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Novedad en el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides: Lenvatinib
Dra. T. Ramón y Cajal
Hospital Sant Pau
Incidencia y mortalidad
Hombres
Mujeres
SEER 2014
Las cifras del cáncer en España. GLOBOCAN (2012)
Incidencia creciente 12ª causa tumor sólido mujer 17ª causa tumor sólido varón
Diseminada
Localizada Regional
Desconocida
SEER 18 2006-2012, All Races, Both Sexes by SEER Summary Stage 2000
OS 97.7% a 5 años
CÁNCER
DIFERENCIADO
Cirugía
Radioyodo
20% recaída locorregional 10% enf. avanzada a 10 años
Diagnóstico y tratamiento
2000-2500 casos España/año 200 casos/año
94%
Enfermedad diseminada
Años tras la detección de metástasis 0 5 20 30 40 10 15 25 35
0.0
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
1.0
0.9
Supe
rviv
encia
131I uptake
No 131I uptake
Durante C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899
Pfister DG, Fagin JA. J Clin Oncol. 2008;26(29):4701-4704.
1/3 enfermedad yodorrefractaria:
- Supervivencia a 5
años: < 50%
- Supervivencia a 10 años: 10%
Puxeddu E et al, Curr Opin Oncol 2011
Reducción de dosis en 49% por proteinuria (17%) e HTA (11%) Dosis recomendada 25 mg/dia
Ensayos clínicos: fase I
Lorusso et al, Onco Target 2016
Ensayos clínicos: fase II
-58 pacientes enf. yodorrefractaria en progresión por RECIST 12 meses previos 43 papilares/ 15 foliculares 17 previo antiVEGFR/ 8 previo antraciclinas -Lenvatinib 24 mg/dia hasta progresión -Objetivos: 1º Respuesta 2º SLP, seguridad y tolerancia - Niveles de citoquinas circulantes y factores antiangiogénicos (51p) 8 días post inicio
Sherman et al, ASCO 2011 Cabanillas et al, Cancer 2015
A Phase 2 Trial of Lenvatinib (E7080) in Advanced, Progressive, Radioiodine-Refractory, Differentiated Thyroid
Cancer: A Clinical Outcomes and Biomarker Assessment
Tasa respuestas
Tiempo medio hasta respuesta: 3.6 meses Mediana duración de respuesta: 12.7 meses Mediana SLP 12.6 meses (similar +/- previo ITK)
Schlumberger et al, Clin Can Res 2016
> 14 meses de seguimiento
Supervivencia libre de progresión
Toxicidad
Toxicidad grado ¾ :72% Mediana duración tratamiento 13 meses Reducción dosis 39% Interrupción tratamiento 29%
Sherman et al, ASCO 2011
Estratificación: • Terapia prev. VEGF/
VEGFR
•Region geográfica •Edad (<65 or ≥65 años)
Ra
nd
om
iza
tio
n 2
:1
Lenvatinib (n=261) 24 mg QD PO
Treatment until disease progression
confirmed by IRR (RECIST v1.1)
Placebo (n=131) QD PO
Lenvatinib (Optional, open-label)
• Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión • Objetivos secundarios: Supervivencia global (OS) Tasa de respuestas Seguridad
Schlumberger M, et al. ASCO 2014
Fase III: estudio SELECT
Feb 2011- Oct 2012 21 paises
Lenvatinib (n = 261) Placebo (n = 131)
Mediana de edad, años 64 61
Sexo, n (%) Femenino 136 (52) 56 (43)
Región, n (%) Europa 131 (50) 64 (49)
Norte América 77 (30) 39 (30)
Otra 53 (20) 28 (21)
ECOG PS, n (%) 0–1 248 (95) 129 (98)
2–3 13 (5) 2 (2)
Tratamiento previo
dirigido a VEGF, n (%)
0 195 (75) 104 (79)
1 66 (25) 27 (21)
Histologia, n (%) Papilar 141 (54) 71 (54)
Pobremente diferenciado 28 (11) 19 (15)
Folicular 92 (35) 41 (31)
Lesiones metastásicas,
n (%)
Solo metástasis óseas 4 (2) 2 (2)
Solo metástasis
pulmonares 226 (87) 124 (95)
Características de los pacientes
Tratamientos previos
n (%) Lenvatinib
(n=261) Placebo (n=131)
Quimioterapia previa
Radioterapia previa
Tratamiento previo con radioyodo
28 (10.7) 13 (9.9)
131 (50.2) 70 (53.4)
253 (96.9) 127 (96.9)
Tiempo entre el último tratamiento con RAI y la primera dosis con la medicación del estudio , n (%)
<6 meses 31 (11.9) 12 (9.2)
6-12 meses 37 (14.2) 21 (16.0)
≥12 meses 185 (70.9) 94 (71.8)
Tratamientos previos dirigidos VEGF TOTAL 66 (25.3) 27 (20.6)
Sorafenib 51 (19.5) 21 (16.0)
Sunitinib 5 (1.9) 3 (2.3)
Pazopanib 3 (1.1) 2 (1.5)
Otros 7 (2.7) 1 (0.8)
Mejoría de SLP con lenvatinib
Schlumberger et al, NEJM2015
La mediana de duración respuesta mayor en los pacientes en 2L (35m vs 30m)
Schlumberger et al, NEJM2015; Gianoukakis et al, P411 ASCO2016
Mejoría de SLP con lenvatinib
Todas las variantes histológicas se benefician
