metabolismo de los fármacos - fase i
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Alexander Suárez Haro.Cuarto “D”
Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son
transformados parcial o totalmente en otras sustancias.
Enzimas
Hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órganos,
como riñón, pulmón, intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos, así
como en la propia luz intestinal (mediante acción bacteriana).
Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son
excretados sin modificar.
FASE I
O de funcionalización consisten en reacciones de:
•- oxidación y reducción: que alteran crean nuevos grupos funcionales,
•- reacciones de hidrólisis que rompen enlaces éster y aminas liberando nuevos grupos
funcionales.
CAMBIOS DE LOSPRODUCTOS
•-Inactivación
-Conversión de un producto inactivo a un activo, en donde el fármaco original se llama
pro fármaco.
•-Conversión de un producto activo en otro activo
•-Conversión de un producto activo en otro activo, cuya actividad resulta tóxica.
Se generan metabolitos intermedios reactivos y/o especies que
contienen oxígeno activo, que pueden causar daño celular.
FASE II
• se convierte los metabolitos intermedios procedentes de la fase I
en productos finales que son eliminados fácilmente.
• Conjugación: el metabolito procedente de la fase uno se acopla a
un sustrato endógeno, como el ácido glucorónico, ácido acético,
ácido sulfúrico, aumentando el tamaño de la molécula, con lo
que el fármaco casi siempre se inactiva y facilita su excreción,
pero en ocasiones puede activar el fármaco.
• En la fase I: se introducen grupos –OH, -NH2 –COOH, que
permiten después reacciones de conjugación, de las que resultan
ácidos o bases orgánicos fuertes.
Los productos
resultantes son
polares,
hidrosolubles y
fácilmente
expulsables por la
bilis y orina
Reacciones de
oxidación se
producen sobre
todo en el hígado y
en otros tejido, en
menor grado en las
mitocondrias.
Una molécula determinada
puede ser transformada de
forma simultánea en varias
zonas o experimentar
diversas transformaciones
en sucesivos pasos a través
del hígado, originando un
elevado número de
metabolitos unos activos y
otros inactivos.
FUNCIONAMIENTO
Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de fármacos:
•Variedad de reacciones oxidativas a que da lugar
•Número de fármacos que lo utilizan.
El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las
membranas que conforman el retículo endoplásmico liso
Por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas
asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la estructura
membranosa del retículo.
Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato
(por ello se denominan monooxigenasas),
Mientras que el otro será reducido para formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas),
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la
integridad de un flujo de electrones que es canalizado por
la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el NADPH
hasta un complejo formado por el sustrato o fármaco con
una hemoproteína denominada citocromo P-450
En ocasiones, los electrones son cedidos por el NADH
mediante la actividad de la NADH-citocromo b5-reductasa
que transfiere el NADH al citocromo b5.
Con el término citocromo P-450
se denomina a un grupo de
hemoproteínas que, al
combinarse con el monóxido de
carbono en su estado reducido,
forma un complejo que absorbe
la luz a 450 nm. En su mayor
parte son monooxigenasas.
CITOCROMOS P-450- CARACTERÍSTICAS
Casi todos los tejidos de mamíferos, especialmente el hígado e intestino delgado,
poseen uno o más de estos citocromos que se localizan en varias organelas, aunque
principalmente lo hacen en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias.
Aunque algunas de las formas de citocromo P-450 son específicas de un determinado
sustrato, la mayoría de ellas y en particular las del retículo citoplásmico catalizan gran
número de reacciones metabólicas a la vez.
participan en el metabolismo de sustancias endógenas, como los esteroides, los
eicosanoides, los ácidos grasos, los hidroperóxidos lipídicos, los retinoides y la
acetona.
representan una primera línea de defensa contra las sustancias, potencialmente
tóxicas, a las que, al incrementar su hidrofilia, facilitan su excreción.
Potencia relativa de su poder detoxificador frente a su capacidad de generar
compuestos tóxicos, potencia que será factor determinante de su potencial toxicidad.
Las familias de citocromo P-450 se
dividen en dos tipos:
a) Las involucradas en la síntesis de
esteroides y ácidos biliares
b) Las que fundamentalmente
metabolizan sustancias xenobióticas.
El más común actúa a la altura de la transcripción
de la proteína.
Algunas formas se expresan en el individuo de
manera constitucional, pero otras lo hacen de
acuerdo con el sexo o el tejido en que se
encuentran, o según la fase de desarrollo, y
finalmente la transcripción de algunos puede ser
provocada por otras sustancias químicas (fármacos,
hormonas o productos ambientales.
Hidroxilación de
las cadenas
laterales alifáticas,
producto del
fármaco será un
alcohol que podrá
convertirse en
aldehído.
Hidroxilación de un
anillo aromático.
Desaquilación oxidativa
de grupos aquilos
asociados grupos N, S, O
y se producen aldehídos.
Desanimación
oxidativa: el O
sustituye un grupo –
NH2.Formación de
sulfóxidos:
Introducción de un O
en un radical tioéter.
Desulfuración:
sustitución de S u
O
Oxidación e
Hidroxilación de
aminas.
Epoxidación.
Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.
a) Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzimas poco específicas que
oxidan diversos alcoholes y aldehídos, por ejemplo, el alcohol etílico, los
aldehídos formados tras la acción de la monoaminooxidasa sobre las aminas
biógenas. Su coenzima es la NAD.
b) Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidas y otras
oxidasas que oxidan purinas metiladas.
c) Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas mitocondriales entre las que
destacan las que oxidan la noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas
biógenas
d) Deshalogenación.
Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las
bacterias intestinales.
a) La nitrorreducción en el hígado puede realizarse mediante, por lo menos,
cuatro procesos enzimáticos: citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-
reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada.
La reacción puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias intestinales.
Ejemplos: cloranfenicol, niridazol, nitrobenceno
b) La azorreducción actúa sobre diversos colorantes azoicos, entre los que
destaca, por su importancia histórica, el prontosil; su transformación por
azorreducción produjo la sulfanilamida, primera sulfamida:
La azorreducción se puede realizar en el microsoma hepático, con intervención
del citocromo P-450 o sin ella, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
Hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran
ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos.
Según el carácter del enlace hidrolizado pueden ser:
a) esterasas (enlace éster),
b) amidasas (enlace arnido),
c) glucosidasas (enlace glucosídico)
d) peptidasas (enlace peptídico: aminopeptidasa o carboxipeptidasas).
La riqueza de distribución de algunas de estas enzimas influye en la rápida inactivación de
los compuestos que posean estos enlaces; por ejemplo, la acetilcolina, péptidos con función
autacoide (cininas) o con otra función (met-encefalina).
Producidos por hidrolasas que se encuentran distribuidas en el
plasma y tejidos
Según el carácter del enlace hidrolizado:
• a) Esterasas (enlace éster)
• b) Amidasas (anlace amido)
• c) Glucosidasas (enlace glucosídico)
• d) Pepetidasas (enlace peptídico)
Su amplia distribución influye en la rápida inactivación de los compuestos que posean estos
enlaces Ejemplo:
•- Acetilcolina
•- Péptidos con función autacoide