mezclado solidos

�� MEZCLADOMEZCLADO DE SÓLIDOSDE SÓLIDOSOperaciOperacióón unitaria cuyo objetivo es tratar n unitaria cuyo objetivo es tratar a dos o ma dos o máás componentes de forma que s componentes de forma que cada unidad (cada unidad (partpartíículacula, mol, moléécula, ...) de cula, ...) de uno de los componentes contacte lo muno de los componentes contacte lo máás s

posible con las de los demposible con las de los demáás.s.

1.1. SSóólidos (comprimidos, lidos (comprimidos, ccáápsulas, ...) psulas, ...)

2.2. LLííquidos misciblesquidos miscibles3.3. LLííquidos inmisciblesquidos inmiscibles4.4. ……

DISTRIBUCIÓN HOMOGÉNEAAPARIENCIA CONCRETA COMPORTAMIENTOS TECNOLÓGICO Y BIOFARMACÉUTICO CONCRETOS

OBJETIVOSOBJETIVOS

MEZCLADO DE SÓLIDOSMEZCLADO DE SÓLIDOS

Tipos de mezclaTipos de mezcla

�� Mezclas positivasMezclas positivas�� Gases o líquidos misciblesGases o líquidos miscibles�� Forman espontánea e Forman espontánea e irreversiblementeirreversiblemente una mezcla una mezcla perfecta, por difusiónperfecta, por difusión

�� No es necesario aplicar energía si el tiempo es ilimitadoNo es necesario aplicar energía si el tiempo es ilimitado�� Mezclas negativasMezclas negativas

�� Los componentes tienden a separarse más o menos Los componentes tienden a separarse más o menos rápidamente (suspensiones, emulsiones)rápidamente (suspensiones, emulsiones)

�� Mezclas neutrasMezclas neutras�� No se mezclan espontáneamenteNo se mezclan espontáneamente�� No tienden a separarse espontáneamente (Ej.: la No tienden a separarse espontáneamente (Ej.: la mayoría de las mezclas de polvos)mayoría de las mezclas de polvos)


1.1. El sistema físico formado por las El sistema físico formado por las partículas de un sólido es muy partículas de un sólido es muy complejocomplejo. .

2.2. En las En las mezclasmezclas de polvos se añade a de polvos se añade a esta complejidad el hecho de que están esta complejidad el hecho de que están formadas por formadas por partículas de dos o más partículas de dos o más sustancias diferentessustancias diferentes, lo cual puede , lo cual puede implicar diferencias en forma, tamaño, implicar diferencias en forma, tamaño, densidad, etc. densidad, etc.


SeparaciSeparacióón totaln total Mezcla ordenadaMezcla ordenada Mezcla aleatoriaMezcla aleatoria

MATERIALES COHESIVOS

(micronizados)


�� El El mezclado perfectomezclado perfecto daría lugar a una daría lugar a una mezcla ordenadamezcla ordenada�� Muy poco probable en la prácticaMuy poco probable en la práctica�� Deseable en algunos casos. Ej.: Fármaco en baja dosisDeseable en algunos casos. Ej.: Fármaco en baja dosis�� No deseable en otros. Ej.: mezcla con el lubrificanteNo deseable en otros. Ej.: mezcla con el lubrificante



�� El El mezclado perfectomezclado perfecto daría lugar a una daría lugar a una mezcla ordenadamezcla ordenada�� Muy poco probable en la prácticaMuy poco probable en la práctica�� Deseable en algunos casos. Ej.: Fármaco en baja dosisDeseable en algunos casos. Ej.: Fármaco en baja dosis�� No deseable en otros. Ej.: mezcla con el lubrificanteNo deseable en otros. Ej.: mezcla con el lubrificante

�� Normalmente se obtiene una Normalmente se obtiene una mezcla aleatoriamezcla aleatoria


MATERIALES COHESIVOS

(micronizados)



La probabilidad probabilidad de encontrar un componente es la misma en cualquier punto del sistema e igual a la proporción del componente en la mezcla


Nivel de escrutinioNivel de escrutinio (tamaño de muestra)(tamaño de muestra)

