metabolismo nitrogeno
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METABOLISMO DEL NITRGENO DE LOS
AMINOCIDOS
UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRUNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRUNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRUNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRSSSSFAC.CS.FARMACFAC.CS.FARMACFAC.CS.FARMACFAC.CS.FARMACUTICAS Y BIOQUUTICAS Y BIOQUUTICAS Y BIOQUUTICAS Y BIOQUMICASMICASMICASMICAS
CARRERA DE BIOQUCARRERA DE BIOQUCARRERA DE BIOQUCARRERA DE BIOQUMICAMICAMICAMICA
DAVID GUTIERREZ YAPUDAVID GUTIERREZ YAPUDAVID GUTIERREZ YAPUDAVID GUTIERREZ YAPUBIOQUBIOQUBIOQUBIOQUMICA IIMICA IIMICA IIMICA II
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CICLO DE UREA Su importancia radica en que es el mecanismo
ms eficaz que dispone el organismo para laeliminacin del amonaco.
La Urea es un compuesto de baja toxicidad. Eneste proceso 2 molculas de amonaco y una deCO2 son convertidas en urea. Es un procesocclico que consta de varias etapas que al final seobtiene arginina que al hidrolizarse libera Urea.
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CICLO DE UREA
Ocurre en el hgadoLa sntesis de la Urea se lleva a cabo en el hgado
y de este rgano alcanza al rin, donde se eliminapor la orina
Cualquier situacin que impida eliminar la urea porlos riones puede ser fatal (uremia).
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CICLO DE LA UREACICLO DE LA UREACICLO DE LA UREACICLO DE LA UREA El amoniaco que se forma en la Desaminacin
oxidativa, es toxico para clula; una concentracinde 5mg/100ml de sangre es toxica para los sereshumanos.
El hgado transforma este amoniaco a urea, pormedio de una serie de reacciones cclicasllamadas ciclo de la urea o ciclo de Krebs para laornitina.
El amonaco entra al ciclo como fosfato decarbamilo, y se une al aminocido ornitina.Al completarse el ciclo, se forma una molcula deurea y se genera una molcula de ornitina paradar inicio al ciclo siguiente.
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La ecuacin de la reaccin general es la siguiente.
Reaccin global de la sntesis de urea:
2 NH3 + CO2 + 3 ATP 3 H2O + Urea + 2 ADP + AMP + Pi
Cinco reacciones enzimticas: tres ocurren en elcitosol y dos en la mitocondria.
Mecanismos de transporte para citrulina y ornitina.
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ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA:
CPS I (carbamilfosfato sintasa) TRANSCARBAMILASA DE ORNITINA SINTASA DE ARGININOSUCCINATO LIASA DE ARGININOSUCCINATO ARGINASA
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CICLO DE LA UREACICLO DE LA UREACICLO DE LA UREACICLO DE LA UREA En resumen el amoniaco producido
constantemente por los tejidos estransformado en glutamato, glutamina y urea.
En gran medida la toxicidad del amoniaco sedebe a la formacin de glutamato yglutamina, lo que produce un dficit dealfa-cetoglutarato del ciclo de Krebs einhibicin de la respiracin celular.
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CICLO DE LA UREACICLO DE LA UREACICLO DE LA UREACICLO DE LA UREA El transporte de amoniaco desde otros tejidos al
hgado o rin se realiza como glutamina, gracias ala glutamina sintetasa que transforma el glutamatoen glutamina, reaccin muy importante en ladetoxificacin del cerebro. En el hombre entre 80 y 90% del N es eliminado
como urea, cuya formacin es dependiente de ATP,el cul es tambin activador de la glutamatodeshidrogenasa. En la sntesis de urea (H2N-CO-NH2), el C
proviene del CO2 y los grupos NH2 son aportadospor glutamato y aspartato.
