Metabolismo (M)

El metabolismo o biotransformación de los fármacos presenta varios aspectos

Importantes :

- Luego de la administración de los fármacos mediante vía presitémica , deben ser

metabolizados por el principal órgano metabolizador , el Hígado , que debido a su ubicación estratégica en la circulación portal y su cantidad de enzimas metabólicas , puede cumplir cabalmente con este proceso biológico.

- Los metabolitos generados son cada vez más hidrosolubles y polares, lo que permite que se acelere su excreción vía renal.

- Los metabolitos originados son en general menos activos que el fármaco del

cuál se originaron , salvo algunas excepciones importantes

El diazepam es un fármaco utilizado para tratar estados de ansiedad , una vez

metabolizado en el hígado , sus metabolitos nordiazepam , temazepam y oxazepam

siguen siendo activos.

Profármacos:

Son inactivos hasta que se metabolizan en el organismo y se vuelven fármacos activos,

El ejemplo mas importante de este tipo de profármacos es la Levodopa , una droga

para tratar el mal de parkinson , que al metabolizarse es transformada a Dopamina que

ayuda a controlar el movimiento muscular , otro ejemplo es el corticoide Prednisona ,

que al metabolizarse se transforma en prednisolona .

Existen dos tipos de reacciones en la metabolización de los fármacos.

Reacciones de Fase I : Comprende la biotransformación del fármaco a un metabolito

más polar , introduciendo o desenmascarando un grupo

funcional altamente polar (-OH , -NH2, -SH).

Las reacciones de fase I son generalmente reacciones de oxido- reducción y están

catalizadas por una clase de enzimas llamada Citocromo P-450 , que posee un bajo

grado de especificidad , por lo que cataliza la metabolización de la gran mayoría grado de especificidad , por lo que cataliza la metabolización de la gran mayoría

de los los fármacos. Otro ejemplo de reacciones de fase I son la hidrólisis , metilación,etc

Reacciones de Fase II : Cuando los metabolitos generados en la Fase I no son lo

suficientemente polares como para ser excretados

rapidamente por el riñon , se unen con compuestos endógenos o sustratos en un

proceso llamado conjugación , cuya finalidad es hacer al fármaco más polar y grande

para ser excretado vía renal.

La más habitual es la conjugación de la glucosa , mediante enlace covalentes. La mayoría de los fármacos experimentan las dos fases antes de ser excretadas

Algunos fármacos pueden pasar solamente por la fase 2 , como ejemplo

tenemos el paracetamol , que es lo suficientemente polar y para ser excretado se une a

un complejo de glucosa llamado glucoronato

Factores que alteran el metabolismo de Fármacos.

Edad : Especialmente en las etapas extremas de la vida , los sistemas inmaduros de los neonatos y recién nacidos , provocan que el metabolismo de algunas sustancias no se produzcan como en el adulto.

Los mecanismos de biotransformación en ancianos también son imperfectos y pueden aparecer fenómenos de toxicidad , la función del higado desciende a partir de los 25 años de edad

Inductores Enzimáticos:

Son fármacos o sustancias que aumentan la actividad metabolizante de la cyp450

Si se producen metabolitos inactivos como en la mayoría de los casos el inductor disminuye la intensidad o duración del efecto farmacológico , si se suprime el inductor de forma brusca , aumenta la toxicidad .

EJEMPLO : EL PRINCIPAL INDUCTOR DE LA CYP450 CUANDO SE ESTAN TOMANDO ANTIBIOTICOS ES EL ALCOHOL ETILICO , POR LO TANTO SE TOMANDO ANTIBIOTICOS ES EL ALCOHOL ETILICO , POR LO TANTO SE RECOMIENDA SUSPENDER LA INGESTA DEL MISMO EN UN TRATAMIENTO ANTIBIOTICO

Inducción enzimática

Téngase un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450. y

téngase un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la induce, es decir, que aumenta

su actividad. En este caso lo que ocurrirá es que el fármaco A mantendrá durante menos

tiempo sus niveles en plasma ya que su inactivación es más rápida.

En consecuencia, la inducción enzimática trae consigo una disminución del

efecto del fármaco.efecto del fármaco.

Inhibidores Enzimáticos .

Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se

metabolizan por sistemas enzimáticos comunes , generalmente se trata de

Inhibición competitiva.

Inhibición enzimática

Tómese un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450.

Por otra parte, un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la inhibe, es decir, que disminuye su actividad. En este caso lo que ocurrirá es que el fármaco A mantendrá durante más tiempo niveles elevados en plasma ya que su inactivación es más lenta.

En consecuencia, la inhibición enzimática trae consigo un aumento del efecto del fármaco. Esta situación puede dar lugar a una amplia serie de reacciones adversas.reacciones adversas.

