actualizaciÓn en cÁncer diferenciado de tiroides · 2 1. epidemiología del cáncer diferenciado...

ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES

Coordinación científica:DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO

Jefe de Servicio de Oncología médica de MD Anderson Cancer Center. Madrid

3ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional2

1. Introducción

El cáncer de tiroides (CT) es el tumor más común de los tumores malignos originados en órganos endocrinos (> 92%)1, representando alrededor del 1,5% de los nuevos cánceres diagnosticados en Europa2. El CT comprende un grupo de tumo-res que varían clínicamente, epidemiológicamen-te y en cuanto a pronóstico: los originados en las células foliculares de tiroides denominados car-cinomas diferenciados de tiroides (CDT), que in-cluyen carcinoma papilar (CP), carcinoma folicu-lar (CF) y carcinoma oncocítico o de células de Hürthle (que suponen >90%), los originados en las células parafoliculares (carcinoma medular) y los carcinomas anaplásicos o indiferenciados cuyo origen también es las células foliculares.

A pesar de esta diferenciación histológica y clí-nica, desde el punto de vista epidemiológico en la mayoría de los estudios se incluye a todos los tumores, debido a la baja frecuencia de presen-tación del CT en general y de los subtipos en particular, aunque hay algunos estudios epide-miológicos cuyos datos se diferencian por tipo y características de tumor. Se excluyen de esta denominación los linfomas y los sarcomas que pueden asentar en la glándula tiroidea.

Considerando que la epidemiología estudia la frecuencia de aparición de la enfermedad y de sus determinantes en la población, se trata de conocer la frecuencia de aparición del CT (inci-

dencia), dónde es mayor esta frecuencia (distri-bución geográfica), la evolución de la misma en función del tiempo, la mortalidad que ocasiona y su evolución, y la supervivencia, además de plan-tear las posibles causas.

2. Epidemiologia del cáncer de tiroides en el mundo

El CT es un tumor relativamente infrecuente, su-pone el 3% del total de cánceres en mujeres, el 1% en varones y 1,4% en niños1,3, y actualmente según los datos de la OMS4 es el 18º tumor más frecuente en ambos sexos, con un claro predo-minio en mujeres (ratio 2,5:1)2,5. En algunos países como Japón este ratio es mucho mayor (13:1). La incidencia anual es variable en los distintos paí-ses, siendo más alta en USA (10,5/100.000)6, en Europa (3,1/100.000 en varones y 9,3/100.000 en mujeres, con las tasas más elevadas en Islan-dia, Lituania, República Checa, Bielorrusia, Aus-tria y Francia)2, en Australia y en Polinesia.

El CT afecta a un amplio espectro de población y puede aparecer a cualquier edad, desde la infan-cia a mayores de 80 años, aunque es poco fre-cuente en menores de 15 años, en los que repre-senta del 1,5-3% del total de cánceres. En USA, la incidencia anual en niños es de 0,59/100.0007. En general, el pico de incidencia se observa en edades medias de la vida, en mujeres alrededor de los 40 años y en varones 1-2 décadas más

1. Epidemiología del cáncer diferenciado de tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional

JUAN CARLOS GALOFRÉ FERRATEREspecialista en Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

ELENA NAVARRO GONZÁLEZEspecialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

ANA REYES ROMERO LLUCHEspecialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

FRANCISCO JAVIER SANTAMARÍA SANDIEspecialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Cruces. Bilbao

Epidemiología del Cáncer Diferenciado de Tiroides en España: avanzando hacia el registro nacional.

JUAN CARLOS GALOFRÉ FERRATER, ELENA NAVARRO GONZÁLEZ, ANA REYES ROMERO LLUCH, FRANCISCO JAVIER SANTAMARÍA SANDI.

Biología Molecular del carcinoma diferenciado de tiroides: avanzando en la medicina de precisión en nuestros pacientes.

JAUME CAPDEVILA, JORGE HERNANDO-CUBERO.

El concepto de la refractariedad al radioyodo en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides: estandarización del manejo de los pacientes.

JUAN ANTONIO VALLEJO CASAS, MARÍA VICTORIA GUIOTE MORENO, ANTONIO MARÍA SANTOS BUENO.

Conceptos prácticos del tratamiento sistémico del carcinoma diferenciado de tiroides refractario al radioyodo: ¿todos los pacientes son iguales?

BEATRIZ CASTELO FERNÁNDEZ, CRISTINA ÁLVAREZ ESCOLÁ, LORENA OSTIOS GARCÍA, ELSA BERNAL HERTFELDER, ANA PERTEJO FERNÁNDEZ, ENRIQUE ESPINOSA ARRANZ.

Lenvatinib en cáncer diferenciado de tiroides.

PAULA JIMÉNEZ FONSECA, FELIPE ÁLVAREZ-MANCECHIDO, MANUEL SÁNCHEZ-CÁNOVAS, ALBERTO CARMONA-BAYONAS, JOSÉ MARÍA VIEITEZ.

pag. 3

pag. 15

pag. 23

pag. 37

pag. 45

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

1

3

2

4

5

Producción, diseño y edición:Medical Media, scpC/. Salut, 20. 08960 Sant Just Desvern (Barcelona)[email protected]

Toda forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de estaobra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares y autores, salvo la excepciónprevista por la ley.

med

ical

med

ia


tarde que en las mujeres y en ambos se mantiene estable hasta los 80 años3 .

Una de las características de este tumor es el incremento progresivo y significativo de la in-cidencia, que se ha observado en las últimas décadas: en USA desde 1973 al 2002 se ha in-crementado 3,8 veces8, con un porcentaje de cambio anual (PCA) del 6,6% de 1997 a 20099. Este incremento también se está observando en ambos sexos y en todos los países en Europa, Asia, Oceanía y Sudamérica10,11,12,13,14, excepto en África, donde probablemente existe un infra-diagnóstico o infra-registro.

La incidencia varía en función de varios factores, como son el género (siendo el incremento en las mujeres mucho más intenso) y la raza, ha-biéndose observado un incremento mucho más rápido en blancos (PCA 6,7%), más lento en ne-gros (4,9%), muy lento en asiáticos (2,1%) y sin cambios en hispánicos15. Este aumento de la inci-dencia se está demostrando que ocurre a todas las edades incluyendo los niños y adolescentes16.

No hay muchos estudios que describan la ten-dencia de la incidencia de los distintos subti-pos de CT, pero todos ellos demuestran que este aumento de la incidencia es fundamen-talmente a expensas del CP17,18,19 con PCA del 6,6% y específicamente de la variante clásica, aunque también está aumentando la variante folicular del CP15. Muy pocos estudios propor-cionan información acerca del CF con datos no concordantes, si bien algunos muestran un incremento en la incidencia20,15, éste es mucho menos intenso y más lento que CP18,21 (PCA 1,57%). Sin embargo, otros trabajos indican que hay una estabilización en la incidencia de este tipo de tumor22. La incidencia de cáncer me-dular se mantiene con un discreto incremen-to (PCA 1,87%)18,21 y el cáncer anaplásico tiene tendencia al descenso.

Varios estudios han puesto de manifiesto que este incremento anual en el diagnóstico de CP, se debe a tumores de pequeño tamaño, ya que más del 87% son tumores menores 2 cm de diámetro9,23. No obstante, también hay incre-mento en la incidencia de tumores de mayor tamaño, de tumores con invasión extratiroidea y con presencia de metástasis cervicales6.

En general, la mitad del incremento se debe a tumores menores de 1 cm, un 30% a tumores entre 1-2 cm y un 20% a tumores mayores de 2 cm. En las mujeres blancas el incremento en tumores mayores de 5 cm casi iguala al de los tumores pequeños. Este incremento en la inci-dencia de los tumores de todos los tamaños ha sido un hallazgo constante en varios estudios24, calculándose un incremento anual5,25 del 19% en tumores menores de 1 cm, del 12% en tumores entre 1-2 cm, del 5-10% para tumores entre 2-4 cm, y del 12% para tumores mayores de 6 cm (5,5% en >5 cm y 4,9% en >6 cm). Un estudio reciente muestra un aumento de incidencia del 3,6% anual a expensas del CP y más significativo en tumores mayores de 2 cm y entre 2-4 cm18.

A pesar de este incremento de incidencia, la mortalidad por CT se mantiene bastante esta-bilizada, al contrario que otros tipos de tumor, cuya mortalidad esta progresivamente en des-censo. En USA, la mortalidad específica por CT es de aproximadamente 0,5/100.000, e incluso con discreta tendencia al alza, ya que algunos datos sugieren un incremento de 0,8% anual en varones4.

Una publicación reciente que calcula letalidad del CT refiere un incremento de mortalidad del 1,1% anual en los CT y un 2,9% en los CT en esta-dios avanzados18.

En Europa en 1998 las tasas ajustadas de mor-talidad fueron de 0,5 y 0,7/100.000 en varones y mujeres respectivamente4 y estas tasas son similares en Oceanía, Sudamérica y Asia (entre 0,1 y 0,7/100.00)4 y en todos estos países parece mantenerse esa tendencia a la estabilización. Es decir, no hay paralelismo entre la estabilización de la mortalidad y el incremento en la incidencia, lo cual se explicaría por la baja mortalidad que per se tiene el CT. Parece que para que un incre-mento en la incidencia generase un incremento en la mortalidad deberían de transcurrir al menos 10-20 años, es decir el efecto de ese aumento de incidencia podría verse en los próximos años.

En la Unión Europea26 la supervivencia del CT a los 5 años es del 85% y se ha incrementado de 1983 a 1994 del 79% al 85%. En general, las mujeres tienen mejor supervivencia (81,4%) que los varones (71,85%), pero esta diferencia es muy

pequeña en el grupo de edad entre 15-44 años y es sobre todo mayor en los mayores de 75 años. La mayor supervivencia se observa en el grupo de 15-44 años (97% a los 5 años). Esta supervi-vencia es diferente según el país, pero sin dife-rencias significativas entre ellos.

Una publicación reciente evalúa los datos euro-peos de los años 2000-2008 y confirma la me-joría en la supervivencia que ha pasado del 85 al 88% y del 71,8 al 77% en mujeres y varones respectivamente27. Esta supervivencia está inver-samente relacionada con la edad al diagnóstico, el tamaño tumoral, el grado de invasión local, y el tipo histológico de tumor28 (mayor mortalidad en cáncer medular, en cáncer anaplásico y en cáncer poco diferenciado), pero fundamental-mente es la presencia de metástasis a distancia lo que modifica radicalmente el pronóstico de este tipo de tumor.

3. Epidemiologia del cáncer de tiroides en España

En España, conocemos datos procedentes de los registros de cáncer de población (RCP) y datos clínicos procedentes de series publicadas de dis-tintos ámbitos provinciales u hospitalarios.