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SSSSNTESIS DE UREA NTESIS DE UREA NTESIS DE UREA NTESIS DE UREA La biosntesis de la urea puede
convencionalmente dividirse para su estudioen las siguientes etapas. A) Transaminacin
B) Desaminacin Oxidativa C) Transporte de amonio D) Reacciones del ciclo de la urea
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TransaminacinEs este un proceso, realizado en el citosol y enlas mitocondrias, por el que un aminocido seconvierte en otro.
Se realiza por medio de transaminasas quecatalizan la transferencia del grupo alfa-amino(NH3+) de un aminocido a un alfa-cetocido,tal como piruvato, oxalacetato o msfrecuentemente alfa-cetoglutarato.
Consecuentemente se forma un nuevoaminocido y un nuevo cetocido.
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Fig. 2 Transaminacin (citosol)
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La reaccin de aminotransferasa ocurre en dos pasos:
1.- el grupo amino de un aminocido es transferido a laenzima, produciendo el correspondiente -ceto cido y laenzima aminada
aminocido + enzima -ceto cido + E-NH2
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2.- el grupo amino es transferido al -ceto cidoaceptor (ej. Alfa-cetoglutarato) formando el productoaminocido (ej. Glutamato) y regenerando laenzima
-cetoglutarato + enzima-NH2 enzima + glutamato
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A) Transaminacin La transaminacin, es catalizada por las
enzimas llamadas: transaminasas oaminotransferasas, implica la nterconversinde un par de aminocidos y un par decetocidos. Estos generalmente son-amino y -cetocidos. Los -cetocidosson estados transitorios de los aminocidos
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Transaminacin
El fosfato piridoxal forma un parte esencialdel ciclo activo de transaminasas y demuchas otras enzimas como aminocidos ycomo sustratos.
En todas las reacciones de los aminocidos,dependiente del fosfato piridoxal, en faseinicial es la formacin de una baseintermediaria unida a la enzima.
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Transaminacin La importancia de la transaminacin es que
forma glutamato que es el producto que seutiliza para la siguiente etapa. Este procesose utiliza en citoplasma, debiendo elglutamato pasar a Desaminacin oxidativaen el interior de la mitocondria.
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Figura 3. Desaminacin oxidativa
Aminocido -cetocido
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Muchos de los aminocidos son desaminados portransaminacin. En este proceso, se transfiere el grupoamino a un -ceto cido para dar el -ceto cido delaminocido original y un nuevo aminocido; estasreacciones son catalizadas por aminotransferasas otransaminasas, El aceptor principal de grupos amino es el-cetoglutarato que produce glutamato como nuevoaminocido
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El grupo amino del glutamato es transferido aloxaloacetato en una segunda reaccin detransaminacin dando aspartato:
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La transaminacin no resulta en ninguna desaminacinneta. La desaminacin ocurre a travs de la desaminacinoxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasaque produce amonio. La reaccin requiere de NAD+ oNADP+ y regenera -cetoglutarato para transaminacionesadicionales:
Desaminacin oxidativa
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Desaminacin oxidativa
Proceso, realizado en las mitocondrias, y en elque la enzima cido glutmico-deshidrogenasaelimina el grupo amino del cido glutmico.
Se forma amonaco que entra en el ciclo de laurea y los esqueletos carbonados vienen a serproductos intermedios glucolticos y del ciclo deKrebs.
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B) Desaminacin oxidativa
Los aminocidos que no se utilizan en procesossintticos pueden catabolizarse o degradarse paraobtener amonaco, CO2, agua y energa.
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Cuando lo anterior tiene lugar el grupo amino de losaminocidos es removido, mediante un procesollamado desaminacin oxidativa y entra al ciclo dela urea.
Lo que queda de la molcula llamado esqueletohidrocarbonado del aminocido, puede entrar alciclo del cido ctrico para suministrar la energacelular necesaria a convertirse en grasa corporal.
