figura 5 )

Figura 5: Mielograma LMC. Hiperplasia global medula sea de predominio granuloctico.

Fuente: Maslak, P. ASH Image Bank 2001; 2001:100202

Otros: Hiperuricemia, LDH elevada, hiperkalemia e hipoglicemia ficticia por liberacinde potasio de las plaquetas en sangre extrada y consumo de glucosa por losneutrfilos.

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El estudio de laboratorio clave en esta enfermedad lo constituye la deteccin delcromosoma Philadelpia o el gen BCR-ABL ya sea por tcnicas citogenticas, hibridacinfluorescente in situ (FISH) o de biologa molecular.

Pronostico: La mediana de supervivencia era alrededor de 5 aos, situacin que ha cambiado con la aparicin de los nuevos tratamientos basados en los inhibidores detirosina quinasa como por ejemplo el imatinib. Los pacientes con LMC en fase crnicatratados con imatinib como primera lnea tienen una supervivencia gomal a los 5 aos mayo de un 90 %. Existen factores pronosticos como la edad, esplenomegalia,trombocitosis y blastos en periferia (Indice de Sokal) que catalogan a la enfermedad endiferentes grupos de riesgo.

Tratamiento:

Enfoque del tratamiento debe considerar la fase de la enfermedad en que se encuentrael paciente, crnica, acelerada o blstica. La mayora de los pacientes se encuentra enfase crnica.

El objetivo del tratamiento debe estar enfocado no slo en lograr una respuestahematolgica sino que tambin una respuesta citogentica (desaparicin delcromosoma Philadelphia ) y molecular ,medida por tcnicas de reaccin en cadena depolimerasa (PCR cuantitativa).

Actualmente Imatinib un inhibidor de tirosina quinasa es el tratamiento de eleccin. Ante casos de respuesta subptimas o fracaso de tratamiento se puede sustituir pornuevos inhibidores de tirosina quinasa ms potentes como Dasatinib o Nilotinib.Existen actualmente en curso investigaciones que apoyan el uso de estos nuevos inhibidores en primera lnea.

Trasplante alogenico de medula sea. Su indicacin es cada vez ms discutida por elxito teraputico de los inhibidores de tirosina quinasa (TQ). Considerar su rol en casode pacientes jvenes con hermano histocompatible y fracaso a tratamiento farmacolgico con inhibidores de TQ.

Diagnostico diferencial:

En la consulta ambulatoria se plantea el diagnstico diferencial en los pacientes quepresentan un hemograma con leucocitosis con aumento de neutrfilos. Se revisarabrevemente las diferentes alternativas.

Los pacientes con leucocitosis con neutrofilia pueden dividirse en causas fisiolgicascomo embarazo y ejercicio y no fisiolgicas como infecciones, inflamacin, necrosistisular (infarto), drogas y neoplasias hematolgicas y no hematolgicas. No olvidar que la terapia corticoidal genera un hemograma con leucocitosis de predominio neutrfilossegmentados, linfopenia y eosinopenia.

Leucocitosis neutrofilica con predominio de segmentados con una desviacin aizquierda mayor de 5 % de baciliformes, con granulacin txica, degeneracin vacuolary cuerpos de Dohle puede corresponder a una patologa subyacente descartarprincipalmente una patologa infecciosa bacteriana.

Descartar la presencia de una reaccin leucemoide definida como un aumento de recuento leucocitario en forma transitoria, asociado a la presencia de clulas

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inmaduras. Sin las caractersticas clnicas y de laboratorio tpicas de una leucemia aguda. Los recuentos leucocitarios se normalizan una vez recuperado de su patologa de base.

En los casos de anemia mieloptisica definida por un sndrome anmico debido a unainvasin o reemplazo de tejido normal de la medula sea por tejido anormal. Lascausas pueden ser hematolgicas (Ejemplo: mielofibrosis idioptica, leucemia, linfoma) o no hematolgicas (Ejemplo: Tuberculosis, enfermedad de deposito como enfermedadde Gaucher) .En el caso de las neoplasias las causas pueden ser tanto hematolgicascomo no hematolgicas en que se produce una infiltracin a la medula sea (Ejemplo: cncer de mama, pulmn, prstata, tiroides). En el hemograma se observa unareaccin leucoeritroblastica con la presencia de elementos inmaduros de la seriegranulocitica y eritroblastos. Otra caracterstica es la presencia de dacriocitos oglbulos rojos en lgrima. Ver Figura 6

Figura 6: Dacriocitos en sangre periferica.