Los registros poblacionales recogen todos los nuevos casos de cáncer en una población de-finida y su valor es fundamental para la identi-ficación de las tendencias de la incidencia de cáncer en diferentes localizaciones geográficas, pero nos proporcionan únicamente estadísticas sobre las características demográficas de los pacientes y en España, a diferencia de otros re-gistros como el programa del Instituto de Salud americano Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER).

En la mayoría de los registros no se recogen da-tos específicos clínicos, información sobre los ti-pos histológicos de tumor, estadios, tratamien-tos, ni tampoco supervivencia, pues los registros de mortalidad funcionan de forma separada. Por otra parte, los registros de cáncer en España se han desarrollado de forma variable en las distin-tas comunidades autónomas o provincias, por lo que los datos que nos proporcionan son de poblaciones muy concretas, que en absoluto son

representativas de la población española, ni si-quiera de su propia comunidad, ya que no han sido elegidas como representativas de la pobla-ción española (como es el registro de la SEER en USA) sino que han ido desarrollándose en función de la atención que ha dedicado a este tema la política sanitaria de cada comunidad au-tónoma.

4. Registros poblacionales

Los dos registros de cáncer de población más antiguos en España son el Registro de Cáncer de Zaragoza, creado en el año 1960, y el de Navarra, creado en 1970.

En 1976 se puso en marcha el Plan Nacional de Registros de Cáncer de Población, añadiendo cuatro más de nueva creación: Asturias, Tenerife, Sevilla y Valladolid, si bien no todos ellos mantu-vieron su continuidad a lo largo de estos años.

En la actualidad, existen 14 RCP de Población (Albacete, Asturias, Ciudad Real, Cuenca, Gero-na, Granada, Canarias, La Rioja, Mallorca, Murcia, Navarra, País Vasco, Tarragona y Zaragoza) cu-yos datos están incluidos en la publicación de referencia Cancer Incidence in Five Continents editada por la International Agency for Research on Cancer (IARC)29. Además, existe un RCP en Castellón y un registro monográfico de Cáncer Infantil en la Comunidad Valenciana. En su con-junto, abarcan una población aproximada de 10 millones, lo que representa el 27% de la pobla-ción española, pero en una muestra que no es representativa de la población española30.

Al evaluar los datos de los registros poblacio-nales españoles, observamos una incidencia de CT en España bastante inferior a la media euro-pea, con una tasa global de incidencia anual de 3,9/100.000, ocupando el lugar 29 con respecto a los países europeos31,32. (figura 1)

La tasa como en otros países es mayor en muje-res que en hombres, va incrementándose con la edad hasta alcanzar el máximo en torno a los 45-64 años en hombres y 50-64 años en mujeres14.

En el periodo 1993-1996 se estima una incidencia anual de CT en España de 1,73 en varones y de


3,63/100.000 en mujeres con pico de edad en menos de 45 años en varones y de


bio anual (PCA) ha sido de 4,7 en varones y de 2,5 en mujeres39 y en Murcia el PCA ha sido de 3,3 en varones y 4,7 en mujeres42. Es decir, en nuestro país con los escasos datos publicados, se comprue-ba también la misma tendencia que en el resto del mundo, un incremento progresivo de la incidencia de CT.

Otra forma de abordar la estimación de la inci-dencia de CT en España podría ser evaluando los datos de las intervenciones quirúrgicas, ya que en el Conjunto Mínimo de datos al alta (CMDB) pode-mos conocer el número de casos intervenidos en los diferentes hospitales por patología maligna de tiroides. Este abordaje tiene varias limitaciones y sesgos, pero puede ser una aceptable aproxima-ción al problema.

En Andalucía se han evaluado los datos de CMBD desde el año 2004 al 2011 de todos los pacientes intervenidos de patología tiroidea (datos no publi-cados, comunicados al congreso de la SEEN 2013) y se comprueba la existencia de unas evidentes di-ferencias provinciales con respecto a la cirugía por neoplasia maligna de tiroides (193 CIE 9) que es de un 5,2 y 4,9/100.000 en Málaga y Sevilla respecti-vamente, frente a un 4/100.000 en Granada e infe-rior al 3/100.000 en Cádiz, Córdoba, Huelva y Jaén. También se ha observado un incremento progre-sivo durante esos años claramente más manifiesto en Sevilla y Málaga39. Esta aproximación a través de la cirugía, sin poder considerarla como incidencia, se ha realizado en otros centros, comprobándose igualmente un aumento de la frecuencia de CT que pasó de 15,2% a 24,3% de 2001 a 200340.

Nuestros registros poblacionales no recogen (o por lo menos no proporcionan información sobre ello) otras características de los tumores como son el tipo histológico, el tamaño u otras caracte-rísticas clínicas, únicamente se han publicado datos del RCP de Murcia (de 1984 a 2008) en el que se comprueba el incremento de incidencia por tipo histológico, mostrando el importante incremento a expensas del carcinoma papilar con PCA del 6,%, aunque también se incrementa el carcinoma foli-cular (PCA 1,9% anual) el carcinoma medular (PCA 3,9% anual), pero no el carcinoma anaplásico. Con respecto al tamaño se cuadriplica la tasa de micro-carcinomas en las mujeres de 2004 a 2008, de for-ma que la tasa microcarcinoma/carcinoma papilar paso de 13% a 24%42.

5.1. Conclusiones Se comprueba en España tanto por los datos de los escasos registros poblacionales, como por los escasos datos de los registros hospitalarios publicados, que existe un incremento progresivo de la incidencia de CT, que está a expensas del tipo CP, aunque también hay un menor incre-mento de CF. Es notable señalar que, si bien hay un incremento de los microcarcinomas, también lo hay de los tumores de mayor tamaño.

La supervivencia del CT en España es similar a la descrita en otros países europeos, 87% de muje-res están vivas a los 5 años y 76% en el caso de los varones, relacionándose la supervivencia con la edad del diagnóstico (a menor edad mayor supervivencia) y con el tipo de tumor25.

Con respecto a la mortalidad por CT en España está mejor cuantificada que la incidencia y dis-ponible a partir de las estadísticas de mortalidad publicadas por el Instituto Nacional de Estadís-tica, basadas en los certificados de defunción, aunque el CT es una causa de muerte infracerti-ficada en España44.

Las tasas de mortalidad son menores que la me-dia europea. Desde 1975 a 2001 la mortalidad en varones sufrió un pequeño incremento medio de un 1,21% anual, con disminución en las mujeres en promedio de un 0,39% al año45,34.

Según los datos del atlas de mortalidad en Es-paña de los años 1989-1998, el patrón geográfi-co muestra un exceso de mortalidad en el área noroccidental del país y en las Islas Canarias, es-tando los municipios con riesgo superior a 1,50 concentrados en la provincia de Lugo, zona orien-tal de A Coruña, zona occidental de Ourense y Asturias, y en Canarias el exceso se concentra en La Palma, Fuerteventura, Gomera y algunos mu-nicipios de Tenerife y Gran Canaria45.

Datos más recientes de mortalidad proporcio-nados por el Centro nacional de epidemiología del Instituto de Salud Carlos III46 muestran una tasa de mortalidad media en España similar en varones y mujeres (0,4/100.000), y con diferen-cias geográficas provinciales, demostrándose en varones una mayor incidencia que la media española y mayor de 0,55/100.000 en Ponte-vedra, Granada, Extremadura, Huesca, Lugo,

Para conocer las características clínicas y la evo-lución de las mismas tenemos que recurrir a los registros propios de las Unidades hospitalarias, estos registros permiten mejorar los sistemas de estadiaje, determinar el impacto de las terapias y evaluar morbilidad y letalidad, pero su inconvenien-te es que suelen estar limitados a centros de mayor tamaño y son registros voluntarios, por lo que no se incluyen todos los pacientes diagnosticados41.

5. Registros hospitalarios

En España se ha publicado datos de algunos de los registros hospitalarios. En el año 2009 los da-tos de Vigo42, de los años 1978 a 2001, en los que se constata un incremento en la incidencia de CT, básicamente a expensas del CP, tanto de los mi-crocarcinomas (tasas de 0,14 a 3,94) como de los tumores mayores de 1 cm (tasas de 0,87 a 4,52), comprobándose estabilidad en la incidencia en los otros tipos histológicos de CT.

En el año 2015 se comunicaron datos del Sur de Es-paña (provincias de Sevilla y Huelva)43, de los años 1970-2012 que ponen de manifiesto el incremen-to progresivo del CT desde 1970, pero sobre todo desde 1996, a expensas fundamentalmente del CP, pero con incremento también de CF y con incre-mento tanto de tumores mayores de 1 cm, como de tumores de mayor tamaño (T1b-T4). No obstan-te, en los periodos iniciales los tumores tendían a ser mayores de 4 cm y con extensión extratiroidea y N1, M1, en comparación con los años finales del periodo, en los que los tumores son menores de 4 cm, sin extensión extratiroidea y sin metástasis ganglionares.

En el año 2017 se acaban de publicar los datos del registro hospitalario de cáncer de Navarra39 desde 1986 a 2010, en el que se pone de manifiesto el in-cremento del CT fundamentalmente a expensas del CP, más frecuente la variante clásica de CP (59%), seguida de la variante folicular de CP (28%) y de los subtipos agresivos (12%), manteniéndose estable la proporción de estas variables a lo largo del tiempo. Se mostró un incremento progresivo de la propor-ción de microcarcinomas que pasaron del 8,8% al 30% en el último periodo, de forma que se observó disminución global del tamaño medio de los tumo-res de 30,9 a 24 mm, no observándose diferencias en cuanto a la estadificación al diagnóstico.

Asturias, Cantabria, Toledo, Ávila, Albacete, La Rioja y Almería. En mujeres las tasas más altas y mayores de 0,55/100.000 son en Ciudad Real, Toledo, Segovia, Palencia, Cantabria, León, Huel-va, Murcia, Vizcaya, Navarra, Guipúzcoa y Extre-madura. (figura 3)

6. Evaluación de la Epidemiología del CT en España

Hay varios déficits importantes para poder reali-zar una correcta evaluación de la epidemiología del CT en nuestro país.

En primer lugar, los registros poblacionales de cáncer son pocos y poco representativos de la población, es decir, no recogen todos los casos en todas las localizaciones geográficas: no re-cogen tipo histológico, estadio al diagnóstico, tratamientos iniciales, seguimiento del caso y letalidad del tumor, datos que si recogen otros registros como SEER.