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Desaminacin oxidativa
Se pueden oxidar en el ciclo del cido ctrico paraproducir energa o convertirse en otros aminocidosmediante las transaminacin. Estos -cetocidospueden utilizarse as mismo en la sntesis decarbohidratos y grasas.
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DesaminaciDesaminaciDesaminaciDesaminacin oxidativa catalizada por la n oxidativa catalizada por la n oxidativa catalizada por la n oxidativa catalizada por la aminoaminoaminoaminocido oxidasascido oxidasascido oxidasascido oxidasas
Es una desaminacin oxidativa que ocurre en un solo paso. Ocurre en el hgado y el rin.
Las aminocido oxidasas son flavo-protenasauto-oxidables, es decir, el FAD reducido esreoxidado directamente por el nitrgenomolcular, formando perxido de hidrgeno elcul es un producto txico que debe serdesdoblado en O2 e H2 por la enzimacatalasa.
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Desaminacin oxidativa
En las reacciones de la aminocido oxidasa, elaminocido es deshidrogenado primero por laflavo-protena de la oxidasa, formando un-aminocido.
Este adiciona agua espontneamente y luego sedescompone en el correspondiente -cetocidocon prdida de nitrgeno -imino como in amonio
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Hay dos aminocido oxidasas no especficas la L-aminocido oxidasa y la D-aminocido oxidasa, estasenzimas catalizan la oxidacin de D y L aminocidosrespectivamente, utilizando FAD como coenzima redox(en vez de NAD(P)+). El FADH2 resultante es reoxidadopor el oxgeno molecular.
Aminocido + FAD + H20 -ceto cido + NH3 + FADH2
FADH2 + O2 FAD + H202
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Desaminacin oxidativa DesaminaciDesaminaciDesaminaciDesaminacinnnn oxidativaoxidativaoxidativaoxidativa catalizadacatalizadacatalizadacatalizada porporporpor LLLL----glutamatoglutamatoglutamatoglutamato
deshidrogenasadeshidrogenasadeshidrogenasadeshidrogenasa.... Los grupos amino de la mayor parte de los
aminocidos son transferidos en ltimo termino, al -cetoglutarato por .transaminacin formandoL-glutamato.
La liberacin de este nitrgeno como amonaco escatalizada por la L-glutamato deshidrogenasa, cuyaactividad es afectada por modificadores alostricoscomo el ATP, GTP, NADH, que inhibe a la enzima , yel ADP que la activa.
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El glutamato es desaminado oxidativamente en lamitocondria por la glutamato deshidrogenasa, la nicaenzima conocida que al menos en algunos organismos,puede trabajar con NAD+ o NADP+ como coenzima redox.
Se piensa que la oxidacin ocurre con la transferencia deun ion hidruro del carbono del glutamato al NAD(P)+formando -iminoglutarato el cual es hidrolizado a -cetoglutarato y amonio.
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Productos de la desaminacin de aaAminoAminoAminoAminocido(s)cido(s)cido(s)cido(s) ProductoProductoProductoProducto
Ile, Leu, Lys Acetil-CoATyr, Phe AcetoacetatoGln, Pro, Arg Glu y alfa-cetoglutaratoHis Glu y alfa-cetoglutaratoThr, Met , Val Succinil-CoATyr, Phe, Asp FumaratoAsp, Asn OxaloacetatoSer, Gly, Cys PiruvatoTrp Alanina y piruvato
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C) FormaciC) FormaciC) FormaciC) Formacin y transporte de amoniacon y transporte de amoniacon y transporte de amoniacon y transporte de amoniaco La produccin de amoniaco por los
riones est marcadamente aumentada enla acidosis metablica y deprimida en laalcalosis.
Este amoniaco no solo se deriva de la urea,sino tambin de los aminocidosintracelulares, particularmente de laglutamina.
La liberacin de amoniaco es catalizada por laglutaminasa renal.