En los pacientes con LMC se debe hacer el diagnostico diferencial con otras neoplasias mieloproliferativas crnicas que tambin pueden presentar una leucocitosis neutrofilicacomo policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis idiopatica.

Otro diagnostico diferencial incluye a leucemia mielomonoctica crnica caracterizada por una aumento de monocitos y signos de displasia en las diferentes series a nivelperifrico y medular y ausencia de cromosoma Philadelphia.

Bibliografa

1- Cortes ,Blood-2012- -blood-2012-03-378919 How I treat LM

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Leucemia Linftica Crnica

Neoplasia linfoproliferativa caracterizada por proliferacin monoclonal de linfocitos deestirpe B, inmuno incompetentes y de pequeo tamao. La acumulacin de estoslinfocitos ocurre en medula sea, ganglios linfticos, bazo y sangre perifrica.

Epidemiologa: La edad media de presentacin es alrededor de los 65 aos. Incidenciade 3-4 casos por 100000 que aumenta con la edad. Es ms frecuente e en varones (2:1) Corresponde a la leucemia ms frecuente en el adulto en los pases occidentales, constituyendo el 25% al 30 % de las leucemias.

Etiologa: Desconocida. Existe un factor gentico dado el aumento de prevalencia entrefamiliares directos. En este tipo de leucemia no se ha podido establecer una relacin conla exposicin a factores ambientales como radiacin ionizante.

Clnica: La mayora de los pacientes son diagnosticados estando asintomticos, enforma casual, como parte de un chequeo de salud clnico y de laboratorio .Los sntomasclsicos incluyen fatigabilidad, baja de peso e infecciones bacterianas especialmenterespiratorias. Las infecciones son la principal causa de morbimortalidad en los pacientescon leucemia linftica crnica, estas son favorecidas por la hipogammaglobulinemiafrecuente de encontrar en los estadios ms avanzados de la enfermedad. En el examenfsico llama la atencin adenopatas y hepato esplenomegalia. El hallazgo mscaracterstico en el hemograma es una leucocitosis con linfocitosis, con linfocitos deaspecto maduro y restos de Gumprecht presentes que corresponden a clulas que se han destruido al preparar la extensin del frotis. . Cuando se presenta anemia y/o trombocitopenia en un paciente con LLC es por que nos enfrentamos a un estadioavanzado de la enfermedad o por fenmenos autoinmunes. La infiltracin de medula sea por linfocitos de aspecto maduro esta por sobre un 30 % y el patrn de infiltracindifuso o no difuso tiene una importancia pronostica. Actualmente es fundamental pararealizar el diagnostico el estudio de inmuno fenotipo en sangre perifrica que demostrar la clonalidad de los linfocitos con marcadores especficos para este tipo de leucemiacomo la expresin de marcador CD5.

Diagnstico: Los criterios diagnsticos aceptados por el grupo internacional de trabajoen leucemia linftica crnica son los siguientes:

1. Linfocitosis sobre 10000 /uL con linfocitos de aspecto maduro 2. Aspirado de medula sea con ms del 30 % de linfocitos 3. Linfocitosis perifrica que expresa fenotipo de estirpe B consistente con LLC. (co

expresin de CD 5) Revelado en el inmuno fenotipo en sangre perifrica.

El diagnstico se confirma si al criterio 1 se agrega el 2 o el 3. Si la linfocitosis es menora 10000 deben estar presentes los criterios 2 y 3.

Clasificacin:

Son tiles para evaluar el pronstico y sirven de gua para evaluar el inicio y laefectividad de tratamiento.

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Se ocupan dos sistemas de etapificacin:

Clasificacin de Binet: distingue tres estadios.

Estadio A: 2 o menos reas linfoides afectadas. Hb mayor de 10 g/dl y recuento plaquetario mayor de 100000. Sobrevida media mayor a 10 aos

Estadio B: 3 o ms reas linfoides afectadas. Hb mayor de 10 g/dl y recuentoplaquetario mayor de 100000. Sobrevida media 7 aos

Estadio C: Anemia (Hb menor a 10 g/dl) yo trombocitopenia (plaquetas menor a 100000 x mm3). Sobrevida media 3 aos.