En segundo lugar, los registros poblacionales, aún bien planteados, tienen varias limitaciones, ya que no recogen test diagnósticos, solo recogen datos del primer tratamiento, las características histológicas no están bien determinadas, no se evalúan marcadores moleculares y solo evalúan supervivencia y no la situación de la enfermedad (persistencia, recidivas, etc). Estos datos podrían estar complementados por los registros hospitalarios, que deberían ser multicéntricos y prospectivos (al menos provinciales o regionales). El escenario ideal y ambicioso sería lograr un registro nacional similar al que se está intentando desarrollar en USA41. No obstante, este tipo de registros que dependen de la voluntariedad, siempre ha de estar complementado por los registros poblacionales.

7. Cambios en la Incidencia

Hay varias hipótesis que intentan explicar el in-cremento de la incidencia del CT. Varios autores consideran que el mayor número de cánceres se debe a un “sobrediagnóstico” de los mismos, sugiriéndose que el aumento de la incidencia es debido a una mejoría en el diagnóstico de cánce-


res de muy pequeño tamaño, gracias a las técni-cas actuales de ecografía (que se utiliza de for-ma mucho más habitual en la práctica clínica), de punción aspirado, de uso de la tomografía por emisión de positrones (PET)47,11, al aumento del número y extensión de la cirugía tiroidea y al incremento en el estudio de las piezas pato-lógicas.

Los criterios del estudio anatomopatológico han sufrido un cambio: en las guías de 1980 se precisaba estudio de 5 áreas mientras que en las guías de 2012 se definen al menos 14 áreas de estudio. Todos estos factores ocasionarían un sobrediagnóstico de este tipo de tumores4,48, habiéndose relacionado además este incremen-to con las características socioeconómicas de la población49 (a mayor nivel económico y/o edu-cativo mejor acceso a los sistemas de salud y mayor incidencia de CT), con los sistemas de salud50,51 (en los sistemas sanitarios públicos la

incidencia de CT es menor), con la densidad de endocrinólogos y el incremento del uso de la ecografía cervical13.

Otros autores opinan que, aunque no hay duda del papel que la mejora de la tecnología y del acceso a los sistemas diagnósticos puedan ju-gar, el incremento en la incidencia del CT es un incremento verdadero, que puede estar justifica-do por otros factores (carcinógenos que afecten específicamente a las células tiroideas)5,15,19, pues de otra forma resulta difícil explicar el crecimien-to de tumores de mayor tamaño y en estadios avanzados5,11, el mayor incremento en mujeres que en hombres, el claro patrón según cohor-te de nacimiento52, el aumento de la incidencia que también se está demostrando en los países en desarrollo53, los diferentes patrones de com-portamiento de los distintos tipos histológicos y el incremento que se está demostrando en la mortalidad18. Por otra parte, otros tumores para

los que se realiza cribado periódico como mama, próstata, cérvix o colon están disminuyendo su porcentaje anual de cambio.

Todos estos hechos reflejan la existencia de dis-tintos factores de riesgo resumidos en la (tabla 1) fenómenos autoinmunes, el uso de la radioterapia por patologías benignas en los niños en las dé-cadas de 1920 a 1950, la mayor exposición a ex-ploraciones radiológicas de la población, la lluvia radioactiva, mutación genética, alteraciones en la ingesta de yodo y los potenciales cancerígenos ambientales12.

Las radiaciones ionizantes suponen el único fac-tor de riesgo sobre el que hay suficiente eviden-cia, mientras que sobre el resto de los factores que pueden estar implicados (contaminantes ambientales) la evidencia existente es aún insu-ficiente y poco sólida. No debe excluirse la posi-ble existencia de carcinógenos ambientales, que

puedan ser responsables de este incremento en la incidencia de CT, en particular la exposición a sustancias químicas durante la vida intrauteri-na y en edades precoces, que puedan ocasionar cambios epigenéticos, los cuales determinarían una mayor propensión a la mutagénesis en las células tiroideas desarrollándose una glándula más sensible a la acción de carcinógenos a lo largo de la vida54. Por ello, no ha de asumirse únicamente como cierto el planteamiento más simplista del sobrediagnóstico y han de conti-nuar las investigaciones en este sentido, con idea de poder establecer medidas preventivas para evitar este incremento progresivo.

Figura 3: Mortalidad por cáncer de tiroides en hombres y mujeres año 2015.(Fuente: Centro nacional de epidemiologia. Instituto de Salud Carlos III)46

Tabla 1: Factores potenciales de riesgo para el desarrollo de Cáncer de tiroides.

FACTORES EXÓGENOS

FACTORES ENDÓGENOS

Rayos X

I 131

Yodo

Actividad volcánica

Nitratos

Contaminantes ambientales

Ocupación laboral

TSH

Tiroiditis autoinmune

Obesidad e insulinresistencia

Determinantes genéticos

Estudios diagnósticos (TAC, Rx dental)

Radioterapia terapéutica

Procedimientos Medicina nuclear

Accidentes nucleares

Dieta, profilaxis con yodo

Carcinógenos aun no descubiertos

Agua y dieta

Carcinógenos aun no descubiertos

Factor Fuente


BIBLIOGRAFÍA

1. American Cancer Socie-ty. Cancer fast and figu-res. http://www.cancer.org (consultado 16 junio 2017).

2. Ferlay J, Steliarova-Fou-cher E, Lortet-Tiulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H et al. Cancer in-cidence and mortality pat-terns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49:1374-1403.

3. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer statistics. Can-cer J Clin 2006; 56:106-130.

4. International Agency for research of Cancer (IARC): GLOBOCAN 2012 http://gco. iarc.fr/today/home (Consultado 16 junio 2017).

5. Jemal A, Siegel R, Ward E. Cancer statistics 2010.CA: A Cancer J Clin 2010; 60:277-300.

6. Morris L, Myssiorek D. Improved detection does not fully explain the rising incidence of well differen-tiated thyroid cancer: a po-pulation based analysis. Am J Surg 2010; 200:454-461.

7. Dermody S, Walls A, Har-ley EH Jr. Pediatric thyroid cancer: An update from the SEER database 2007-2012. Int J Pediatr Otorhinolaryn-gol. 2016; 89:121-126.

8. Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 2006; 295:2164-2167.

9. Cancer of the thyroid SEER Stat Fact Sheets: http//www.seer.cancer.gov/state facts/html/thyroid.html (consultado 16 junio 2017).

10. Kilfoy B, Zheng T, Hol-ford T, Han X, Ward MH, Sjodin A, et al. Internatio-nal patterns and trends in thyroid cancer incidence 1973-2002. Cancer Causes Control 2009; 20:525-531.

11. Amphlett B, Lawson Z, Abdulrahman GO Jr, White C, Bailey R, Premawardha-na LD, et al. Recent trends in the incidence, geographi-cal distribution and survival from thyroid cancer in Wa-les 1985-2010. Thyroid 2013; 23:1470-1478.

12. Veiga L, Neta G, Asche-brook-Kilfoy B, Ron E, De-vesa S. Thyroid cancer inci-dence patterns in Sao Paulo, Brazil, and the US SEER pro-gram 1997-2008. Thyroid 2013; 23: 748-757.

13. Ismail SI, Soubani M, Ni-mri JM, Al-Zeer AH. Cancer incidence in Jordan from 1996 to 2009 - A compre-hensive study. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14:3527-3534.

14. Lope Carvajal V, Pollan Santamaria M, Pérez-Gómez B, Aragonés Sanz B, Suárez Rodríguez JM, et al. Inciden-cia y mortalidad por cáncer de tiroides en España. Bo-letín epidemiológico ISCIII. Ministerio de Sanidad. 2004; 12:161-172.

15. Mao Y, Xing M. Recent incidences and differential trends of thyroid cancer in the USA. Endocr Related Cancer. 2016; 23:313-322.

16. Bonachi L, Lindsay A, Laurinavicius F, Braga K, Ro-driguez-Galindo C. Increase in the incidence of differen-tiated thyroid carcinoma in children, adolescents and young adults: A Population-Based study. J Pediatr 2014; 164:1481-1485.

17. Wiltshire JJ, Drake TM, Uttley L, Balasubramanian SP. Systematic review of trends in the incidence rates of thyroid cancer. Thyroid 2016; 26:1541-1552.

18. Hyeyeun L, Devesa S, Sosa JA, Check D, Kitahara K. Trends in thyroid inciden-ce and mortality in the Uni-ted States, 1974-2013. JAMA 2017; 317:1338-1348.

19. Kitahara CM, Sosa JA. The changing incidence of

thyroid cancer. Nat Rev En-docrinol. 2016; 12:646-653.

20. Kilfoy B, Grogan R, Ward M, Kaplan E, Devesa S. Fo-llicular thyroid cancer inci-dence patterns in the United States, 1980-2009. Thyroid 2013; 23:1015-1021.

21. SEER Cancer Statistics Review 1975-2012. National cancer Institute. https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2012 (consultado 16 junio 2017).

22. Davies L, Welch HG. Cu-rrent Thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140:317-322.

23. Colonna M, Guizard AV, Schvartz C, Velten M, Raver-dy N, Molinie F, et al. A time trend analysis of papillary and folliculary cancers as a function of tumor size: A study of data from six cancer registries in France (1983-2000). Eur J Cancer. 2007; 43:891-900.

24. Chen AY, Jemal A, Ward EM. Increasing incidence of differentiated thyroid can-cer in the United States, 1988-2005. Cancer. 2009; 115:3801-3807.

25. Cramer J, Pingfu BS, Harth K, Margevicius S, Wil-helm S. Analysis of the rising incidence of thyroid cancer using the Surveillance, Epi-demiology and End Results national cancer data registry. Surgery. 2010; 148:1147-1153.

26. Sant M, Aareleid T, Berri-no F, Bielska Lasota M, Carli PM, Faivre J, et al. EUROCA-RE-3: survival of cancer pa-tients diagnosed 1990-94-re-sults and commentary. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5:v61-118.

27. Dal Maso L, Tavilla A, Pacini F, Serraino D, van Dijk BAC, Chirlaque MD, et al. Survival of 86,690 pa-tients with thyroid cancer: A population-based study in 29 European countries from EUROCARE-5. Eur J Cancer 2017; 77:140-152.

28. Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of cancer patients in Europe. The Eurocare-3 Study. Ann Oncology. 2003;14 Suppl 5.

29. Bray F, Ferlay J, Laver-sanne M, Brewster DH, Gom-be Mbalawa C, Kohler B, et al. Cancer Incidence in Five Continents: Inclusion criteria, highlights from Volume X and the global status of can-cer registration Int J Cancer. 2015; 137:2060-2071.

30. Red Española de regis-tros de cáncer redecan.org (consultado 16 junio 2017).

31. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008 Can-cer Incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base. International Agency for research on cancer; 2010 http://globocan.iarc.fr (con-sultado 16 junio 2017).

32. International agency for research on cancer WHO http://eco.iarc.fr/EUCAN/ (consultado 16 junio 2017).

33. Moreno V, González JR, Soler M, Bosch FX, Koogevi-nas M, Borras JM. Estimación de la incidencia de cáncer en España: periodo 1993-1996. Gac Sanit 2001; 15:380-388.

