papel de la quimioterapia metronÓmica...cascada inmune contra el cáncer , (células t, nk,...

CANCER DE MAMA METASTÁSICO

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA

Dra. S. Del Barco H. Josep Trueta, ICO Girona [email protected]

1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Administrar el tratamiento en CMM más tiempo se asocia a :

SLP SG

Genari et al, J Clin Oncol 2011; 29:2144-9 Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials

Cáncer de mama metastásico:

Los tratamientos con taxanos o antraciclinas se consideran como la primera opción de tratamiento en CMM HER2 negativo

No es realista su utilización hasta progresión debido a su toxicidad

acumulativa

Estrategias para incrementar la duración del tratamiento:

Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.

IMELDA: Añadir Capecitabina en mantenimiento tras 1ª L de QT aumenta la SG

Gligorov J et al. Lancet Oncol 2014;15(12):1351-60.

Limitaciones del estudio: Randomización sólo para respondedores (excluye pts resistentes Se incluye Bevacizumab en las 2 ramas

Capecitabina: Sd mano pie (G3=31% vs 0%) Discontinuidad del tratamiento: 10%

Otras estrategias para incrementar la duración del tratamiento:

Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad

Monoquimioterapia secuencial durante un determinado número de ciclos

Quimioterapia metronómica

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.

1. INTRODUCCIÓN

2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Qué es la quimioterapia metronómica?

• Término acuñado 2000 por Douglas Hanahan

• Consiste en la administración frecuente y sin largos intérvalos de descanso de un fármaco a dosis por debajo de la dosis máxima tolerada, durante un tiempo prolongado y sin toxicidad

Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36

Quimioterapia pulsátil, esquema convencional (cada 3 semanas)

Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema diario

Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema semanal

3 semanas 3 semanas 3 semanas

Es importante puntualizar que cuando decimos dosis bajas, nos referimos a la dosis en cada administración, no en la cantidad de citotóxico total acumulado ( dosis densas)

Características de la QT metronómica

La quimioterapia metronómica se dirige al endotelio o estroma tumoral en lugar de

dirigirse al tumor


Muller PY, Milton MN. Nat Rev Drug Discov 2012 Oct;11(10):751-61 G Bocci& G Francia, eds. Metronomic Chemotherapy: Pharmacology and Clinical Applications. Berlin: Springer-Verlag; 2014:263-279.

El beneficio global de la terapia oncológica depende del índice terapéutico, un balance entre la actividad antitumoral conseguida y el nivel de las toxicidades asociadas al tratamiento

INDICE TERAPEÚTICO

Dosis máxima tolerada

Modelo clásico administración QT

Los efectos tóxicos precisan de descanso para la recuperación hematológica

Dirgida sólo cél. tumorales en proliferación

Selecciona una población resistente

QTM

Dirigida a respuesta biológica del huésped

MTD induce regulación al alza de la respuesta inflamatoria

Retrasa la progresión

Mecanismo de acción lento, evita la

selección de cél tumoral resistente

Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.

Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.


Ventajas de la QT metronómica

Reduce el nivel de toxicidad

Disminuye o elimina la necesidad de soporte con factores de crecimiento para acelerar la recuperación por mielosupresión

Al ser esquemas de baja toxicidad, están especialmente indicados para tratamientos prolongados que aumenten el control de la enfermedad preservando la calidad de vida

Puede tener efecto anti-tumor superior, en términos de prolongación de supervivencia, a los regímenes convencionales ( target vasculatura tumoral)

Montagna E. Cancer Treatment Reviews 40 (2014): 942-950

34 artículos: 31.12.2014 – 23.05.2016

1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL

3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)

Mecanismos contribuyen a la eficacia de la quimioterapia metronómica

Vaso sanguíneo estable

Basement

membrane

Pericyte

Endothelial cell

Cell junction

Lumen

Leukocyte

Tie2

Angpt1

Angpt2

Weibel-Palade

body

Angpt1 Angpt2

Blood vessel

Vaso sanguíneo angiogénico

Basement

membrane

Lumen

Pericyte

Endothelial

cell

Stalk cells Tip cell

Tie2

Angpt1

Angpt2

Hypoxia

VEGF

Integrin

?

?