Clasificacin de RAI: distingue cinco estadios

Estadio O: Linfocitosis Sobrevida media 17 aos Estadio I: linfocitosis + adenopatias. Sobrevida media 8 aos Estadio II: linfocitosis + hepatomegalia y/o eslenomegalia. Sobrevida media 6 aos Esatdio III: Linfocitos + anemia (Hb menor a 11 g/dl) . Sobrevida media 3 aos Estadio IV: Linfocitosis +Trombocitopenia (menor a 100000 x mm3). Sobrevida media 3 aos

Pronstico: el pronostico es muy variable con sobrevida que varia entre 2 y ms de 15 aos. Una gua importante es la estadificacin de RAI y Binet. Existen otros factores quetambin influyen en la sobrevida como el patrn de infiltracin medular, el tiempo deduplicacin linfocitario, los niveles de B2 microglobulina y LDH. Adems las alteraciones citogenticas, la expresin de antgenos ZAP 70 y/o CD 38 y la presencia de mutacionesde los genes de las inmunoglobulinas confieren una ayuda para establecer el pronsticocuando estn disponibles. Ver tabla 1

Parmetro Pronstico favorable Pronstico desfavorable

Estadios clnicos (Binet y Rai)

A; 0 B,C; I,II,III,IV

Patrn de infiltracin medular

No difuso Difuso

Tiempo de duplicacin linfocitario

Mayor de 1 ao Menor de 1 ao

B2 microglobulina, LDH Normal Elevada

Alteraciones citogeneticas del(13q) aislada del (11q), del (17 p)

Mutaciones Ig Vh Si (mutado) No (No mutado)

Expresin de ZAP -70/CD38 No Si

Tabla 1 Factores pronsticos en leucemia linftica crnica

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Evolucin: Cerca de un 5 % de los casos evoluciona hacia un linfoma no Hodgkin difuso de clulas grandes de estirpe B, transformacin denominada sndrome de Richter que sesospecha en pacientes con LLC que presentan un deterioro clnico abrupto, con un francoaumento en la velocidad de crecimiento de adenopatas y visceromegalias y un deterioro en laboratorio con citopenias y aumento de LDH.

Tratamiento: existen diversos factores a considerar para indicar alguna opcin detratamiento, como la edad, su etapificacin y presentacin clnica, la presencia de complicaciones infecciosas y producto de las citopenias. Por otro lado corresponde a unapatologa, en general de progresin muy lenta y los estudios no muestran ventajas en lasobrevida en iniciar un tratamiento precoz comparado con terapia diferida por lo que la mayora de los pacientes con LLC se mantienen por un largo tiempo slo con controlclnico y de laboratorio. Existen diversos protocolos que guan a los especialistas paradecidir el inicio de tratamiento especifico que pueden incluir agentes alquilantes como el clorambucil, anlogos de nuclesido como la fludarabina, corticoides como la prednisona,anticuerpos monoclonales como Rituximab (anti CD 20) y Alemtuzumab (anti CD52) ytransplante de medula sea.

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Consideraciones generales y enfrentamiento clnico a un paciente con adenopatas.

El ganglio es una coleccin encapsulada de linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos, que se distribuyen en varias regiones del cuerpo incluyendo regin cervical, axilar, torcica, abdominal e inguinal su tamao normal es menor de 1 centimetro. Est constituido por una regin cortical con folculos germinales y una regin medular. Los principales grupos ganglionares se observan en la figura 1. Una forma de aproximacin es dividindolas en adenopatas localizadas o generalizadas. En relacin a las adenopatas localizadas considerar que las adenopatas inguinales tienden a ser inespecficas por la alta posibilidad de infecciones o traumatismos en extremidades inferiores y las adenopatas submandibulares son frecuentes en relacin a infecciones cabeza y cuello. Un hecho consignado en los textos de semiologa es la presencia de adenopatias epitrocleares en los pacientes con sfilis. Las adenopatias axilares en pacientes con infecciones como hidrosadenitis o enfermedad por araazo de gato y como sitio de invasin tumoral en pacientes con cncer de mama. No olvidar las adenopatas supraclaviculares, asociado a malignidad sobretodo en mayores de 40 aos. Derecha: Cncer Mediastino, Pulmn Esfago e Izquierda: Virchow`s node Estomago, vescula, pncreas, rin.