�� Mezcla ordenada (50%Mezcla ordenada (50%--50%):50%):�� Si elegimos 2 partículas Si elegimos 2 partículas

adyacentesadyacentes�� P=100P=100% de elegir una de % de elegir una de

cada componente (contienen cada componente (contienen 50% de grises)50% de grises)

�� Mezcla aleatoria (50%Mezcla aleatoria (50%--50%):50%):�� Si elegimos 2 partículas Si elegimos 2 partículas

adyacentesadyacentes�� P=25P=25% de elegir 2 grises% de elegir 2 grises�� P=25P=25% de elegir 2 blancas% de elegir 2 blancas�� P=50P=50% de elegir una de cada % de elegir una de cada

componentecomponente


�� Mezcla aleatoria:Mezcla aleatoria:�� Si elegimos 25 partículas Si elegimos 25 partículas

adyacentesadyacentes

�� Si tomamos toda la redSi tomamos toda la red�� 50% de grises50% de grises

Mezcla aleatoriaMezcla aleatoria

Nivel de escrutinioNivel de escrutinio (tamaño de muestra)(tamaño de muestra)


Tamaño de muestraTamaño de muestra (Factores)(Factores)

1. El tamaño de muestra viene condicionado 1. El tamaño de muestra viene condicionado por el tamaño de la por el tamaño de la dosis que debe tomar dosis que debe tomar el paciente.el paciente.

Este tamaño condiciona los Este tamaño condiciona los requerimientos mínimos de calidad de requerimientos mínimos de calidad de

mezclado.mezclado.

Subdivisión en fracciones para Subdivisión en fracciones para unidades de dosificaciónunidades de dosificación


2. Otro factor importante es la 2. Otro factor importante es la proporción proporción del componente activo.del componente activo.Ej.: 10 % PAEj.: 10 % PA. .

Distribución aleatoria con

10 % de ingrediente activo



3. El tamaño de muestra viene condicionado 3. El tamaño de muestra viene condicionado por el por el tamaño de partículatamaño de partícula, puesto que de , puesto que de él depende el él depende el número de partículasnúmero de partículas en la en la muestra.muestra.



Mecanismos de mezcladoMecanismos de mezclado

�� Movimiento Movimiento convectivoconvectivo�� Mezclado por difusiónMezclado por difusión�� Mezclado por cizalla Mezclado por cizalla



�� Movimiento Movimiento convectivoconvectivo�� Implica un movimiento de Implica un movimiento de masasmasas relativamente relativamente grandes de polvo. grandes de polvo.

�� Este movimiento puede consistir en la inversión Este movimiento puede consistir en la inversión del lecho de polvo completo, en caso de del lecho de polvo completo, en caso de mezcladores de volteo o bien puede producirse mezcladores de volteo o bien puede producirse por arrastre mediante una hélice, mediante un por arrastre mediante una hélice, mediante un tornillo sintornillo sin--fin, etc.fin, etc.



�� Mezclado por difusiónMezclado por difusión�� Se debe al movimiento aleatorio Se debe al movimiento aleatorio individual de las partículasindividual de las partículas. .



�� Mezclado por cizallaMezclado por cizalla�� Planos de deslizamientoPlanos de deslizamiento en la masa de polvo en la masa de polvo en el interior del mezclador. en el interior del mezclador.

¿MEZCLA DE LOS MECANISMOS ANTERIORES?¿MEZCLA DE LOS MECANISMOS ANTERIORES?


Factores que intervienen en el Factores que intervienen en el procesoproceso

�� Tamaño de las partículasTamaño de las partículas

�� Forma y rugosidad de las partículasForma y rugosidad de las partículas

�� Densidad de las sustanciasDensidad de las sustancias

�� Proporción de los componentes de Proporción de los componentes de la mezclala mezcla

�� Formación de cargas eléctricasFormación de cargas eléctricas


Factores que intervienen en el Factores que intervienen en el proceso (1)proceso (1)

�� Tamaño de las partículas (1)Tamaño de las partículas (1)�� El tamaño de las partículas condiciona la El tamaño de las partículas condiciona la relación entre las relación entre las fuerzas de cohesiónfuerzas de cohesión, , dependientes de la dependientes de la superficiesuperficie de las partículas, de las partículas, y las y las fuerzas inerciales y gravitacionalesfuerzas inerciales y gravitacionalesque dependen de la que dependen de la masamasa de las mismas. de las mismas.