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FormaciFormaciFormaciFormacin y transporte de amoniacon y transporte de amoniacon y transporte de amoniacon y transporte de amoniaco Aunque el amoniaco puede ser excretado
como sales de amonio, la mayor parte esexcretada por urea. El principal componentenitrogenado de la orina.
El amoniaco es producido constantemente enlos tejidos pero en la sangre solo seencuentran concentraciones de 10 a 20g/100mL puesto que es rpidamenteeliminado de la circulacin por el hgado yconvertido ya sea en glutamato, glutamina, ourea.
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FormaciFormaciFormaciFormacin y transporte de amoniacon y transporte de amoniacon y transporte de amoniacon y transporte de amoniaco
La liberacin del nitrgeno amdico de la glutaminacomo amoniaco sucede no por reversin de lareaccin de la glutaminsintasa, sino por formacinhidroltica de amoniaco o catalizada por laglutaminasa.
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La reaccin de la glutaminasa a diferencia de lareaccin de la glutaminsintasa, no incluye laparticipacin de nucletido de adenina, favorecefuertemente la formacin del glutamato y nofunciona en la sntesis del glutamina.
La glutaminsintasa y la glutaminasa sirven paracatalizar la interconversin del ion amonio libre y laglutamina.
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Formacin hidrlitica del amoniaco catalizada por la enzima glutaminasa
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Reaccin de la glutaminsintasa.
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D) D) D) D) Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea Las reacciones de los intermediarios de la
biosntesis de un mol de urea requieren deamoniaco y CO2 (activados con Mg2+, yATP), as como el nitrgeno alfa amino.
El proceso global requiere 3 moles de ATP(dos de los cuales son convertidos en ADP+Pi, y una en AMP+PPi) y la participacinsucesiva de 5 enzimas que catalizan lasreacciones del ciclo
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaDe los 6 aminocidos que intervienen en lasntesis de la urea, uno el N-acetil-glutamato,funciona como un activador enzimtico y nocomo un intermediario.
Los cinco restantes (aspartato, arginina, ornitina,citrulina y argininsuccinato) funcionan todoscomo transportadores de tomos que enltimo trmino se vuelven urea.
El aspartato y arginina existen en las protenas,mientras que la ornitina, citrulina yargininsuccinato, no
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea El principal papel metablico de estos tres
ltimos aminocidos es la sntesis de la urea(en mamferos). Ntese que la formacin deurea es, un proceso cclico.
La ornitina usada dos es regenerada. As, nohay prdida ni ganancia neta de ornitina,citrulina, argininsuccinato, o de argininadurante la sntesis de la urea; sin embargoel amoniaco el CO2, ATP, y el aspartato sison consumidas.
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea La ornitina puede atravesar la membrana
intercelular donde se forma la citrulina, luegosale de mitocondrias a citoplasma (losaminocidos se hallan siempre en citosol),para formar cido arginosuccnico, luegocido fumrico, y finalmente arginina quelibera la ornitina y una molcula de urea.
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Ciclo de la urea
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea ReacciReacciReacciReaccin 1: Sn 1: Sn 1: Sn 1: Sntesis de carbamilfosfatontesis de carbamilfosfatontesis de carbamilfosfatontesis de carbamilfosfato
La condensacin de un mol de amoniaco deotro de CO2 y de una de fosfato (derivadodel ATP) para formar carbamilfosfato escatalizada por la carbamilfosfato sintasa. Losdos moles de ATP hidrolizado durante estareaccin aportan la energa necesariadurante la sntesis de dos enlaces covalentede carbamilfosfato
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SSSSntesis de carbamilfosfatontesis de carbamilfosfatontesis de carbamilfosfatontesis de carbamilfosfato
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea ReacciReacciReacciReaccinnnn 2222:::: SSSSntesisntesisntesisntesis dededede citrulinacitrulinacitrulinacitrulina
La transferencia de la fraccin carbamilo delcarbamilfosfato a la ornitina, formandocitrulina + PI, es cataliza por la L-ornitinatranscarbamilasa de las mitocondrias delhgado.