En el caso de las adenopatas generalizadas existen diferentes causas que se requiere investigar como Primo infeccin por VIH, Infeccin por Mycobacterias ( M. tbc, M avium complex), mononucleosis infecciosa (Fiebre, faringitis, adenopatas cervicales posteriores), lupus eritematoso sistmico, medicamentos (Fenitoina) y finalmente alguna neoplasia hematologica como linfoma de hodgkin y no hodgkin.

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Figura 1 Principales grupos ganglionares en el organismo

La principal diferencia al enfrentarnos a un paciente con adenopatas es establecer si corresponde a una de estirpe benigna o maligna ver tabla 1. Existen diferentes elementos que nos pueden orientar hacia una adenopata de carcter maligno como los siguientes.

o Edad > 40 aos un 4 %, < 40 aos un 0.4 % J Fam Pract 1988;27:373

o Tamao < 1 cm, entre 1- 2.5 cms, >2.5 cms. Corresponden a un 0, 8, 38 % respectivamente. Semin Oncol 1993

o Ubicacin Localizacin supraclavicular o Caractersticas: Dolor (origen tumoral son indoloras), consistencia,

relacin con planos profundos. o Duracin Persistencia por 4 semanas o Sntomas generales o Rx Trax anormal

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Tabla 1 Diferencias entre adenopatas malignas y benignas

Finalmente si la caractersticas de la adenopata corresponde a una de tamao mayor de 1 cm, consistencia dura y firme, indolora, duracin mayor de 1 mes con ausencia de signos inflamatorios y asociado a algn otro elemento orientador de malignidad la estrategia es realizar una biopsia que nos entregar el diagnstico de certeza.

En relacin a la estrategia diagnstica en un paciente con adenopatias durante la anamnesis considerar ante la presencia de sntomas B (fiebre, Baja de peso o sudoracin nocturna) una neoplasia hematologica como un Linfoma. Ante un inicio rpido y doloroso y contacto con gatos considerar adenopatias infecciosas. Ante sntomas articulares descartar enfermedades autoinmunes y siempre consultar por ingesta de medicamentos como fenitona que est asociado a adenopatas reactivas.

En relacin con laboratorio ver tabla 2.

Hemograma con linfocitos atpicos: Sndrome mononucleosico

Hemograma con blastos leucemia aguda

Hemograma con linfocitosis absoluta con linfocitos de aspecto maduro

Leucemia linftica crnica

Hemograma con linfopenia HIV?, autoinmune

Hemograma con monocitosis TBC?

LDH elevada Linfoma

Rx trax con ensanchamiento mediastinito Linfoma

Tabla 2 Hemograma, LDH y Rx trax en pacientes con adenopatas

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Linfoma de Hodgkin

Neoplasia clonal maligna que se caracteriza por la presencia de clulas de Stenberg-Reed (linfocito B) ver figura 1 en un infiltrado celular reactivo (granulocitos, plasmocitos, clulas T). Cuya incidencia anual est en torno a 1-2 casos por 100000 habitantes. Presenta clsicamente una distribucin bimodal con un primer Peak en la tercera dcada y un segundo peack despusde los 50 aos. En Chile su mayor prevalencia ocurre entre los 20 a 40 aos con una media de 37 aos. La sobrevida global a 5 aos llega a 80 %. Es menos frecuente que el linfoma no Hodgkin, con una relacin LNH/LH de 4-5:1.

Figura 1. Clula de Reed-Sternberg con sus caractersticas de gigantismo y multinuclearidad.

Inmunofenotipo LH clsico: CD 15 +, CD 30 +, CD 45 -

Etiopatogenia. La naturaleza de la clula de Sternberg-Reed ha sido controversial, sin embargo se ha confirmado su origen linfoide B. Los datos histopatolgicos apoyan un proceso de naturaleza inflamatoria e inmune. Existe una asociacin con virus de Epstein barr y un aumentode riesgo a desarrollar esta enfermedad en los pacientes VIH positivos. Hay una importanteproduccin de citoquinas como las implicadas en sintomas B (IL 2R) y eosinofilia (IL 5: factor decrecimiento de eosinfilos). Adems se ha descrito alteraciones citogenticas como alteracionesestructurales del cromosoma 12 y 13. Pese a estos avances no se conoce un agente causal.