�� A A menor tamañomenor tamaño de las partículas, las fuerzas de las partículas, las fuerzas de de cohesión aumentancohesión aumentan..

X gX g X gX g


�� Tamaño de las partículas (2)Tamaño de las partículas (2)�� Para obtener un Para obtener un grado óptimo de mezclagrado óptimo de mezcla, , las sustancias que se deseen mezclar deben las sustancias que se deseen mezclar deben mostrar grados de mostrar grados de movilidad similaresmovilidad similares. .

Si no lo tienen, se favorece la Si no lo tienen, se favorece la segregación de las sustancias de la segregación de las sustancias de la

mezcla.mezcla.



�� Tamaño de las partículas (3)Tamaño de las partículas (3)�� Cuando la movilidad de los componentes es Cuando la movilidad de los componentes es similar, si ésta es baja similar, si ésta es baja (los (los componentes son componentes son de pequeño tamañode pequeño tamaño de partícula),de partícula), habrá habrá dificultad para conseguir la mezcladificultad para conseguir la mezclahomogénea. homogénea. �� Sin embargo, las mezclas así obtenidas Sin embargo, las mezclas así obtenidas

poseen una gran estabilidad.poseen una gran estabilidad.


++


�� Tamaño de las partículas (4)Tamaño de las partículas (4)

Como consecuencia de todo lo dicho, Como consecuencia de todo lo dicho, para optimizar la operación de para optimizar la operación de

mezclado, deben utilizarse sustancias mezclado, deben utilizarse sustancias cuyo cuyo tamaño de partícula sea lo más tamaño de partícula sea lo más

parecido posibleparecido posible. .



�� Forma y rugosidad de las partículas.Forma y rugosidad de las partículas.�� La principal influencia de la forma y rugosidad La principal influencia de la forma y rugosidad de las partículas en el proceso de mezcla se de las partículas en el proceso de mezcla se refiere a su capacidad para refiere a su capacidad para transmitir la transmitir la energía cinéticaenergía cinética recibida de los órganos del recibida de los órganos del mezclador o de otras partículas. mezclador o de otras partículas.

�� Parámetros: Esfericidad, dimensión Parámetros: Esfericidad, dimensión fractalfractal



�� Densidad de las sustancias. Densidad de las sustancias. �� Si los componentes de la mezcla poseen una Si los componentes de la mezcla poseen una densidad diferentedensidad diferente, por acción de la gravedad , por acción de la gravedad se producirá una se producirá una movilidad diferencialmovilidad diferencial de las de las partículas que puede provocar la segregación de partículas que puede provocar la segregación de los componentes de la mezcla. los componentes de la mezcla.

�� Por ello, la diferencia de densidad de los Por ello, la diferencia de densidad de los componentes componentes disminuye la estabilidaddisminuye la estabilidad de las de las mezclas. mezclas.

�� Sin embargo, la Sin embargo, la influenciainfluencia de este factor es de este factor es notablemente notablemente menor que la del tamañomenor que la del tamaño de de las partículas. las partículas.




�� Proporción de los componentes de la Proporción de los componentes de la mezcla (1). mezcla (1). �� La homogeneidad en el mezclado es tanto más La homogeneidad en el mezclado es tanto más difícildifícil de conseguir cuanto más de conseguir cuanto más diferentes diferentes son las cantidadesson las cantidades de cada componente.de cada componente.

�� En la industria farmacéutica ocurre con En la industria farmacéutica ocurre con frecuencia que el componente más importante frecuencia que el componente más importante (el fármaco) es el que se encuentra en menor (el fármaco) es el que se encuentra en menor proporción, lo cual agrava el problema, ya que proporción, lo cual agrava el problema, ya que es precisamente la concentración de este es precisamente la concentración de este componente la más difícil de homogeneizar.componente la más difícil de homogeneizar.