34. La Vecchia C, Malvez-zi M, Bosetti C, Garavello W, Betuccio P, Levi F, et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview. Int J Cancer; 2015; 136:2187-2195.

35. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, Mateos A, Quiros JR, Rojas D, et al. Cancer in-cidence in Spain, 2015. Clin Transl Oncol. 2017; 19:799-825.

36. Lopez-Abente G, Po-llan M, Aragones N, Perez-Gómez B, Hernández V, et al. Plan Integral del cáncer: situación del cáncer en Es-paña. Madrid. Ministerio de Sanidad y Consumo 2003.

37. Rojo J, Bermejo B, Me-néndez E, Ardanaz E, Gue-

8. Conclusiones

• El cáncer de tiroides es un tumor de baja, pero creciente incidencia en todas partes del mundo, en todas las edades, en ambos sexos y a expensas en parte de carcinoma papilar de pequeño tamaño.

• En este incremento juega un importante papel la mejora en las téc-nicas diagnósticas, pero probablemente hay también un incremento verdadero de etiología desconocida, que explicaría el aumento de tumores de mayor tamaño y específicamente del carcinoma papilar.

• La mortalidad por CT está estabilizada, con discreto incremento en los últimos años.

• En España, los datos procedentes de los registros poblacionales son poco representativos de la población nacional y proporcionan es-casos datos (básicamente datos demográficos y escasos datos del tumor y de la supervivencia).

• Con los datos que disponemos en España hay una menor incidencia de CT que la media europea, con una mortalidad también inferior, pero también se observa el incremento en la incidencia en las úl-timas décadas a expensas de CP. Se observan además diferencias geográficas en las tasas de incidencia y mortalidad entre las diferen-tes provincias.

• Han de mejorarse los registros de CT, tanto los registros poblaciona-les, como los registros hospitalarios, que han de ser multicéntricos y prospectivos.


vara M, Anda E. Aumento de la incidencia del cáncer de tiroides en Navarra. Evolu-ción y características clíni-cas, 1986-2010. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017; 64:303-309.

38. Chirlaque MD, Molen-haur F, Salmeron D, Navarro C. Patrón evolutivo de la in-cidencia de cáncer de tiroi-des en la región de Murcia de 1984 a 2008. Gac Sanit 2014; 28:397-400.

39. Jiménez I, Romero A, Gros N, Martínez AJ, Aliaga A, González B, et al. Análi-sis de la tasa de indicación quirúrgica por patología ti-roidea en Andalucía entre los años 2004 y 2011. En-docrinol Nutr 2013 (Espec Congr).

40. Zafon C, Baena JA, Cas-tellvi J, Obiols G, González O, Fort JM, et al. Evolution of differentiated thyroid cancer: A decade of thyroi-dectomies in a single insti-tution. Eur Thyroid J. 2014; 3:197-201.

41. Mehra S, Tuttle M, Mi-las M, Orloff L, Bergman D, Vernet V, et al. Databa-se and registry research in thyroid cancer: Striving for a New and improved national thyroid database. Thyroid 2015; 25:157-168.

42. Rego-Iraeta A, Perez-Mendez L, Mantinan B, Gar-cia-Mayor R. Time trends for thyroid cancer in nor-thwestern Spain: true rise in the incidence of micro and larger forms of papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2009; 19:333-340.

43. Martinez Ortega AJ, Na-varro E, Guerrero R, Romero A, Martos JM, Cuenca I. Di-fferentiated thyroid cancer: tendency changes from 1970 to 2012 in the southwest of Spain. Endocrine Abstracts 2015 37EP874 DOI:10.1530/Endoabs.37. EP874.

44. Atlas municipal de la mortalidad por cáncer en España 1989-1998 Instituto de salud Carlos III. http://

www.isci i i .es/ISCII I/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigi-lancias-alertas/fd-epidemio-logia-ambiental-y-cancer/mortalidad-cancer-en-es-pana.shtml (Consultado 16 junio 2017).

45. Lope V, Pollán M, Pérez-Gómez B, Aragonés N, Ra-mis R, Gómez Barroso D, et al. Municipal mortality due to thyroid cancer in Spain. BMC Public Health 2006; 6:302-310.

46. Instituto de Salud Car-los III http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-ser-vicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd-epidemiologia-ambiental-y-cancer/mortalidad-cancer-en-espana.shtml.

47. Udelsman R, Zhang Y. The epidemic of thyroid cancer in the United States: The role of endocrinologist and ultrasound. Thyroid 2014; 24:472-479.

48. Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, Wild C, Plummer M, Del Maso L. Worldwide thyroid-cancer epidemic? The increasing impact of overdiagnosis. N Engl J Med. 2016; 375:614-617.

49. Li N, Du XL, Reitzel LR, Xu Li. Sturgis EM. Impact of enhanced detection on the increase in thyroid can-cer incidence in the United States: Review of incidence trends by socioeconomic status within the surveillan-ce, epidemiology and end results registry 1980-2008. Thyroid 2013; 23:103-110.

50. Lee TJ, Kim S, Cho HJ y Lee JH. The incidence of thyroid cancer is affected by the characteristics of a healthcare system. J Korean Med Sci. 2012; 27:1491-1498.

51. Morris LG, Sikora A, Tos-tesson T, Davies L. Thyroid 2013 ;23:885-891.

52. Zhu C, Zheng T, Kilfoy BA, Han X, Ma S, Ba Y, et al. A birth cohort analysis of the incidence of papillary

thyroid cancer in the United States, 1973-2004. Thyroid 2009; 19:1061-1066.

53. Wartofsky L. Increasing world incidence of thyroid cancer: increasing detection or higher radiation exposu-re? Hormones. 2010; 9:103-108.

54. Navarro González E, Guerrero Vázquez R. Epi-demiología del cáncer de tiroides. En JM Gómez Sáez (editor). Cáncer de tiroides. Ed Elsevier 2014; pp 1-10.

1. Introducción

El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente, suponiendo el 1% de todos los nuevos casos de cáncer a nivel global. La mayor parte de estos tumores son tumores diferencia-dos, siendo un 80% del total carcinoma papilar (CPT) y un 15% carcinoma folicular (CFT). Estas variantes diferenciadas tienen un buen pronós-tico, con una supervivencia a 5 años del 95%1.

En los últimos años se han realizado importan-tes avances en la comprensión de la biología molecular de los carcinomas diferenciados de tiroides (CDT) que ha permitido establecer clasi-ficaciones moleculares que permiten discriminar a los pacientes mejor que las clasificaciones clí-nico-patológicas tradicionales. Tradicionalmente, la patogénesis de los CDT se ha relacionado con alteraciones genéticas y epigenéticas de la vía RAS-RAF-MAPK, además de disregulaciones en los mecanismos de neoangiogénesis y linfangio-génesis.

La publicación de los datos del The Cancer Ge-nome Atlas (TCGA) con datos de muestras de CPT, ha permitido añadir nuevas vías y altera-ciones moleculares que han reducido la fracción de estas neoplasias sin alteraciones genómicas conocidas del 25 al 3.5%. Los datos aportados por el TCGA han permitido confirmar el papel de la vía de las MAPK en la patogénesis del CDT y la baja carga mutacional del cáncer de tiroides2.

En el TCGA se estudiaron 496 muestras de pa-cientes con CPT, de las cuales el 69.4% eran his-tologías clásicas y el 21.2% variantes foliculares2. Esto ha permitido profundizar en las alteraciones genómicas del CPT, pero todavía no hemos al-canzado este grado de conocimiento en el CFT ni en variantes más agresivas del CDT como el carcinoma pobremente diferenciado.

2. Patogénesis molecular del CDT

La vía de las MAPK tiene un papel fundamental en la patogénesis del CPT. Esta vía regula el cre-cimiento, diferenciación y supervivencia celular en respuesta a factores de crecimiento, hormo-nas y citoquinas. El 70% de los CPT presentan mutaciones activadoras en BRAF ó RAS, así como fusiones de RET y NRTK1, sugiriendo que la activación de las MAPK es fundamental para la iniciación de esta neoplasia3. (figura 1)

Dentro del CPT podemos distinguir dos gran-des grupos moleculares en base a la mutación driver: BRAF V600E y RAS. Estas dos variantes presentan diferencias fenotípicas y que condi-cionan diferentes pronósticos y sensibilidad a los tratamientos. En el TCGA se desarrolló un perfil de expresión génica con 71 genes denominado BRAF-RAS-score que permite diferenciar entre el subtipo BRAF-like y RAS-like con diferencias en cuanto al status de la mutación driver y el grado de diferenciación tumoral2.

2. Biología molecular del cáncer diferenciado de tiroides: avanzando en la medicina de precisión de nuestros pacientes

JAUME CAPDEVILAJORGE HERNANDO-CUBEROUnidad de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos, Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Vall d´Hebron (Barcelona)

17ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES16 2. Biología molecular del cáncer diferenciado de tiroides: avanzando en la medicina de precisión de nuestros pacientes

Aunque menos estudiado, el CFT presenta un perfil de alteraciones genéticas diferentes al CPT. Las más frecuentes incluyen las mutaciones de RAS, la translocación de PAX8-PPARγ y las alte-raciones de la vía PI3K/AKT4.

El carcinoma de tiroides pobremente diferen-ciado es una variante poco frecuente que deriva de las células foliculares que pierden su diferen-ciación de manera progresiva. Las alteraciones genéticas más frecuentemente descritas inclu-yen las mutaciones de TP53 (15-30%)5, catenina (25%)6, RAS (18-27%)7 y BRAF (15%)8.

BRAF, que se encuentra con mayor frecuencia en casos asociados a radiación11,12.

La presencia de BRAF mutado en CDT tiene una fuerte asociación con ciertos subtipos his-tológicos. Aparece en el 60% de CPT de his-tología clásica y hasta en el 80% del subtipo de células altas13. Por el contrario, solo se ha descrito en el 10% de las variantes foliculares del CPT14,15.

Los tumores con mutación en BRAF se asocian con una mayor agresividad, incluyendo exten-sión extratiroidea, afectación ganglionar y me-tástasis a distancia13,16. También se considera un factor pronóstico independiente en pacientes con enfermedad localizada en estadios I-II, una menor sensibilidad al radioyodo y unas mayo-res tasas de recidiva17.

3.1.1. Sinergia BRAF V600E y TERTRecientemente, se han descrito las mutacio-nes C228T y C250T del promotor del gen TERT, la telomerasa transcriptasa inversa, en CDT. Estas mutaciones aparecen en el 12% de los casos, tanto en CPT como en CFT, y condiciona una mayor agresividad tumoral18.