Clasificacin: existen 2 subtipos histolgicos de linfoma de Hodgkin que difieren en clnica y elinmunofenotipo ver tabla 1 Linfoma de Hodkin predominio linfoctico nodular con un 5 % de loscasos y curso indolente y el Linfoma de Hodgkin clsico con un 95 % con sus cuatro variedades. Ver figura 2. La mayora de los pacientes con esclerosis nodular tiene compromiso en elmediastino. La infiltracin de mdula sea es muy poco comn.

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TABLA 1: CLASIFICACION WHO

Figura 2: Linfoma de Hodgkin clsico variedad esclerosis nodular Se observan bandas de colgeno que forman ndulos

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Estadio Cnico: se emplea la clasificacin de Ann Arbor (ver tabla 2) con las modificaciones deCotswolds publicadas en el ao 1989. Se distinguen cuatro estadios y se agregan los tipos A encaos de ausencia de sntomas y B con los sntomas de fiebre mayor de 38grados, sudoracinnocturna, prdida de peso (mayor de un 10 % del peso inicial en seis meses previos). Se agregala letra E en caso de compromiso extranodal contigua o prxima a una afeccin nodal conocida.

Factores pronsticos: En los casos de linfoma de Hodgkin avanzado se utilizan los siguientessiete elementos de mal pronstico: edad mayor o igual de 45 aos, sexo masculino,hemoglobina menor de 10,5 g/dl, albumina menor de 4g/dl, estadio IV, recuento leucocitariomayor de 15000/mL, recuento linfocitario menor de 600/mL o menor de 8% de leucocitos. Estescore permite evaluar sobrevida de los pacientes que vara entre un 50 a un 90 % ver tabla 3. En los casos de linfoma localizado se han utilizado otros factores pronsticos adicionales como lapresencia de sntomas B, masa mediastinica o adenopatas mayor de 10 centmetros y valor de VHS.

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Tabla 3 A Prognostic Score for Advanced Hodgkin s Disease Fuente: N Engl J Med 339 (21):1506-1514,1998

La respuesta a tratamiento se ha incorporado como un potente factor pronstico. El Pet-Scan con FDG realizada durante el tratamiento es un factor pronstico independiente de sobrevidalibre de progresin y sobrevida total. Adems el PET_FDG realizado al completar los ciclos de quimioterapia permite evaluar la viabilidad tumoral en los pacientes con adenopatas residuales.

Tratamiento: el esquema de quimioterapia considerado el standard de oro por su bajatoxicidad (segundas neoplasias, enfermedad coronaria prematura, toxicidad gonadal) y eficaciaes el ABVD ( Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina y dacarbazina) es utilizado tanto para estadioslocalizados como avanzado, variando la cantidad de ciclos segn su etapificacin y la presenciade factores pronsticos adversos. La radioterapia es otra opcin teraputica indicada en loscampos comprometidos en los linfomas localizados y en los casos avanzados en caso depresencia de masa mediastinica mayor de 1/3 dimetro torcico al diagnstico o masaganglionar mayor de 7 centmetros.

En caso de recada o enfermedad refractaria se utilizan esquemas de rescate o segunda lneacomo el ESHAP (Etoposido, metilprednisona, citarabina, cisplatino) y en aquellos pacientesquimiosensibles est indicado el trasplante autologo de mdula sea.

Linfoma No Hodgkin1

Definicin: Expansin clonal maligna clulas B o clulas T/NK.

Patogenia: Existe una acumulacin de mltiples anormalidades genticas que afectan proto-oncogenes y genes supresores de tumor. El genoma se caracteriza por translocaciones cromosmicas siendo el principal mecanismo de activacin de proto-oncogenes. La mayora de las translocaciones involucran Igs. en LNH cl. B y receptor cl. T en LNH cl. T. El hecho comn

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de todas las translocaciones es la proximidad de proto oncogenes que se desregulan. En algunostipos especificos de linfoma no hodgkin como Linfoma anaplstico cel grandes T que presenta lat(2;5) y Linfoma Malt en que se observa t (11;18) , estn involucradas protenas de fusin. La relacin en el tipo de linfoma no hodgkin y la alteracin citogentica relacionada se observa enla tabla 1.