Factores que intervienen en el Factores que intervienen en el proceso (8)proceso (8)�� Proporción de los componentes de la mezcla Proporción de los componentes de la mezcla (2). (2). �� Cuando el fármaco se encuentra en una proporción mucho Cuando el fármaco se encuentra en una proporción mucho menor que la del resto de componentes, se recomienda menor que la del resto de componentes, se recomienda proceder del siguiente modo: si llamamos x al peso en proceder del siguiente modo: si llamamos x al peso en gramos del fármaco que debe incluirse en la mezcla, se gramos del fármaco que debe incluirse en la mezcla, se procederá en primer lugar a mezclar la totalidad del procederá en primer lugar a mezclar la totalidad del fármaco con otros x gramos formados por el resto de los fármaco con otros x gramos formados por el resto de los componentes. A continuación se mezcla el polvo así componentes. A continuación se mezcla el polvo así obtenido con otro peso similar para obtener 4x gramos de obtenido con otro peso similar para obtener 4x gramos de mezcla. El proceso continúa hasta agotar la totalidad de las mezcla. El proceso continúa hasta agotar la totalidad de las sustancias. De este modo se asegura un reparto más sustancias. De este modo se asegura un reparto más homogéneo del fármaco y, por lo tanto, una dosificación homogéneo del fármaco y, por lo tanto, una dosificación más exacta. más exacta.

�� Otra posibilidad consiste en mezclar el fármaco en primer Otra posibilidad consiste en mezclar el fármaco en primer lugar con el excipiente con el que guarde mayor afinidad y, lugar con el excipiente con el que guarde mayor afinidad y, a continuación, añadirlos al resto de los componentes.a continuación, añadirlos al resto de los componentes.



�� Formación de cargas eléctricas.Formación de cargas eléctricas.�� Si aparecen, se dificulta la obtención de una Si aparecen, se dificulta la obtención de una mezcla homogénea debido a la tendencia de mezcla homogénea debido a la tendencia de las partículas a las partículas a agruparse.agruparse.

�� Este fenómeno puede paliarse:Este fenómeno puede paliarse:��Usando Usando tensioactivostensioactivos, que hacen que las , que hacen que las superficies de las partículas se hagan más superficies de las partículas se hagan más conductoras, facilitando la anulación de las conductoras, facilitando la anulación de las cargas formadas.cargas formadas.��Aumentando el contenido en humedad de la Aumentando el contenido en humedad de la mezcla.mezcla.


Mecanismos de segregación

�� Cuando las partículas de una mezcla de polvos Cuando las partículas de una mezcla de polvos sufren un sufren un movimiento diferencialmovimiento diferencial, los , los distintos componentes tienden a distintos componentes tienden a agruparseagruparse, , produciéndose el fenómeno de produciéndose el fenómeno de segregaciónsegregación o o desmezclado.desmezclado.

1. Mezclas aleatorias (1)

1. Si los componentes 1. Si los componentes de la mezcla de la mezcla exhiben movilidades exhiben movilidades diferentesdiferentes

2. Y la mezcla sufre 2. Y la mezcla sufre la acción de un la acción de un campo o gradiente campo o gradiente que produce una que produce una fuerza direccional.fuerza direccional.

SEGREGACIÓN DE LA MEZCLASEGREGACIÓN DE LA MEZCLA

++

Campo gravitatorioCampo gravitatorio terrestreterrestreCampos Campos eléctricos o eléctricos o magnéticosmagnéticos creados durante creados durante la manipulación del producto la manipulación del producto Gradientes de velocidadGradientes de velocidadcreados durante el proceso de creados durante el proceso de cizalla.cizalla.


Mecanismos de segregación1. Mezclas aleatorias (2)

1. Movilidades 1. Movilidades diferentesdiferentes

2. Acción de un 2. Acción de un campo o campo o gradiente que gradiente que produce una produce una fuerza fuerza direccionaldireccional

Diferencias de Diferencias de tamañotamaño, o , o de forma o densidadesde forma o densidades


Mecanismos de segregación2. Mezclas ordenadas

�� Las mezclas ordenadas (un componente adsorbido al Las mezclas ordenadas (un componente adsorbido al otro, al que se llama portador), otro, al que se llama portador), suelen ser estables, suelen ser estables, pero puede ocurrir segregaciónpero puede ocurrir segregación por varias causas:por varias causas:

Portador de Portador de diferente tamañodiferente tamaño

Desplazamiento por Desplazamiento por competicióncompetición

SaturaciónSaturación


Tiempo de mezcla

�� De este parámetro depende la De este parámetro depende la homogeneidadhomogeneidad de la de la mezcla. mezcla.