Se ha descrito la coexistencia de mutacio-nes en BRAF y TERT en un 7% de los CPT. La presencia de ambas alteraciones con-diciona una mayor tasa de recurrencias y una peor supervivencia, significativamente más alta que la suma de los pacientes con mutaciones de BRAF o TERT de forma in-dependiente, lo que sugiere un mecanismo sinérgico de ambos genes e identifica un subgrupo de pacientes de muy mal pronós-tico19.

3.2. RASLos tres genes de la familia RAS (HRAS, KRAS, NRAS) codifican proteínas relacionadas con la propagación de señales entre los receptores de membrana y las dianas intracelulares. Las mutaciones puntuales en estos genes produ-cen una activación permanente de RAS con estimulación crónica de la vía de las MAPK. En los CDT, las mutaciones más frecuentes son la mutación NRAS en el codón 61 y la mutación de HRAS en el codón 6120,21.

3. Alteraciones genéticas en CDT

3.1. BRAFLa mutación de BRAF es la alteración genética más frecuente en el CPT, apareciendo en el 45% de los casos. La gran mayoría (>95%) de las mu-taciones consisten en la sustitución de una valina por ácido glutámico en la posición 600 (V600E). Esta mutación induce una activación permanente de la quinasa BRAF con estimulación crónica de la vía MAPK9. Otras alteraciones descritas inclu-yen la mutación K601E, relacionada con el subti-po folicular del CPT10, y la translocación AKAP9-

Estas mutaciones pueden aparecer en todos los subtipos de CDT. En el CFT suponen el 40-50% de los casos22. En el CPT se encuentra en el 10% de los casos, siendo la práctica totalidad de la variante folicular del CPT, relacionándose con una menor agresividad locorregional y una menor extensión ganglionar23,24.

3.3. RET/PTCLa translocación RET/PTC es la segunda alteración genética más frecuente en el CPT, presente en el 20% de los casos25. Esta translocación es el resulta-do de la fusión entre la porción 3´ del gen RET y la porción 5´ de varios genes, siendo los más habitua-les PTC1 (60-70% de las translocaciones) y PTC3 (20-30%). Otras translocaciones menos frecuentes como PTC2 suponen


3.6 Inestabilidad de microsatélitesLa inestabilidad de microsatélites (MSI) es una manifestación de la hipermutabilidad genética resultante de los defectos en los mecanismos de reparación del ADN. Según esta hipermutabili-dad, los tumores pueden clasificarse en: alta fre-cuencia de MSI (MSI-H), baja frecuencia de MSI (MSI-L) y estabilidad de microsatélites (MSS)35. Se ha encontrado MSI como parte de la secuen-cia de malignización de adenoma a carcinoma36.

La experiencia en la determinación de MSI en CDT avanzado es limitada en comparación con otras neoplasias como el carcinoma colorrec-tal35. En las series más recientes, la presencia de MSI aparece aproximadamente en el 60% de los CDT, tanto CPT como CFT. Todavía no se ha lo-grado establecer una relación entre la presencia de MSI-H y variables clínicas, patológicas o pro-nósticas37, probablemente debido al bajo núme-ro de casos analizados.

4. Mecanismos moleculares relacionados con la angiogénesis y linfangiogénesis

Los mecanismos de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos (linfangio-génesis) a partir de la vasculatura previa es un mecanismo fundamental en la proliferación y di-seminación del cáncer. En los últimos años se ha profundizado en los mecanismos moleculares de la angiogénesis tumoral en el CDT, que presenta algunas particularidades con respecto al resto de neoplasias, y que han permitido desarrollar nue-vas terapias dirigidas38.

4.1. AngiogénesisEl tejido tiroideo normal tiene el mayor flujo de sangre por unidad de peso de todo el organismo, gracias a una rica vasculatura finamente organiza-da. Durante los procesos de transformación que conducen al CDT, el tejido tiroideo pierde parcial-mente esta vasculatura, como se ha demostrado gracias a marcadores endoteliales como CD3439.

En este proceso de malignización se produce un disbalance entre los factores activadores e inhibi-dores de la angiogénesis40, que influyen la familia VEGF (vascular endotelial growth factor), EGF (epidermal growth factor) y PDGF (platelet deri-ved growth factor) entre otros41.

5.2. InmunoterapiaEn los últimos años se han llevado a cabo estu-dios con inmunoterapia en tumores resistentes a los tratamientos convencionales. Las familias de fármacos más desarrolladas son los anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA4. Se ha demostrado que los tumores que presentan una alta carga mutacio-nal son capaces de estimular la acción del siste-ma inmune, especialmente aquellos con altera-ciones en los sistemas de reparación del DNA64. En CDT se han reportado unas tasas de positivi-dad para PD-L1 en linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) del 28% en CPT y del 9% en CFT65.

Con respecto al CDT, los datos obtenidos en el TCGA indican que es un tumor con baja car-ga mutacional2, lo cual podría condicionar una menor sensibilidad a la inmunoterapia, aunque como hemos visto previamente podemos encon-trar MSI hasta en el 60% de los casos37.

Durante el crecimiento del CDT se produce un aumento en los niveles de expresión de VEGF-A que activa el proceso angiogénico42. Esta vas-culatura tumoral es muy abundante aunque no alcanza el grado de organización que sí encon-tramos en el tiroides normal43. Los niveles de expresión de VEGF-A condicionan un peor pro-nóstico, asociándose los niveles elevados con la diseminación linfática y el riesgo de recurren-cia44.

Se ha descrito un incremento progresivo en los niveles de FGF-2 en las lesiones benignas sobre el tejido normal y en las lesiones malignas sobre las benignas45. Se ha propuesto que la expresión de FGF-2 podría tener un valor como potencial factor pronóstico46.

4.2. LinfangiogénesisLa presencia de vasos linfáticos intratumorales, determinados mediante LYVE-1, se relacionan con las metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico38. Además, los niveles de VEGF-C se correlacionan con la presencia de metásta-sis ganglionares al diagnóstico47.

Todos estos datos en conjunto nos sugieren que la angiogénesis y la linfangiogénesis son dos procesos complejos e interrelacionados que juegan un factor importante en el desarrollo del CDT.

5. Implicaciones terapéuticas de la biología molecular del CDT

5.1. Terapias dirigidasEl incremento en el conocimiento de la biología molecular del CDT en los últimos años ha per-mitido desarrollar múltiples terapias dirigidas en este escenario. Las familias de fármacos que han demostrado eficacia incluyen los Inhibidores de Tirosina Quinasa (ITK) con actividad antiangio-génica, los Inhibidores de BRAF y los Inhibido-res de mTOR48. Actualmente los fármacos apro-bados para el tratamiento del CDT refractario a tratamiento con yodo radiactivo en progresión son: Sorafenib y Lenvatinib49.

En la tabla 1 se describen las terapias aprobadas actualmente y otros tratamientos dirigidos en desarrollo en CDT. (tabla 1)

En el ensayo KEYNOTE-028 se exploró la efi-cacia del inhibidor de PD-1 Pembrolizumab en diferentes neoplasias sólidas con una expresión de PD-1 ≥1%. Con respecto al CDT, se trataron dentro de este estudio 22 pacientes con una tasa de respuestas del 9.1%, incluyendo 2 respuestas parciales.66

Aunque estos datos de respuesta a la inmunote-rapia no son tan llamativos como en otras neopla-sias sólidas, se ha demostrado actividad en CDT. En esta línea se está investigando la actividad de Pembrolizumab en monoterapia en CDT dentro del estudio KEYNOTE-158 (NCT02628067) y en combinación con lenvatinib (NCT02973997).

En la tabla 2 se describen otros ensayos en mar-cha con inmunoterapia en CDT. (tabla 2)

Tabla 1. Terapias dirigidas aprobadas ó en desarrollo en CDT.

Sorafenib50

Lenvatinib52

Sunitinib54

Motesanib55

Axitinib56

Gefitinib57

Pazopanib58

Nintedanib59

Dabrafenib60

Vemurafenib61

Selumetinib62

Everolimus63

Sí

Sí

No

No

No

No

No

No

No

No

No

No

VEGFR, PDGFR, c-Kit, RET

VEGFR, PDGFRβ, RET, c-Kit y FGFR

VEGFR, PDGFR, c-Kit, RET

VEGFR, PDGFR, c-Kit

VEGFR, PDGFR, c-Kit

EGFR

VEGFR, PDGFR y c-Kit

VEGFR, PDGFR, FGFR

BRAF

BRAF

MEK

mTORC1

III DECISION51

III SELECT53

II

II

II

II

II

II

II

II

II

II

Fármaco Aprobación Dianas Fase

Tabla 2. Inumonterapia en desarrollo en CDT.

Pembrolizumab

Pembrolizumab + Lenvatinib

Nivolumab + Ipilimumab

Atezolizumab

CDT

CDT

CDT

Pobremente diferenciado

PD-1

PD-1

PD-1/CTLA-4

PD-L1

II

II

II

II

NCT02628067

NCT02973997

NCT02834013

NCT03181100

Fármaco Histología Diana Fase Código


BIBLIOGRAFÍA

1. Hay ID, Thompson GB, Grant CS, et al. Papillary thyroid carcinoma managed at the Mayo Clinic during six decades (1940-1999): tem-poral trends in initial thera-py and lonf-term outcome in 2444 consecutively trea-ted patients. World J Surg 2002;26:879-885.

2. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated Genomic Cha-racterization of Papillary Thyroid Carcinoma. Cell 2014;159:676-690.

3. Nikiforova MN, Nikiforov YE. Molecular genetics of thyrod cáncer: implications for diagnosis, treatment and prognosis. Expert Rev Mol Diagn 2008;8(1):83-95.

4. Swierniak M, Pfeifer A, Stokowy T, et al. Somatic mutation profiling of folicular thyroid cáncer by next gene-ration sequencing. Mol Cel Endocrinol 2016;433:130-137.

5. Fagin FA, Matsuo K, Kar-makar A, et al. High preva-lence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated and undifferentiated carci-nomas of the thyroid gland. J Clin Invest 1993;91:179-184.

6. Garcia-Rostan G, Camp RL, Herrero A, et al. cate-nin dysregulation in thyroid neoplasms: down-regulation, aberrant nuclear expression, and CTNNB1 exon 3 muta-tions are markers for aggres-sive tumor phenotypes and por prognosis. Am J Pathol Int 2001;51:680-685.

7. Asakawa H, Kobayashi T. Multistep carcinogenesis in anaplastic thyroid carcino-ma: a case report. Pathology 2002;34:94-97.

8. Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, et al. BRAF muta-tions in thyroid tumors are restricted to papillary car-cinomas and anaplastic or poorly differentiated carci-nomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5399-5404.

9. Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, et al. Mechanism of acti-vation of the RAF-ERK sig-naling pathway by oncoge-nic mutations of B-RAF. Cell 2004;116:855-867.