Tabla 1 Linfoma no Hodgkin y alteraciones citogenticas.

En la patogenia tambin se ha postulado la introduccin de genes virales como el virus deEpstein Barr y la relacin entre distintos virus oncogenicos y diferentes tipos de linfoma. Vertabla 2

Virus oncognico Tipo de linfoma no Hodgkin

Virus Epstein Barr

Linfoma de Burkitt Linfoma asociado a SIDA

HTLV-1 Linfoma/Leucemia clulas T del Adulto

HH8 Sarcoma de Kaposi Linfoma de cavidades del cuerpo (BCBL)

Tabla 2 Virus oncognicos y linfoma

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Clasificacin: Los avances en la clnica, y los campos de la inmunologia y las tincioneshistoquimicas. ver figura 1, as como el desarrollo de la citogenetica y biologa molecular hapermitido una mejor comprensin de este grupo de neoplasias linfoides en que cada unapresenta sus particulares caractersticas clnicas y de laboratorio pero que han sido englobadas en el trmino de linfoma no Hodgkin. Desde 1960 se han ensayado mltiples clasificaciones,como las de Rappaport, Kiel, Lukes Collins y Working formulation. En 1993 el International Lymphoma Study Group (Histopatologistas de USA, Europa y Asia) propusieron ClasificacinREAL en base, a criterios morfolgicos, inmunofenotipo y genticos. Ver tabla 3 y que permitidividir a los diferentes tipos de linfoma segn su agresividad en Indolentes (sobrevida de la enfermedad no tratada medida en aos como linfoma folicular), Agresivos (sobrevida de laenfermedad no tratada medida en meses como el linfoma difuso de clulas grandes estirpe b) yaltamente agresivos (sobrevida de la enfermedad no tratada medida en semanas como ellinfoma de Burkitt). En el ao 2001 esta clasificacin fue actualizada y auspiciada por WHO y porSociedad de Hemopatologa y la Asociacin Europea de Hemopatologa. Se postula una clula deorigen para cada entidad (estirpe B, T/NK) representada por la etapa de diferenciacin de laclula tumoral (precursores o maduras) Ver tabla 4.

Figura 1 Intensa positividad en las clulas tumorales para CD20

(Tincin inmunohistoqumica para CD20).

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Tabla 3 Clasificacin WHO/ REAL

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Tabla 4 clasificacin OMS

Epidemiologa: Es 5 veces ms frecuente que LH Tasa nacional 5-6 x 100.000 habitantes/ao. Edad media de presentacin: 54 aos. Aumenta con la edad. Aumento de la incidencia en los ltimos 20 aos cuya razn no es clara y es independiente del aumento de casos relacionadocon inmunodeficiencia adquirida. Inmunosupresin es el factor de riesgo ms importante (Aumento riesgo 50-100 veces). Relacin Hombre/Mujer 1.5:1. en relacin al tipo de linfoma no hodgkin los de estirpe B constituyen cerca de un 90 % y los de estirpe T el 10 % restante. Entrelas causas de linfoma no Hodgkin de estirpe B ms frecuentes se encuentran el linfoma noHodgkin difuso de clulas grandes y el folicular.

Clnica: Presentacin depende de sitio de compromiso, sntomas B, historia natural del linfoma.En los casos indolentes se presenta como linfoadenopatas perifricas de crecimiento lento y progresivo y en la mayora de los pacientes de curso asintomtico. Ejemplos de linfomas indolentes corresponden a Linfoma folicular, Linfoma linfoctico, Linfoma linfoplasmocitario yLinfomas B de zona marginal

En los casos agresivos se presentan con un crecimiento tumoral rpido con compromiso precozestado general. Ejemplos de linfomas agresivos corresponden a Linfoma difuso de clulasgrandes B, Linfoma del manto, Linfomas de clulas T y Linfoma de Burkitt Ver tabla 5 El sitio de presentacin corresponde a forma nodal Ver figuras 2 y 3, en un 55-75 % casos (Sin tendencia a la contigidad) y extra Nodal en un 20-40 %. En un 5 % Sin masa fcilmente biopsiable.

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Figura 2: Masa adenoptica axilar derecha.