La reaccin es altamente especifica para laornitina y el equilibrio favorece grandementela sntesis de la citrulina.
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SSSSntesis de citrulinantesis de citrulinantesis de citrulinantesis de citrulina
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea ReacciReacciReacciReaccinnnn 3333:::: SSSSntesisntesisntesisntesis deldeldeldel argininsuccinatoargininsuccinatoargininsuccinatoargininsuccinato
En la reaccin del argininsuccinato cintasa,el aspartato y la citrulina se unen por mediodel grupo amino del aspartato la reaccinrequiere del ATP y el equilibrio favorecefuertemente la sntesis del argininsuccinato.
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SSSSntesis del argininsuccinatontesis del argininsuccinatontesis del argininsuccinatontesis del argininsuccinato
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea ReacciReacciReacciReaccinnnn 4444:::: DesdoblamientoDesdoblamientoDesdoblamientoDesdoblamiento deldeldeldel argininsuccinatoargininsuccinatoargininsuccinatoargininsuccinato eeee
nnnn argininaargininaargininaarginina yyyy fumaratofumaratofumaratofumarato El desdoblamiento reversible del argininsuccinato
en arginina y fumarato es cataliza por laargininsuccinasa. La reaccin se lleva a cabo porun mecanismo de transeliminacin.
El fumarato formado puede ser convertido enoxalacetato mediante la reacciones de la fumarasay de la malato deshidrogenasa y luegotransaminado ste para regenerar el aspartato.
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Desdoblamiento del argininsuccinato en arginina y Desdoblamiento del argininsuccinato en arginina y Desdoblamiento del argininsuccinato en arginina y Desdoblamiento del argininsuccinato en arginina y fumaratofumaratofumaratofumarato
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Reacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la ureaReacciones del ciclo de la urea ReacciReacciReacciReaccinnnn 5555:::: DesdoblamientoDesdoblamientoDesdoblamientoDesdoblamiento dededede lalalala argininaargininaargininaarginina enenenen orororor
nitinanitinanitinanitina yyyy ureaureaureaurea Esta reaccin completa el ciclo de la urea y
regenera la ornitina, sustrato de la reaccin 2. eldesdoblamiento hidroltico del grupoguanidnico de la arginina es catalizado por laarginasa. La arginasa altamente purificadapreparada el hgado de mamferos es activadapor el Co2+ o el Mn2+. La ornitina la lisina sonpotentes inhibidores que compiten con laarginina.
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Desdoblamiento de la arginina en ornitina y ureaDesdoblamiento de la arginina en ornitina y ureaDesdoblamiento de la arginina en ornitina y ureaDesdoblamiento de la arginina en ornitina y urea
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Conexiones entre los ciclo de Krebbs y de la urea
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1111.... El fumarato producido en la reaccin de laargininosuccinatoargininosuccinatoargininosuccinatoargininosuccinato liasa,liasa,liasa,liasa, ingresa a la mitocondria, donde
es blanco de la fumarasafumarasafumarasafumarasa y malato deshidrogenasapara formar oxalacetato.
2222.... El aspartato que acta como dador de N en elciclo de la urea se forma a partir deloxalacetato por transaminacin desde elglutamato.
3333.... Dado que las reacciones de los dos ciclosestn interconectados se les ha denominado como doble ciclo de Krebs
Conexiones entre los ciclo de Krebbs y de la urea
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REGULACIREGULACIREGULACIREGULACINNNN DELDELDELDEL CICLOCICLOCICLOCICLO
El flujo del N a travs del ciclo de la ureadepender de la composicin de la dieta.
Una dieta rica en protenas aumentar laoxidacin de los aminocidos, produciendo ureapor el exceso de grupos aminos, al igual queen una inanicin severa
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Ciclo de la urea