Leukocyte

Lumen

Regulación de la angiogénesis: Balance entre inhibición y estimulación

Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest 2011;121:2157-9

•Albini A et al. Nat Rev Clin Oncol 2012;9:498-509.


Acciones directas en las células endoteliales

• ↓ proliferación de células endoteliales=> ↓ neovasculatura del tumor

• ↓ movilización de las células progenitoras endoteliales (CPE)

• Apoptosis de células endoteliales circulantes (CEC)

Acción indirecta como aumentar los niveles de Trombospondina-1 (TSP-1) (potente inhibidor de la angiogenesis)

Regímenes a DMT

Actividad de la recuperación vascular durante los períodos en los que no se adminstra fármaco

debido a la regulación de los factores pro-angiogénicos

Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer

Administración metronómica

Incremento del efecto antivascular por bloqueo de la recuperación

de la neovascularización sin aumento de los efectos adversos

Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer

CEL. ENDOTELIALLES PROGENITORAS como marcador farmacodinámico de VRLm en ratones: determinación de la Dosis Optima Biológica

MDA-MB-231/LM2-4 cáncer de mama humano tratado con VRL oral administrada 3 días a la semana a la dosis indicada

Dosis óptima terapéutica , es decir la dosis que induce la mayor reducción de niveles de CPE viables y la reducción del volumen del tumor, con una mínima o ausencia de toxicidad

Reagan-Shaw S, pNroihfaels Msio, nAahlms ad N. FASEB J 2008;22(3):659-61.

Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.

Proliferación a 24 horas Proliferación a 72 horas

Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.

Hipoxia severa confiere Resistencia a la acción antiproliferativa de la VRL

Hay biomarcadores de respuesta clínica?

• VEGFR-1 & VEGFR-2… posibles pero no confirmados en QT metronómica

• Células circulantes endoteliales y sus progenitores se correlacionan como biomarcadores de angiogénesis y por ende, de agresividad: Niveles basales fueron predictores de respuesta al tto y

evolución. Problema: no estandarizado

• Macrocitosis: se ha relacionado con PD en pacientes en tratamiento con capecitabina + CTX+ Bevacizumab (marcador precoz de respuesta)

• miRNA circulante predictores de respuesta ( 451, 122, 142.. )

Bertolini, F. et al. Cancer Res. 63, 4342–4346 (2003); Shaked, Y. et al. Cancer Cell 7, 101–111 (2005); Shaked, Y. et al. Blood 106, 3058–3061 (2005); Dellapasqua, S. et al. Breast 21, 309–313 (2012); Emmenegger, U. et al. Ann. Oncol. 25 (Suppl. 4), 178P (2014).

Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39(1):1-10.

Acción inmunomoduladora

- Inducción a la muerte inmunogénica de la célula cancerígena

¿Cómo lo consigue? - Aumentando la presentación del

antígeno mediante la modulación de las células dendríticas

- Depleccionando las células T reguladoras

- Modulando de las células supresoras de origen mieloide (MDSC)

- Aumentando la actividad citotóxica de las células inmunes efectoras ( células T y células Tγδ)


Ciclofosfamida metronómica: Restaura la inmunidad

Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1.Neoplasia. 2014 Jan;16(1):84-96.Intermittent metronomic drug schedule is essential for activating antitumor innate immunity and tumor xenograft regression.

.

La quimioterapia metronómica puede restablecer un perfil favorable de células T

Circulating numbers of Tregs before (D0) and 1 month after (D30) initiation of metronomic

chemotherapy and for healthy volunteers (HV)

Treg evolution as absolute number before (D0) and 1 month after (D30) initiation of metronomic

therapy

Ghiringhelli F et al. Cancer Immunol Immunother 2007;56(5):641-8.

Kareva I et al. Metronomic chemotherapy: an attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can

activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance. Cancer Lett. 2015 Mar 28;358(2):100-6

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kareva+AND+Cancer+Letters

Reducción del número de células “progenitoras ” ( CD133/ CD44+)

Inhibición del Factor de Inhibición de Hipoxia- FHI-1α

Modulación de la evolución clonal tumoral

Acción citotóxica

Orr BA, Eberhart CG. Clin Cancer Res 2015;21(1):18-23.