10. Trovisco V, Soares P, Preto A, et al. Type and pre-valence of BRAF mutations are closely associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients age but not with tumour ag-gressiveness. Virchovs Arch 2005;446:589-595.

11. Trovisco V, Vieira de Cas-tro I, Soares P, et al. BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcino-ma. J Pathol 2004;202:247-251.

12. Ciampi R, Knauf JA, Kerler R, et al. Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel me-chanism of MAPK pathway activation in thyroid cáncer. J Clin Invest 2005;115:94-101.

13. Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, et al. BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carci-nomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocri-nol Metab 2003;88:5399-5404.

14. Adeniran AJ, Zhu Z, Gan-dhi M, et al. Correlation bet-ween genetic alteartions and microscopi features, clinical manifestations and prognos-tic characteristics of thyroid papillary carcinomas. Am J Surg Pathol 2006; 30:216-222.

15. Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2005;12:245-262.

16. Xing M, Westra WH, Tu-fano RP, et al. BRAF muta-tion predicts a poorer clini-cal prognosis for papillary thyroid cancer. J Clin Endo-crinol Metab 2005;90:6373-6379.

17. Kim TY, Kim WB, Rhee YS, et al. The BRAF mutation is useful for prediction of cli-

nical recurrence in low-risk patients with conventional papillary thyroid carcino-ma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:364-368.

18. Liu X, Bishop J, Shan Y, et al. Highly prevalent TERT promoter mutations in aggressive thyroide cán-cer. Endocr Relat Cancer 2013;20:603-6010.

19. Mingzhao Xing, Rengyun Liu, Xiaoli Liu, et al. BRAF V600E and TERT promo-ter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cáncer with highest recurrence. J Clin Oncol 2014;32(25):2718-26.

20. Suarez HG, du Villard JA, Severino M, et al. Presence of mutations in all three ras ge-nes in human thyroid tumors. Oncogene 1990;5:565-570.

21. Basolo F, Pisaturo F, Po-llina LE, et al. N-ras muta-tion in poorly differentiated thyroid carcinomas: corre-lation with bone metastases and inverse correlation to thyroglobulin expression. Thyroid 2000;10:19-23.

22. Garcia-Rostan G, Zhao H, Camp RL, et al. Ras mu-tations are associated with aggressive tumor pheno-types and por prognosis in thyroid cáncer. J Clin Oncol 2003;21:3226-3235.

23. Vasko VV, Gaudart J, Allasia C, et al. Thyroid fo-licular adenomas may dis-plasy features of follicular carcinoma and follicular variant of papillary car-cinoma. Eur J Endocrinol 2004;151:779-786.

24. Zhu Z, Gandhi M, Niki-forova MN, et al. Molecular profile and clinical-patholo-gic features of the folicular variant of papillary thryoid carcinoma. An unusually high prevalence of ras mu-tations. Am J Clin Pathol 2003;120:71-77.

25. Bongarzone I, Monzini N, Borrello MG, et al. Molecular characterization of a thyroid tumor-specific transofrming

sequence formed by the fu-sión of ret tyrosine kinase and the regulatory subunit RIα of cyclic AMP-dpendent protein kinase A. Mol Cell Biol 1993;13:385-366.

26. Tallini G, Santoro M, He-lie M, et al. RET/PTC onco-gene activation defines a subset of papillary thyroid carcinomas lacking evidence of progression to poorly di-fferentiated or undifferentia-ted tumor phenotypes. Clin Cancer Res 1998;4:287-294.

27. Saenko V, Rogounovitch T, Shimizu-Yoshida Y, et al. Novel tumorigenic rearran-gement, rfp/ret, in a papi-llary thyroid carcinoma from externally irradiated patient. Mutat Res 2003;527:81-90.

28. Rabes HM, Demidchik EP, Sidorow JD, et al. Pat-tern of radiation-induce RET and NTRK1 rearrangements in 191 post-chernobyl pa-pillary thyroid carcinomas: biological, phenotypic and clinical implications. Clin Cancer Res 2000;6:1093-1103.

29. Adeniran AJ, Zhu Z, Gandhi M, et al. Correlation between genetic alteartions and microscopi features, clinical manifestations and prognostic characteristics of thyroid papillary carci-nomas. Am J Surg Pathol 2006; 30:216-222.

30. Tallini G, Santoro M, He-lie M, et al. RET/PTC onco-gene activation defines a subset of papillary thyroid carcinomas lacking evidence of progression to poorly di-fferentiated or undifferentia-ted tumor phenotypes. Clin Cancer Res 1998;4:287-294.

31. Kroll TG, Sarraf P, Pec-ciarini L, et al. PAX8-PPARα 1 fusion oncogene in human thryoid carcinoma. Science 2000;289:1357-1360.

32. French CA, Alexander EK, Cibas ES, et al. Genetic and biological subgroups of low-stage folicular thyroid cáncer. Am J Pathol 2003;162:1053-1060.

6. Conclusiones

• El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) es la neoplasia endocrina más frecuen-te, suponiendo el 80% de los tumores malignos de esta glándula.

• La patogénesis del CDT se relaciona fundamentalmente con la vía RAS-RAF-MAPK. El 70% de los CPT presentan mutaciones en BRAF ó RAS.

• El CPT se clasifica en dos grandes grupos moleculares según la mutación like, los BRAF-like y los RAS-like, con diferencias en cuanto a pronóstico.

• Los perfiles genómicos del CFT y del pobremente diferenciado presentan ca-racterísticas propias, siendo las alteraciones más frecuentes las mutaciones de RAS y de TP53 respectivamente.

• La mutación V600E de BRAF es la alteración genética más frecuente en el CPT y condiciona una mayor agresividad y menor sensibilidad al tratamiento.

• La presencia de mutaciones conjuntas en BRAF y TERT tienen un efecto sinér-gico e identifican un subgrupo de pacientes de muy mal pronóstico.

• La translocación de RET/PTC es la segunda alteración genética más frecuente en CPT y se relaciona con pacientes jóvenes y exposición a la radiación.

• Las alteraciones genéticas más frecuentes en el CFT son la mutación de la fa-milia de genes RAS y la translocación PAX8-PPARγ.

• Las mutaciones de la familia de genes RAS son frecuentes en el CFT, relacionán-dose con una menor agresividad locorregional.

• La inestabilidad de microsatélites (MSI) aparece en el 60% de los CDT, aunque todavía no se ha correlacionado con factores pronósticos.

• Los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis tienen un papel fundamental en la patogénesis del CDT. Algunos de los factores pro/antiangiogénicos impli-cados incluyen VEGF, EGF y PDGF entre otros.

• Las terapias dirigidas aprobadas actualmente en CDT son sorafenib y lenvatinib.

• Las nuevas terapias dirigidas en cáncer de tiroides en desarrollo incluyen los antiangiogénicos, los inhibidores de BRAF y los inhibidores de mTOR.

• La baja carga mutacional del CDT condiciona una menor sensibilidad al tra-tamiento con inmunoterapia, aunque se ha demostrado actividad con terapia anti-PD-1.


33. Dwight T, Thoppe SER, Foukakis T, et al. Genetic and biological subroups of low-stage folicular thyroid cáncer. Am J Endorcinol Me-tabol 2003;88:4440-4445.

34. Garcia-Rostan G, Cota AM, Pereira-Castro I, et al. Mutation of the PIK3CA gebe ub anaplastic thryoid cáncer. Cancer Res 2005;65:10199-10207.

35. Boland R, Goel A. Micro-satellite Instability in Colo-rectal Cancer. Gastroentero-logy 2010;138(6):2073-2087.

36. Soares P, dos Santos NR, Seruca R, et al. Benigna n malignant thyroid lesions show instability at micro-satellite loci. Eur J Cancer 1997;33:293.

37. Mitmaker E, Alvarado C, Bégin LR, et al. Microsatellite Instability in Benign and Ma-lignant Neoplasms. J Surg Res 2008;150:40-48.

38. Garcia de la Torre N, Buley I, Wass JAH, et al. Angiogenesis and lymphan-giogenesis in thyroid proli-ferative lesions: relationship to type and tumour beha-viour. Endocr-Rel Cancer 2006;13:931-944.

39. Garcia de la Torre N, Buley I, Wass JAH, et al. Angiogenesis and lymphan-giogenesis in thyroid proli-ferative lesions: relationship to type and tumour beha-viour. Endocr-Rel Cancer 2006;13:931-944

40. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cáncer and other diseases. Nature 2000;407:249-257.

41. Ye L, Santarpia L, Gagel RF. Tehe evolving field of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of endocrine tu-mors. Endocr Rev 2010;31:578-599.

42. Xie K, Wei D, Shi Q, et al. Constitutive and inducible ex-pression and regulation of vas-cular endothelial growth fac-tor. Cytokine & Growth Factor Reviews 2004;15:297-324.

43. Garcia de la Torre N, Buley I, Wass JAH, et al. Angiogenesis and lymphan-giogenesis in thyroid proli-ferative lesions: relationship to type and tumour beha-viour. Endocr-Rel Cancer 2006;13:931-944.

44. Huang SM, Lee JC, Wu TJ, et al. Clinical relevance of vascular endothelial growth factor for thyroid neoplasms. World Journal of Surgery 2001;25:302-306.

45. Eggo MC, Hopkins JM, Franklyn JA, et al. Expres-sion of fibroblast growth fac-tors in thyroid cáncer. Jour-nal of Clin Endocrinol and Metab 1995;80:1006-1011.

46. Boealert K, McCabe CJ, Tannahill LA, et al. Pituitary tumor transforming gene and fibroblast growth fac-tor-2 expression: potential prognostic indicators in di-fferentiated thyroid cáncer. J Clin Endocrin and Metabol 2003;88:2341-2347.

47. Yu XM, Lo CY, Chan WF, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor C in papillary thyroid carcinoma correlates with cervical lymph node me-tastases. Clin Cancer Res 2005:11:8063-8069.

48. Fallahi P, Mazzi V, Vita R, et al. New Therapies for Dedifferentiated Papillary Thyrod Cancer. Int J Mol Sci 2015;16:6153-6182.

49. Valerio L, Pieruzzi C, Giani L, et al. Targeted The-rapy in Thyroid Cancer: State of the Art. Clin Oncol 2017;29:316-324.

50. Fallahi P, Ferrari SM, San-tini F, et al. Sorafenib and thyroid cáncer. BioDrugs 2013;27:615-628.

51. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. So-rafenib in radioactive io-dine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cán-cer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319-28.

52. Glen H, Mason S, Patel H, et al. E7080, a multi-tar-geted tyrosine kinase inhi-bitor suppresses tumor cell migraton and invasión. BMC Cancer 2011;11:309.

53. Schlumberger M, Tehara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodi-ne-refractory thyroid cancer. N Eng J Med 2015;372:621-630.

