METABOLISMO DE LOS FARMACOS

AutorNixon J. Fernández Díaz

DEFINICIÓN

• Modificación o transformación de la estructura química de un medicamento por la acción de los sistemas enzimáticos del organismo dando lugar al metabolito.

• Estas transformaciones se reducen a una serie de procesos destinados a transformar un fármaco no polar, liposoluble, en una sustancia polar, que sea fácilmente excretada por el riñón.

• Metabolito: más polar e hidrosoluble que el fármaco precursor.

METABOLISM

O

• La mayor parte de los fármacos se biotransforman o metabolizan principalmente en el hígado.

• Otros lugares de biotransformación son: intestino, pulmones, piel, riñones, plasma y otros tejidos.

METABOLISMO

• El metabolismo de un fármaco depende también de su distribución en tejidos, de su unión a proteínas plasmáticas y de fenómenos de competencia con otros fármacos, nutrientes y aditivos de alimentos, pesticidas, etc.

METABOLISMO

• Mediante el metabolismo, los fármacos se transforman en sustancias mas polares, mas hidrosolubles. Esto se lleva a cabo principalmente en el hígado mediante reacciones químicas de dos tipos:

Fase I o no sintéticas Fase II o sintéticas

METABOLISMO

Fármaco Rx de Fase I Metabolito 1 Rx de Fase II Metabolito 2 Excreción

Fármaco Excreción

Fármaco Rx de Fase I Metabolito 1 Excreción

Fármaco Rx de Fase I Metabolito 1 Rx de Fase I Metabolito 1’ Excreción

Rx de Rx de Fase II Fase II

Metabolito 2 Metabolito 2’ Excreción

Rx de Fase II

Excreción Metabolito 2’’

Excreción

METABOLISMO

• REACCIONES DE FASE I

Oxidación reacción fundamental Reducción Hidrólisis

- La mayoría de las reacciones de oxidación y reducción son catalizadas por oxidasas y reductasas que se encuentran en el retículo endoplásmico liso de la célula, que se le conoce como “sistema microsomal”.

METABOLISMO

SISTEMA MICROSOMAL

• Función: oxidación de los fármacos para aumentar su hidrosolubilidad y favorecer su excreción.

• Es el sistema más utilizado en el metabolismo de los fármacos.

• Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retículo endoplasmático de las células hepáticas.

• Se han identificado más de un centenar de isoenzimas diferentes de citocromo P450: gran variabilidad interindividual en el metabolismo de fármacos.

METABOLISMO

• Reacciones de Oxidación−oxidación de restos aromáticos.−oxidación de olefinas.−oxidación de átomos de carbono bencílicos y

alílicos.−oxidación de átomos de carbono alifáticos y

alicíclicos.

METABOLISMO

• Reacciones de Reducción−reducción de aldehídos y cetonas−reducción de nitro y otros azocompuestos−otros procesos de reducción

• Reacciones de hidrólisis−hidrólisis de nitrilos, esteres y amidas−hidratación de epóxidos y óxidos de areno.

METABOLISMO

• REACCIONES DE FASE II

o Durante las reacciones de fase I el medicamento se hace mas hidrosoluble, pero no siempre excretable o inactivo. Debido a esto, muchos fármacos pasan después a la fase II o sintética, en la que el fármaco p metabolitos producidos por reacciones de la fase I se conjugan con un sustrato endógeno como el ácido glucurónico, un aminoácido, un ion sulfato.

o El principal sitio de conjugación es el hígado, aunque pueden ocurrir también en el intestino.

METABOLISMO

• Reacciones de conjugación

Glucuronoconjugación :Es la reacción de síntesis mas común y la única

que ocurre en el sistema enzimático microsomal hepático. La morfina y el cloranfenicol son ejemplos de fármacos metabolizados mediante esta vía. Acetilación :

Utilizada por fármacos como la isoniacida, la hidralacina, las sulfas y la propainamida, son metabolizadas por esta vía.

METABOLISMO

Reacciones de conjugación

Sulfoconjugación :Reacción entre un sulfato inorgánico y grupo

alcohol o fenol. Los ésteres de sulfato son muy polares y se eliminan rápidamente por la orina. Metilación :

El tiouracilo, la niacinamida y algunas catecolaminas se inactivan por esta vía. Conjugación con un aminoácido como glutamina o

glicina produce metabolitos que se eliminan fácilmente por la orina.

Diversos factores pueden provocar diferencias en la biotransformación de

los fármacos:

- La dieta- La edad- El sexo- El embarazo- Diferencias de origen genético- Enfermedades: las que afectan principalmente al

hígado - Factores ambientales

METABOLISMO

1. Edad: ancianos y niños tienen disminuida la actividad metabólica.

Ej. Kernicterus en recién nacidos por insuficiente glucuronidación de la bilirrubina. 2. Patología hepática: está disminuido el metabolismo. 3. Factores genéticos: mutaciones en las enzimas Metabolizadas.

Ej. N-acetil transferasa: acetiladores rápidos y lentos. • Mayor incidencia de lupus en tratamientos con procainamida en acetiladores lentos. • Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en acetiladores rápidos.

METABOLISM

O

4. Dieta: Ej. Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos fármacos (Teofilina). 5. Hábito de fumar: induce el metabolismo de los fármacos.