Endothelial cells filter the passage of immune cells …

… but tumour cells change this process

Motz GT, Coukos G. Nat Rev Immunol 2011;11(10):702-11.

Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56

COMBINACION DE TERAPIAS PARA MERJORAR BENEFICIO CLINICO

• Combinaciones de tratamientos pueden ser sinérgicos

( PD- 1, CTLA -4 , QT, inhib TK, vacunas .. ) • Varios jugadores en la

cascada inmune contra el cáncer , (células T, NK, linfocitos citotóxicos)

• Múltiples puntos de control y las vías de señalización que deben ser activados adecuadamente o inhibidos para permitir éxito aclaramiento

Provides a rationale

for combination

therapy with

conventional agents

plus immunotherapy

Sharma P, Allison JP. Science 2015;348(6230):56-61.

Terapias convencionales contra el cáncer pueden ayudar a crear un microambiente tumoral inmunogénico

1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN

4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.


• Dosis usadas son empíricas

• Precisamos estudios preclínicos que integren datos PK y permitan establecer relación entre concentración plasmática con actividad antitumoral

• Parámetros PK (Css) se afecta con disfunción orgánica, med. Complementarias, edad, cumplimiento de tratamiento ( fármacos orales), variabilidad genetica

CTX: • Efecto farmacológico mantenido, pero su AUC se incrementa con la edad • Diferentes esquemas provocan diferentes concentraciones plasmáticas • Efecto antitumoral por diferentes mecanismos de accion ( inhib

angiogénesis o activación sistema inmune innato) difiere según la dosis

Microtubule binding agents • Inhibe función cel. endotelial


o PK lineal o Ratio concentración: dosis constante o Incremento proporcional en concentración al escalar dosis o Css para VNR & 4-O-deacetylvinorelbina se alcanza a los 14d, sin acúmulo de dosis


Clinical optimization of the exact dosage and timing of metronomic chemotherapy might need to be adjusted considering each patient´s

INMUNE STATUS, TYPE OF TUMOUR, and OPTIMAL PLASMA CONCENTRATION of the drug administered toachieve the desired

mechanims of action

1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA

5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Fármacos con actividad probada en CM Fármacos preferiblemente orales, para evitar visitas al hospital Sin efectos adversos acumulativos Que preserven la calidad de vida del paciente

¿Qué fármaco utilizar?

¿Cómo administrarlo?

IV contínua (5FU)

Oral contínua (Prodrogas 5U )

semanal (doxorubicina)

cronomodulada (5FU)

metronómica

Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534

6 estudios previos fase II, PFS 6 meses

Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534

Mayoria de estudios con QTM se ha centrado en • QTM como una alternativa a un esquema convencional de QT

con un mejor perfil de tolerancia • Como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento

estándar que podría prolongar la eficacia de un tratamiento convencional ( CAMELIA, MAVERICK)

• Como partner con un agente inmunológico , antiangiogénico y anti HER2

• Como partner con tratamiento endocrino Fulvestrant + capecitabina (1) : 2 línea PFS 25 meses Fulvestrant + CTX/MTX (2): BC 56%

(1) Schwartzberg LS. Clin Breast Cancer 2014; 14: 13-19. (2) Aurilio G. Breast J 2012; 18: 470-474

Aplicaciones nuevas: sistemas de liberación con nanopartículas

• Freely distributed small – molecule drugs without tumour specific biodistribution to reduce accumulated dose and improve effectiveness on tumor blood vessels without affecting antitumor efficacy

• Nanoparticles target the tumor vascular endothelial

cells directly Efficacy with EndoTAG-1 ( paclitaxel cationic liposomes

that target tumor vessels)

SP5-2- conjugated nanoparticles with docetaxel

La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales.

Implica un tratamiento quimioterapéutico de larga duración a dosis

relativamente bajas, sin paros de administración. La quimioterapia metronómica se diseñó para:

Los fármacos orales se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica

• Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor • Minimizar la toxicidad

Opción : mantenimiento en RH negativos CMM

Mecanismos de acción de QT metronómica no son específicos de un único subtipo molecular, tal vez estudios futuros deberán focalizarse en los diferentes subtipos biológicos

CONCLUSIONES

GRACIAS

papel de la quimioterapia metronÓmica...cascada inmune contra el cáncer , (células t, nk,...

Documents