54. Rini BI. Sunitinib. Ex-pert Opin Pharmacother 2007;8:2359-2369.

55. Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vas-cular endotelial growth fac-tor, platelet-derived growth factor, and Kit receptors, potently inhibits angiogéne-sis and induces regression in tumor xenografts.

56. Patson B, Cohen RB, Ol-szanski AJ. Pharmacokinetic evaluation of axitinib. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012;8:259-270.

57. Schiff BA, McMurphy AF, Jasser SA, et al. Epider-mal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in anaplastic thyroid cán-cer, and the EGFR inhibi-tor gefitinib inhibits the growth of anaplastic thyroid cáncer. Clin Cancer Res 2004;10:8594-8602.

58. Stenberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or me-tastatic renal cell carcino-ma: Results of a randomzied phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.].

59. Cenik BK, Ostapoff KT, Gerber DE, et al. BIBF1120 (Nintedanib), a triple an-giokinase inhibitor, induces hipoxia but not EMT and blocks progression of pre-clinicals models of lung and pancreatic cáncer. Mol Can-cer Ther 2013;12(6):992-1001.

60. Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, utnreated brain metastases,

and other solid tumours: A phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2012;379:1893-1901.

61. Sharma A, Shah SR, Illum H, et al. Targeted inhibi-tion of mutated BRAF for treatment of advanced me-lanoma and its potential in other malignancies. Drugs 2012;72:2207-2222.

62. Adjei AA, Cohen RB, Franklin W, et al. Phase I pharmacokinetic and phar-macodynamic study of the oral, small-molecule mito-gen-activated protein kina-se 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers. J Clin Oncol 2008;26:2139-2146.

63. De Souza EC, Padrón AS, Braga WM, et al. MTOR down-regulates iodide up-take in thyrocytes. J Endo-crinol 2010;206:113-120.

64. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tu-mors with mismatch-repair deficiency. N Eng J Med 2015;372:2509-2520

65. Ahn S, Kim TH, Kim SW, et al. Comprehensive scree-ning for PD-L1 expression in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2017;24:97-106.

66. Mehnert JM, Varga A, Marcia Brose M, et al. Pem-brolizumab for advanced papillary or folicular thyroid cáncer: preliminary results from the phase 1b KEYNO-TE-028 study. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstr 6091).

Introducción

El cáncer diferenciado de tiroides deriva de las células del epitelio folicular y representa más del 90% de todos los tumores tiroideos. Las histologías más frecuentes son los carcinomas papilares y foliculares, mientras que otras va-riantes como el carcinoma de células de Hürthle o los carcinomas pobremente diferencias son menos comunes1.

Globalmente, el pronóstico es excelente, alcan-zando tasas de supervivencia a 10 años del 80-95%, especialmente es caso de neoplasia papi-lar (que alcanzan cifras del 93-95%). La edad, el tamaño tumoral, la extensión de la enfermedad y la histología son factores importantes en el riesgo de recurrencia y fallecimiento. En ausen-cia de invasión local, afectación ganglionar en cadena lateral o metástasis a distancia, los pa-cientes, tras la resección quirúrgica, tiene una expectativa de vida similar a la población nor-mal2.

A pesar de la efectividad del tratamiento están-dar para el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), entre el 10 y 20% de los pacientes tienen una recurrencia a los 5-15 años del diagnósti-co inicial3. Así, a diferencia de otras entidades neoplásicas en las que el riesgo de recurrencia y mortalidad específica están íntimamente rela-cionados, en los casos de CDT no es infrecuente ver pacientes con alto riesgo de recurrencia,

pero con muy baja mortalidad. Esta caracterís-tica condiciona los sistemas de clasificación y estadificación de los pacientes, haciendo que los más habitualmente empleados en oncolo-gía (TNM) no se adapten a la aplicación en la práctica. La utilización de clasificaciones de riesgo basadas en guias4,5 y la evaluación de la respuesta al tratamiento (evaluación dinámica de riesgo)6 modifica el riesgo inicial de los pa-cientes en función de respuestas completas, in-completas (estructurales o bioquímicas) o pro-gresión. De este modo, pacientes inicialmente clasificados como de bajo riesgo o intermedio, pero que permanecen con enfermedad estruc-tural a los 12-14 meses modifican su riesgo de recurrencia7.

Se estima que alrededor de un 20% de los pa-cientes con enfermedad locorregional al mo-mento del diagnóstico desarrollarán metástasis en algún momento de la evolución. Las localiza-ciones más frecuentes son el pulmón y hueso. Si dichas lesiones mantienen la capacidad de cap-tación de radioyodo, la supervivencia de dichos pacientes puede alcanzar casi el 90% a 10 años8. Alrededor de un tercio de los pacientes con en-fermedad persistente o metastásica pierden la capacidad de captar radioyodo, aumentando de manera significativa la mortalidad. La mayoría de pacientes que fallecen por CDT pertenecen al grupo de radiorefractarios1, 4.

3. El concepto de la refractariedad al radioyodo en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides: estandarización del manejo de los pacientes

JUAN ANTONIO VALLEJO CASASMARÍA VICTORIA GUIOTE MORENO ANTONIO MARÍA SANTOS BUENO UGC Medicina Nuclear. Hospital Universitario Reina Sofía. Instituto de Investigación Biomédica Maimónides de Córdoba (IMIBIC). Universidad de Córdoba

25ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES24 3. El concepto de la refractariedad al radioyodo en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides

2. Manejo del carcinoma diferenciado de tiroides

Tras la cirugía, en base a las clasificaciones de riesgo, la ablación postquirúrgica de los rema-nentes tiroideos con radioyodo en el CDT tiene como objetivo la eliminación de cualquier resto de tejido tiroideo, facilitando la detección pre-coz de recurrencias (mediante la determinación de tiroglobulina y/o rastreo corporal con131I), así como estadificar correctamente al paciente tras el rastreo posterapia. Además, la ablación puede representar una terapia adyuvante, al eliminar focos microscópicos de tejido neoplásico en el remanente4,5,9.

Mientras que el concepto de ablación se relacio-na con el seguimiento de pacientes en función de su riesgo específico, el concepto de terapia adyuvante debe de considerarse como una he-rramienta para la reducción de recurrencia y de las tasas de mortalidad específica4,5,9.

La estratificación de riesgo es la piedra angular para las decisiones en el manejo de los pacientes con CDT. Aunque en sentido estricto las decisio-nes se toman en base al riesgo de recurrencia y de mortalidad específica, valorando el riesgo-beneficio de la terapia, la realidad es que otros muchos factores condicionan la elección, por lo que se recomienda que la evaluación de todos los parámetros se realice de manera individuali-zada y en el contexto clínico concreto4.

Habrá que considerar:

• La situación postquirúrgica (presencia o au-sencia de enfermedad persistente).

• Los niveles postquirúrgicos de tiroglobulina (nos indicarán la posibilidad de enfermedad persistente, grandes remanentes y serán predictores pronósticos). No está definido el umbral para la opción de tratar o no tratar.

• El valor del rastreo preterapéutico es limi-tado. Se realizará cuando no se pueda es-tablecer la extensión de la enfermedad tras la cirugía y de este dato pueda depender la elección del tratamiento.

3. Yodo radioactivo

El 131I es un isótopo radioactivo, que se produce en reactores nucleares mediante la irradiación de neutrones de dióxido de telurio y en el proceso de fisión del uranio.

Tiene un semiperiodo físico de 8,02 días y se desintegra mediante emisión b- (emisión de elec-trones) de una energía media de 191 keV (máxima de 606 keV) y emisión g de diferentes energías (entre 364 y 637 keV). La emisión g se utiliza para la obtención de imagen y es la que condiciona la necesidad de medidas de radioprotección.

Una vez administrado, generalmente por vía oral (en forma de cápsula o solución oral) se absorbe en el tracto gastrointestinal, pasando a la circula-ción sistémica. Rápidamente pasa al fluido extra-celular, de donde es aclarado hacia la célula tiroi-dea con una tasa aproximada de 17 ml/min. El 131I seguirá las mismas vías fisiológicas y metabólicas que el yodo no radioactivo, siendo incorporado a la célula tiroidea mediante el simportador Na/I. Este simportador es un elemento clave en el pro-ceso debiendo expresarse en la superficie de la membrana de la célula folicular tiroidea para la incorporación del yodo10.

El órgano diana será la célula tiroidea y la do-sis absorbida va a depender de la capacidad de captación de yodo (en relación a la situación de estimulación del receptor de TSH, de la expresión del simportador y del estado de los depósitos de yodo), de la masa de tejido residual tras la inter-vención y de la situación global del paciente, en cuanto a su capacidad para eliminar (vía urinaria fundamentalmente). Otros órganos que hay que considerar, porque también van a concentrar el yodo, son las glándulas salivales y el estómago. Como la vía fundamental de excreción es la uri-naria, hay que tener presente la dosimetría que puede recibir la vejiga.

La incorporación del 131I a las células del epitelio tiroideo va a producir en las mismas una lesión inducida por la radiación y finalmente la muerte celular, como suma de los procesos de genera-ción de radicales libres y las lesiones del DNA. Es importante considerar que la el tejido tiroideo normal expresa mayor avidez por el radioyodo que las células neoplásicas11.

La eliminación de los restos de tejido tiroideo normal aumentará la sensibilidad de las determi-naciones posteriores de tiroglobulina y aumenta-rá el valor de esta determinación como marcador sensible para la recurrencia. Además, el rastreo corporal que se obtiene tras la terapia permite una mejor estadificación4,12,13.

4. Aspectos moleculares en la captación de 131I

El yodo entra en la célula tiroidea a través del simportador NIS14, una proteína que se encuentra en la membrana basal y que transporta el yodo hacia la membrana apical. La función de NIS está regulada de manera positiva por la TSH (vía ac-tivación de AMPc) y negativamente por IGF1//PI3K/AKT y TGFb/Smads15.

La mutación V600E de BRAF, los reordenamien-tos RET/PTC y las mutaciones en RAS se han relacionado con la génesis de los carcinomas papilares. BRAFV600E es el evento genético más frecuente en carcinoma papilar de tiroides. Su presencia se asocia a recurrencia, ya que condu-ce a las células hacia la indiferenciación, favore-ciendo la extensión extratiroidea y la persistencia de la enfermedad.

La expresión de las vías descritas es mutuamente excluyente y las tres activan un programa común de expresión génica dependiente de la vía MEK-ERK, esencial para la proliferación y la capacidad invasiva de estos tumores. De manera similar, las mutaciones en genes de la vía PI3K, mutaciones puntuales en AKT, mutaciones y amplificaciones en PI·KCA y mutaciones inactivadoras en el gen supresor PTEN, están implicadas en la génesis de los carcinomas foliculares. Otras mutaciones en el gen de la bcatenina (CTNNB1) y de P53 se han identificado en los carcinomas más indife-renciados16.

