METABOLISMO DE LOS COMPUESTO NITROGENOS

Muchas proteínas se degradan y resintetizan constantemente. Para facilitar este reciclado, se ha desarrollado un complejo sistema de recambio proteico controlado. Las proteínas dañadas o innecesarias se marcan para su destrucción mediante conjugación covalente con cadenas de una pequeña proteína, la ubiquitina. Las proteínas poliubiquitinadas se degradan posteriormente mediante un complejo dependiente de ATP denominado proteosoma.

El principal uso de los aminoácidos es como precursor para la síntesis de proteínas y péptidos y como fuente de nitrógeno para la síntesis de proteínas y péptidos y como fuente de nitrógeno para la síntesis de otros aminoácidos y compuestos nitrogenados, como las bases de nucleótidos. A diferencia de lo que ocurre con los ácidos grasos y la glucosa, los aminoácidos que sobrepasan estas necesidades para la biosíntesis no pueden almacenarse, pero tampoco se excretan. En consecuencia, los aminoácidos excedentes se utilizan como combustible metabólico. Se elimina el grupo α-amino y el esqueleto carbonado resultante se convierte en un intermediario metabólico importante. La mayoría de los grupos aminos de tales aminoácidos sobrantes se convierten en urea a través del ciclo de la urea, mientras que sus esqueletos carbonados se transforman en acetil-CoA, acetoacil-CoA, piruvato, o en uno de los intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Así pues, a partir de los aminoácidos pueden formarse ácidos grasos, cuerpos cetónicos y glucosa.

Distintos coenzimas desempeñan papeles importantes en la degradación de los aminoácidos, entre ellos destaca el piridoxal fosfato.

RECAMBIO DE PROTEÍNAS:

Proceso lisosomal de degradación de proteínas (ATP independiente): catepsinao Proteínas extracelulares (asialoproteínas)o Proteínas asociadas a la membranao Proteínas de vida media larga (secuencias KFERQ: lys-phe-glu-arg-gln)

Proceso citosólico de degradacón de proteínas (ATP dependientes)o Proteínas de vida media corta (secuencias PEST: Pro-Glu-Ser-Thr)o Proteínas anormales

PROCESO CITOSÓLICO DE DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS:

La ubiquitina, una pequeña proteína presente en todas las células eucariotas, es la etiqueta que marca las proteínas para su destrucción.

La glicina del extremo carboxilo de la ubiquitina se une covalentemente a los grupos -amino de varias lisinas de las proteínas que está destinada a ser degradada. La energía para la formación de estos enlaces isopeptídicos procede de la hidrólisis del ATP.

También se muestran los residuos de lisina, incluyendo la Lys 48, que es el principal sitio de unión adicional de las moléculas de ubiquitina.

Activación de la proteína diana:En la conjugación de la ubiquinina con cada proteína intervienen tres enzimas :o E1: Enzima activador dela ubiquininao E2: Enzima conjugante de la ubiquininao E3: La ligasa ubiquitina-proteína

1. El grupo carboxilato terminal de la ubiquinina se une a un grupo sulfhidrilo de E1 mediante enlace tioester. Reacción dirigida por ATP.

2. La ubiquinina activada se enlaza con un grupo sulfhidrilo de E2.3. E3 cataliza la transferencia de la ubiquinina desde E2 a un grupo -amino de la proteína diana.

Poliubiquitina:La unión de una sola molécula de ubiquitina sólo es una señal débil de degradación. Sin embargo, la reacción de ubiquitinación es progresiva: se pueden generar cadenas de ubiquitina por unión del grupo -aminon de la Lisina 48 de una molécula de ubiquitina con el grupo carboxilato terminal de otra. Las cadenas de cuatro o más moléculas de ubiquitina son particularmente efectivas en la señalización para la degradación.