Figura 3: masa medistinica

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Laboratorio: Pueden haber citopenias o alteraciones en la morfologa de los linfocitos, Aumento de LDH (turnover celular elevado), Aumento 2 microglobulina (mide masa celular). Buscar aumento de transaminasas, hipercalcemia, VIH. En algunos casos es de utilidad el inmunofenotipo por citometra de flujo de sangre, lquidos o mdula sea

Indolentes Agresivos

Curso clnico lento (meses/aos) rpido (semanas)

Edad > 50 aos < 50 aos

Etapa al diagnstico avanzada (III/IV) localizada (I/II)

Inicio nodal extranodal 30%

Histologa clulas pequeas clulas grandes

Pronstico incurables curables

Sobrevida media 7 aos 3 aos

Tabla 5 Comparacin formas clnicas indolentes y agresivos

Diagnstico: Ante la sospecha clnica de un linfoma por las caractersticas de la adenopatia o lapresencia de sntomas constitucionales o el hallazgo de un ensanchamiento mediastinico oalguna alteracin de laboratorio sugerente de una neoplasia linfoproliferativa El paso ms importante en el tratamiento de los pacientes con linfoma es un adecuado diagnstico (citado de James O. Armitage, MDMayo Clin Proc. 2012 Feb 87(2) 161-71 ) por lo que es imprescindible realizar una biopsia quirurgica de la adenopatia que incluya estudio coninmunohistoquimica.

Etapificacin: Requiere esencialmente estudio con imgenes TAC de trax, abdomen y pelvis.Adems Biopsia de mdula sea. En casos especiales como LNH con compromiso anillo deWaldayer solicitar endoscopia digestiva alta, en caso de compromiso seo o aumento defosfatasas alcalinas solicitar cintigrama seo. Ante lquido cefalo raquideo alterado o sntomasneurolgicos solicitar TAC de cerebro o resonancia nuclear magntica.

Pronostico: para el caso de los linfomas agresivos como linfoma no Hodgkin difuso de clulasgrandes B se utiliza el ndice internacional pronstico (IPI) que se calcula en funcin de lassiguientes cinco variables: edad, estadio, escala funcional, compromiso extranodal y valor de LDH. Ver tabla 6.En relacin al puntaje IPI se puede establecer una sobrevida global y sobrevidalibre de enfermedad. Ver tabla 7

PUNTUACIN PUNTUACIN EDAD < 60 AOS = 0 > 60 AOS = 1 LDH NORMAL = 0 ELEVADO = 1 PERFORMANCE STATUS 0 - 1 = 0 2 - 4 = 1 ANN ARBOR I y II = 0 III y IV = 1 COMPROMISO EXTRANODAL 0 - 1 = 0 2 - 4 = 1

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Tabla 6 Sistema de ndice Pronstico Internacional IPI

RIESGO PUNTUACIN RC (%)

SLE (%) (5 AOS)

SOBREVIDA (%) (5 AOS)

BAJO 0 1 87 70 73

BAJO INTERMEDIO 2 67 50 51

ALTO INTERMEDIO 3 55 49 43

ALTO 4 5 44 40 26

Tabla 7 IPI y sobrevida libre de enfermedad y global

Tratamiento: En general se enfoca el tratamiento si corresponde a linfomas de curso indolenteo linfomas agresivos. En el caso de los linfomas indolentes las opciones pueden ir desde unaobservacin como en los linfoma linfocitico o folicular localizado en pacientes mayores sinsntomas asociados sin grandes masas tumorales, radioterapia o quimioterapia medianamente agresivas. En los linfomas agresivos el tratamiento es la inmunoquimioterapia como el esquemaCHOP-R (Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona,rituximab).En algunos casos sepuede asociar radioterapia.

La incorporacin de rituximab un anticuerpo monoclonal anti CD 20 en el tratamiento de loslinfomas difuso de clulas grandes estirpe B (ver tabla 8) y folicular ha contribuido a mejorar significativamente en Chile y en el mundo la tasa de respuestas y sobrevida global tanto enpacientes menores como mayores de 60 aos.

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Tabla 8 situacin en Chile con la introduccin de Rituximab.

Bibliografa

1- James O. Armitage My Treatment Approach to PatientsWith Diffuse Large B-Cell Lymphoma Mayo Clin Proc. 2012;87(2):161-171