�� La homogeneidad no aumenta indefinidamente con el La homogeneidad no aumenta indefinidamente con el tiempo, sino que existe un tiempo, sino que existe un tiempo de mezclado tiempo de mezclado óptimoóptimo. Esto se debe a durante el proceso de mezcla . Esto se debe a durante el proceso de mezcla compiten mecanismos de mezclado y desmezclado o compiten mecanismos de mezclado y desmezclado o segregación de los componentes.segregación de los componentes.

�� Deben Deben ensayarse diferentes tiempos de mezcladoensayarse diferentes tiempos de mezcladoy realizarse pruebas de homogeneidad con cada una y realizarse pruebas de homogeneidad con cada una de las mezclas así obtenidas. de las mezclas así obtenidas.

�� De este modo se calcula el De este modo se calcula el tiempo óptimotiempo óptimo de de mezcla.mezcla.


Tiempo de mezcla

Índices de mezclado


Índices de mezclado

� Existen diferentes índices de mezclado

� Un índice de mezclado simple:% CV < 10 %

TOMA DE MUESTRATOMA DE MUESTRA::•• Cuantificar 1 componente.Cuantificar 1 componente.•• Determinar la desviaciDeterminar la desviacióón n

estestáándar.ndar.(a diferentes t, n(a diferentes t, nºº de muestras, de muestras, tamatamañño, zona del equipo, no inducir o, zona del equipo, no inducir segregacisegregacióón)n)

••Cuantifican la Cuantifican la homogeneidad de la homogeneidad de la mezclamezcla

•• Tiempo Tiempo óóptimo de ptimo de mezcladomezclado

•• Eficacia del mezcladorEficacia del mezclador


Mezcladores: tipos��Mezcladores móvilesMezcladores móviles

��Mezclado difusivo suave Mezclado difusivo suave ��Útil para materiales friablesÚtil para materiales friables��Insuficiente para materiales Insuficiente para materiales cohesivoscohesivos

��TúrbulaTúrbula: muy usados en escala : muy usados en escala intermediaintermedia


Mezcladores: tipos��Mezcladores estáticos con agitación Mezcladores estáticos con agitación interna.interna.�� Difusión + convecciónDifusión + convección�� No válido para materiales No válido para materiales friablesfriables


Mezcladores: tipos��Mezcladores estáticos Mezcladores estáticos sin agitación internasin agitación interna

�� Mezclado Mezclado convectivoconvectivo�� Grandes volúmenesGrandes volúmenes�� Materiales poco cohesivosMateriales poco cohesivos�� Alimentación de otros Alimentación de otros equiposequipos


CRITERIOS DE SELECCICRITERIOS DE SELECCIÓÓNNMEZCLADORES MMEZCLADORES MÓÓVILES:VILES:•• FACILIDAD PARA CARGAR, DESCARGAR Y LIMPIARFACILIDAD PARA CARGAR, DESCARGAR Y LIMPIAR•• VERSVERSÁÁTILESTILES•• MATERIALES FRIABLESMATERIALES FRIABLES•• NO PARA MATERIALES COHESIVOS (NO PARA MATERIALES COHESIVOS (mecmec. difusivo suave). difusivo suave)

MEZCLADORES ESTMEZCLADORES ESTÁÁTICOS CON AGITACITICOS CON AGITACIÓÓN N INTERNA:INTERNA:•• PUEDEN REALIZAR MALAXADO (GRANULACIPUEDEN REALIZAR MALAXADO (GRANULACIÓÓN HN HÚÚMEDA)MEDA)•• NO PARA MATERIALES FRIABLESNO PARA MATERIALES FRIABLES•• MEC. CONVECTIVO (+ DIFUSIVO) MEC. CONVECTIVO (+ DIFUSIVO)

MEZCLADORES ESTMEZCLADORES ESTÁÁTICOS:TICOS:•• MATERIALES POCO COHESIVOS, QUE SEGREGAN CON MATERIALES POCO COHESIVOS, QUE SEGREGAN CON FACILIDADFACILIDAD

•• MEC. CONVECTIVOMEC. CONVECTIVO

mezclado solidos

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