• No diferencias entre pacientes en progresión a < o >3 meses • Los pacientes con deterioro de función renal se benefician menos pero
también obtienen una mayor mPFS (12 vs 3m) con lenvatinib • No diferencias SLP según afectación función hepática
Elisei et al, ESMO 2014
Supervivencia libre de progresión según edad
Brose M et al, ASCO 2015
El beneficio en SLP se mantiene en los dos grupo de edad
Tasa de respuesta y tiempo hasta la respuesta
n (%) Lenvatinib (n = 261) Placebo (n = 131)
ORR 169 (65%) 2 (2%)
Intervalo de confianza 95% 59.0–70.5 0.0–3.6
Valor de p <0.0001
Respuesta completa 4 (2%) 0
Respuesta parcial 165 (63%) 2 (2%)
Enfermedad estable >23 semanas 40 (15%) 39 (30%)
Enfermedad progresiva 18 (7%) 52 (40%)
Mediana de tiempo hasta respuesta objetiva, meses (95% CI) 2.0 (1.9–3.5) –
Mediana de duración de la respuesta, meses (95% CI)
NR (16.8–NR) –
Schlumberger et al, NEJM 2015
Respuestas según localización metastásica
Robinson et al, J Clin Endocrinol Metab. 2016
Reducción del tamaño en todas las localizaciones metastásicas Mediana de duración de respuesta en M1 pulmonares no alcanzada
Supervivencia global
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Overall Survival:
RPSFT-adjusted Updated Analysis
Updated analysis: 15 Jun 2014.
Number of subjects at risk:
Lenvatinib 261 248 239 230 218 210 202 194 186 177 173 108 73 51 30 15 4 0
Placebo 131 126 118 106 58 15 7 7 6 6 5 4 3 1 1 0 0 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Overa
ll S
urv
iva
l
Time (months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Adjusted P-value: 0.005 Adjusted Hazard Ratio (95% CI): 0.53 (0.34–0.82)
Median (months) (95% CI)
Lenvatinib NE (30.9–NE)
Placebo 19.1 (14.3–NE)
Guo et al, ESMO 2015
Supervivencia global según edad
Brose M et al, ASCO 2015
No diferencias de OS entre los grupos de edad para la rama de tratamiento
Haddad et al, Endocrine 2017
• Presentación precoz y resolución pronta de la toxicidad • La presencia de toxicidad no predice beneficio en la SLP • El único factor asociado con la SLP/SG es el ECOG basal
Hipertensión
Wirth et al, ESMO 2014
Evento precoz y correlacionado con SLP y SG
Ficha técnica: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003727/WC500188674.pdf .Febrero 2016
Otros fármacos en CDT
Capdevila et al, Endocrinol Nutrition 2016
Conclusiones
• Lenvatinib es un inhibidor multikinasa con impacto en supervivencia libre de progresión y supervivencia global en cáncer de tiroides diferenciado yodorrefractario localmente avanzado o diseminado en progresión
• Eficaz en primera o segunda línea de tratamiento y en todos los grupos de edad
• El perfil de toxicidad a corto plazo es conocido, manejable y de aparición precoz con posible papel predictivo de beneficio en supervivencia
• En ausencia de biomarcadores pronósticos o predictivos de respuesta, la indicación de tratamiento en cáncer diferenciado de tiroides se enmarca en el contexto de enfermedad rápidamente progresiva/ riesgo vital
Muchas gracias!
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta?
a)Lenvatinib es un inhibidor multikinasa antiangiogénico con acción sobre VEGFR, RET, KIT, FGFR y PDGFR
b) La presencia de mutación en BRAF es marcador predictivo de respuesta a lenvatinib
c) La tasa de respuestas con lenvatinib es del 65%
d) La mediana de supervivencia libre de progresión con lenvatinib es de 18 meses
e) Los pacientes con enfermedad ósea son tributarios de respuesta a lenvatinib
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?
a) Los efectos secundarios más frecuentes con lenvatinib son la el síndrome mano-pie y las diarreas
b) La dosis de inicio de lenvatinib recomendada es 14mg/dia
c) La mediana del tiempo a respuesta es 2 meses
d) La mediana del tiempo hasta la reducción de dosis es 6 meses
e) Los pacientes mayores de 60 años en curso de lenvatinib no se benefician del impacto en supervivencia
Similar duración respuesta según loc.M1, menor cuanto más volumen tumoral o afectación hepática
mPFS resp/no resp: 33m/8m
Gianoukakis et al P411 ASCO2016
Supervivencia libre progresión según respuesta