Se ha estudiado el mecanismo subyacente a la pérdida de capacidad de captar radioyodo en algunos tumores tiroideos diferenciados y que dan lugar a metástasis. Se ha demostrado que el oncogén BRAF-V600E se asocia con metástasis refractarias al radioyodo porque reprime la ex-presión de NIS tanto a nivel transcripcional como postranscripcional, siendo este efecto MEK-ERK independiente. BRAF V600E es un factor pro-

nóstico en papilar que correlaciona con el alto riegos de recurrencias y tumores menos diferen-ciados, debido a la pérdida de captación de 131I mediada por NIS17.

Así, BRAF induce la secreción de TGFb, citoquina que a través de un bucle autocrino reprime la función de NIS y promueve la transición epitelio mesénquima y la capacidad invasiva de las célu-las. Además, se ha observado que existe una alta actividad de la vía TGFb/smads en las muestras humanas con cáncer de tiroides que se asocian con invasión extratiroidea, metástasis gangliona-res, presencia del oncogén BRAF y la pérdida de expresión de NIS18.

Aunque las células del CDT conservan la mayor parte de las propiedades bioquímicas que carac-terizan a la célula folicular tiroidea, se han de-mostrado una serie de anormalidades que con-dicionan el comportamiento.

• Las neoplasias malignas muestran áreas de hipofunción en la gammagrafía tiroidea, po-niendo de manifiesto que la pérdida de cap-tación de yodo es un marcador de carcino-génesis tiroidea19.

• Disminución de la expresión de microRNA que codifica NIS comparado con el tejido normal, que puede ser el responsable de la pérdida de capacidad de concentrar yodo20.

• Algunos estudios inmunohistoquímicos han mostrado sobreexpresión de NIS en tejido neoplásico tiroideo. De hecho la localización de NIS en estos es predominantemente in-tracelular, planteando la hipótesis del error en la localización en la membrana celular es el responsable de la pérdida de capacidad de captación de yodo21.

La hormona estimulante del tiroides (TSH) au-menta la acumulación de yodo, mediante regu-lación positiva de la expresión de NIS y mRNA, a través de la activación de AMPc. En células con respuesta normal a TSH, NIS está activo e inser-tado en la membrana basolateral del tirocito; cuando se produce una deprivación del estímulo de TSH disminuye la vida media de NIS, quizás porque la proteína se traslada desde la membra-na celular a compartimentos intracelulares, como


ocurre en algunos cáncer tiroideos21,22. En au-sencia de TSH, la cantidad de NIS disminuye por estímulo de AMPK (AMP-activated protein kinasa) que favorece la degradación en los li-sosomas de NIS. La expresión de AMPK está aumentada en el carcinoma papilar de tiroi-des23.

Además de esas alteraciones a nivel de NIS, en el carcinoma diferenciado de tiroides se han identificado anomalías en la expresión del transportador apical de yodo, disminución en la expresión de pendrinas y peroxidasas, que junto a la menor captación de yodo, conducen a una baja síntesis hormonal, a una rápida li-beración del yodo intracelular y como conse-cuencia a una disminución del tiempo efectivo de estancia intracelular (T

1/2 efectivo), lo que

condiciona menor efecto terapéutico tras la administración de radioyodo24.

En la figura 1 se resumen las principales altera-ciones que condicionan la menor captación de yodo en las células de neoplasias diferenciadas tiroideas.

5. Radiorefractariedad

El CDT tiene un pronóstico favorable, aún en las situaciones de enfermedad metastásica, siendo el 131I la principal modalidad terapéutica en aque-llos pacientes que mantienen la captación. En general, el radioyodo será más efectivo en pa-cientes jóvenes y con metástasis pequeñas8.

En la tabla 2 se recogen las principales caracte-rísticas de los tumores que no responderán a 131I.

Cuando las lesiones pierden la capacidad de cap-tar radioyodo, o no muestran respuesta al trata-

miento, disminuye de manera significativa la su-pervivencia de los pacientes, alcanzando niveles similares al linfoma de Hogdkin, el osteosarcoma o el cáncer testicular25.

Alrededor de un tercio de los pacientes con car-cinoma de tiroides con enfermedad estructural locoregional y/o enfermedad metastásica se transforman en radiorefractarios. En el caso de la enfermedad metastásica, dos tercios muestran captación de radioyodo, pero solo la mitad de estos podrían curarse con tratamiento con131I4. A pesar de esta situación, durante muchos años, el radioyodo ha sido la única opción terapéutica para estos pacientes, utilizándose de manera re-petida, aun con una más que dudosa efectividad en los casos de no respuesta26. La supervivencia a 5 años de estos pacientes que no muestran avi-dez por el radioyodo es del 66%27, disminuyendo hasta el 10% de supervivencia a los 10 años26.

La mayoría de muertes de pacientes con cáncer de tiroides corresponden a casos de radiorefrac-tariedad1, documentando en varios estudios que la supervivencia de los pacientes con neoplasia diferenciada de tiroides refractaria al radioyodo y enfermedad metastásica está entre los 2,5 y 3 años28. Sin embargo algunos de estos pacientes con baja o nula captación de 131I permanecen es-tables a los largo de años, con una buena calidad de vida26.

Varios términos se han empleado para referirse a estos pacientes con cáncer diferenciado de ti-roides con enfermedad locorregional o metásta-sis en los que la administración de radioyodo no proporciona beneficio. Los términos “radiorefrac-tario”, “resistente” o “no respondedor” implican que la célula continúa captando 131I sin que se obtenga beneficio clínico. El término “sin avidez” describe a tumores que no presentan captación de radioyodo en el estudio posterapia25.

Considerando la trascendencia de catalogar a un tumor como radiorefractario, y sobre todo, las implicaciones terapéuticas que tiene para el paciente, es imprescindible comprobar que la exploración tras la administración de radioyodo se haya realizado en las condiciones adecua-das, esto es, con una estimulación correcta de los niveles de TSH (TSH sérica por encima de 30 mUI/mL tras estimulación con tirotropina recom-

binante o deprivación hormonal) y descartando una saturación de los niveles de yodo (sobrecar-ga de yodo previa a la administración de 131I)4.

Es de vital importancia entender que una vez que un paciente se identifica como radiorefractario no está indicada la administración de nuevas do-sis de 131I aunque el tumor muestre captación por el radiofármaco.

6. Definición de radiorefractariedad

Varias han sido las definiciones y criterios que se han aplicado para clasificar las neoplasias de ti-roides como radiorefractarias. En los ensayos clí-nicos con agentes inhibidores multikinasa se han empleado diferentes situaciones, en las que se definían datos relacionados con la presentación clínica, los estudios de imagen o el incremento en los valores de tiroglobulina29-31.

En las guías ATA se recogen las categorías acep-tadas a partir de la reunión del panel de expertos que postularon las categorías que hoy acepta-mos como tipos de radiorefractariedad4,32.

6.1 Pacientes que no muestran captación de radioyodo en el momento del diagnóstico ini-cial de enfermedad locorregional o metástasisEl paciente con lesiones conocidas que no pre-senta captación de radioyodo fuera del lecho tiroideo tras el rastreo posterapia. No hay evi-dencia de que ese paciente se beneficie de un tratamiento adicional con 131I.

En este grupo se incluyen también pacientes con enfermedad estructural que no muestran cap-tación de radioyodo en el rastreo diagnóstico, aunque mostrasen captación en el estudio pos-terapia, ya que se considera que dicha captación no sería suficiente para inducir beneficio de la administración de131I33. (figura 2)

6.2 Pacientes en los que el tumor ha perdido la capacidad de captar radioyodo tras evidencia de captación previaEn este supuesto es de vital importancia la exclu-sión de contaminación por yodo estable (excluir contraste yodado reciente, dieta rica en yodo o medicaciones con alto contenido en yodo, amio-darona, por ejemplo).

Figura 1. Alteraciones a nivel de NIS y a nivel del polo apical y sus efectos en la captación de yodo en la célula tumoral tiroidea.


Ocurre en pacientes con metástasis grandes y múltiples, en las que la administración de 131I ha erradicado las células capaces de captarlo (cé-lulas más diferenciadas) y persisten los clones menos diferenciados que no captan yodo. La enfermedad progresará a partir de estos grupos celulares.

6.3 Pacientes que concentran radioyodo en una lesiones pero no en otrasEsta situación es frecuente en pacientes con me-tástasis de gran tamaño. Un estudio utilizó 124I (un trazador para PET/CT) y comparó los resul-tados con los hallazgos obtenidos en el PET/CT con 18F-FDG y en el rastreo corporal con 131I34. En estos pacientes la progresión ocurre habitual-mente a partir de las metástasis sin captación de radioyodo, especialmente cuando muestran avidez por 18F-FDG, de modo que el tratamiento con 131I no produce beneficios en términos de su-pervivencia. (figura 3)

Algunos pacientes muestran lesiones que predominantemente captan yodo y solo al-guno no lo concentran. En este caso, a pesar de que el paciente se encuadraría en la defi-nición de radiorefractario, podría beneficiarse de la combinación de tratamiento con 131I y terapia local sobre la lesión sin captación4.

6.4 Pacientes con progresión de la enfermedad metastásica a pesar de mostrar captación de radioyodoLa progresión puede objetivarse por la apari-ción de nuevas lesiones, crecimiento progre-sivo de las lesiones existentes o por la eleva-ción continua de los niveles de tiroglobulina tras la terapia (figura 4). En estos casos está demostrado que si la progresión ocurre tras un tratamiento correcto con radioyodo, tra-tamientos posteriores no aportan ningún be-neficio7.

Figura 2. Paciente que no muestra captación en el rastreo corporal con 131I. Lesiones hipermetabólicas en el estudio con 18F-FDG.

Figura 3. Paciente con lesión única en mediastino en el rastreo con 131I. Múltiples lesiones hipermetabólicas en el estudio con 18F-FDG.

Figura 4. Paciente con captaciones en rastreo con 131I inicial (A), con respuesta de la actividad en lecho tiroideo y pulmón, pero con aparición de metástasis cerebral (B y C).

A B C

6.5 Paciente con captación de radioyodo en todas las lesiones, pero sin curación a pesar de varios tratamientos, que permanece sin progresiónEs una situación más controvertida en cuanto a la actitud a tomar y a la clasificación del pacien-te como radiorefractario, especialmente si la

actividad acumulada recibida es mayor de 600 mCi. La decisión de continuar con tratamiento con 131I se basará en la respuesta a los trata-mientos previos, la intensidad de la captación de radioyodo, en

actualizaciÓn en cÁncer diferenciado de tiroides · 2 1. epidemiología del cáncer diferenciado...

Documents