Proteosoma digiere las proteínas marcadas con ubiquitina:El proteosoma es un gran complejo proteasa. Esta proteasa está integrada por muchas subunidades y dirigida por ATP ahorra ubiquitina¸que recicla. El proteosoma es un complejo de dos componentes:o Un proteosoma 20S. 2 subunidades α, una a cada extremo del barril 2 subunidades β formando el centro del barril.o Dos subunidades 19S reguladora: situadas a cada lado del proteosoma 20S.

o Mecanismo:Cap (PA700) une la proteína diana unbiquitinada al proteosoma 20S. este proteosoma tiene actividad desnaturalizante por lo que es necesario gasto de ATP. El Proteosoma va estirando la proteína y la corta por los enlaces peptídicos y rompe la proteína en ubiquitina y fragmentos proteícos.Los fragmentos proteicos son degradados a aminoácidos por actividad proteolítica.

DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIDOS:La primera etapa es la eliminación del nitrógeno. En los mamíferos, el hígado es el principal sitio de degradación de los aminoácidos. Puesto que no hay compuestos nitrogenados en las vías de transducción de energía, se debe eliminar el grupo amino. Los α-cetoácidos que resultan de la desaminación de los aminoácidos se metabolizan como esqueletos carbonados que pueden entrar en las vías metabólicas como precursores de glucosa o como intermediareos del ciclo de krebs.

aminotranferasa

Glutamato deshidrogenasa glutaminasa

transaminasa

CICLO DE LA UREA:

1. Formación de carbamil (matriz mitocondria hepática)

El ciclo de la urea comienza con el acoplamiento de NH4+ libre con HCO3

- para formar carbamilfosfato. La síntesis del carbamoil se produce en tres etapas, con el consumo de 2 ATP.

Cataliza la carbamilfosfato sintetasa.

Etapas:

o Fosforilación del HCO3- para formar carboxifosfato

o Reacción del amonio con el carboxifosfato para dar ácido carbámico.

o Fosforilación del ácido carbámico hasta carbamilfosfato.

2. Formación de la citrulina (matriz mitocondrial)

Transferencia del grupo carbamil del carbamilfosfato a la ornitinina para formar citrulina.

Cataliza la ornitina transcarbamilasa.

3. Condensación de la citrulina con aspartato (citosol)

La citrulina formada en la matriz se transporta la citosol, donde se condensa con el aspartato, donante del segundo grupo amino de la urea, formándose argininsuccinato.

Catalizada por la argininsuccinato sintetasa, necesita ruptura pirofosfolítica del ATP.

4. Escisión de la argininsuccinato:

Se produce la escisión de la argininsuccinato formánose fumarato y arginina.

Cataliza la argininsuccinasa.

5. Hidrólisis de la arginina:

La arginina se hidroliza formando urea y ornitina.

Reacción catalizada por la arginasa.

La ornitina se transporta entonces de vuelta al interior de la mitocondria para comenzar un nuevo ciclo y la urea se excreta.

EL CICLO DE LA UREA ESTA LIGADO AL CILO DEL ÁCIDO CÍTRICO:

Estiquiometría de la síntesis de la urea:

El pirofosfato se hidroliza rápidamente y, por lo tanto, en estas reacciones, para la síntesis de una molécula de urea se consumen cuatro moléculas de ATP. La síntesis de fumarato a partir del ciclo de la urea es importante ya que liga el ciclo de la urea con el del ácido cítrico. El fumarato se hidrata a malato, que a su vez se oxida a oxalacetato.

Destinos del oxalacetato.

o Transaminarse hasta aspartato

o Convertirse en glucosa en la vía de la glucogénesis

o Condensarse con el acetil-CoA para formar citrato

o Convertirse en piruvato.

CICLO DE LA UREA COMPLETO Y REACCIONES QUE INTRODUCEN GRUPOS AMINO EN EL MISMO.

REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA:

La regulación alostérica de la primera enzima de la ruta, la carbmilfosfatasa sintetasa I ajusta el flujo a través del ciclo de la urea.

El N-acetilglutamato activa alostéricamente a la carbamil fosfato sintetasa I.

El N-acetilglutamato se sintetiza a partir de acetil-CoA y glutamato, reacción catalizada por la N-acetilglutamato sintasa.

La N-acetilglutamato sintasa es activada por las concentraciones de arginina.