Excreción (E)

El principal órgano excretor es el riñon y los fármacos pueden eliminarse como

metabolitos activos e inactivos o también como fármacos inalterados , las principales

vías de excreción son las siguientes:

Volumen de Distribución aparente (Vd):

El concepto de volumen de distribución fue introducido para establecer un

parámetro matemático que relacione la cantidad de fármaco

en el cuerpo con la concentración plasmática.

Se define habitualmente como el volumen de líquido del cuerpo en el cual el

fármaco aparentemente se disuelve.

Representa un factor que debe tomarse en cuenta para estimar la cantidad de Representa un factor que debe tomarse en cuenta para estimar la cantidad de

fármaco en el cuerpo a partir de la concentración de éste en la sangre u

otro compartimento de distribución.

Corresponde al volumen aparente de plasma sanguíneo en el cuál se encuentra

distribuido el fármaco o droga .

Vd = Dosis del fármaco(mg)/Concentración del plasma (mg/L)

Debemos recordar que el plasma constituye alrededor de un 4 % del peso corporal,

Para una persona de 70 Kg su volumen de plasma sanguíneo será de aproximadamente

3L.

El Vd no es un parámetro fisiológico , ya que muchas veces el Vd es mucho mayor

que el volumen de plasma sanguíneo , lo que significa que el metabolito no es lo

suficientemente hidrosoluble para ser excretado.

Cinética de eliminación.

Estudia y cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo ,

existen tres conceptos fundamentales para esta cinética.

I. Constante de eliminación (Ke):

Indica en términos porcentuales la velocidad con que se elimina un fármaco

del organismo. del organismo.

Si la Ke para un cierto fármaco es de 0,05 1/h , indica que el 5 % del fármaco

se elimina del organismo al cabo de 1 hora

II. Clearance (Cl)

También llamado depuración o aclaramiento , indica la capacidad que tiene el

órgano para eliminar el fármaco , se expresa de acuerdo a la cantidad de mL

de plasma sanguíneo que el órgano es capaz de depurar por unidad de tiempo.

1/2

0,693xVdCl

t e

Cl : Clearance : mL/min o mL/hr

Vd: Volumen de distribución aparente (mL)

t1/2e: Tiempo de vida media de excreción (min u hr)

1/21 / 2

t e

III. Tiempo de vida media de excreción

Corresponde al tiempo en que tarda la concentración de fármaco en el plasma

sanguíneo en disminuir a la mitad de su concentración inicial.

1 / 2

0 , 6 9 3t e

k e

Cinética de Eliminación de Fármacos

Recordemos que los fármacos se excretan del organismo en orden decreciente

de importacia , vía urinaria, biliar, sudor y epitelios descamados.

La cinética de eliminación farmacológica , puede ser de orden 1 y 0 , cumpliéndose

Los parámetros matemáticos y gráficos estudiados en cinética química

Algunos fármacos pueden tener ambos tipos de cinética, cuando la Cp del fármaco esta por debajo de los valores de saturación , su comportamiento cinético será de primer orden es decir la velocidad de eliminación aumenta linealmente con la concentración del fármaco

Cuando la Cp del fármaco esta sobre los valores de saturación exhibirá un comportamiento de orden 0 , es decir la velocidad de eliminación del fármaco es constante (se elimina la misma cantidad de fármaco por unidad de tiempounidad de tiempo

Ejemplos : Etanol , Aspirina y fenitoína sódica

Farmacodinamia

Estudia los efectos bioquímicos , fisiológicos ,farmacológicos y los mecanismos de

acción de los fármacos , los cuales generan acciones especificas cuando

interaccionan con macromoléculas llamados receptores farmacológicos , originando

cambios en la actividad de la célula.

Los receptores son macromoléculas de carácter proteico que se encuentran localizados Los receptores son macromoléculas de carácter proteico que se encuentran localizados

en gran número en la membranas externas de la celula, en el citoplasma y en menor

cantidad en el nucléo de la célula.

Son las primeras moléculas que responden a un fármaco, transmitiendo mensajes

y originando cambios en la actividad celular.

Dinámica

UniónFarmaco-Receptor

Cambios conformacionalesConstante

InteracciónFarmaco-Receptor

RECEPTORES FARMACOLOGICOS

DinámicaSaturableEspecificaDe alta afinidadReversible

conformacionales

Activación de elementos

bioquímicos

EFECTOFARMACOLOGICO

ConstanteEspecificapredecible

UNION FÁRMACO-RECEPTOR

Algunas características que posee la unión fármaco- receptor es:

Afinidad : Corresponde a la tendencia de un fármaco para unirse y formar un complejo con el receptor o dicho de otra forma es la capacidad de unión del fármaco al receptor mediante caracteristicas , bioquimicas , fisicoquimicas , etc.

Eficacia o actividad intrínseca :Corresponde a la capacidad para generar el efecto farmacológico después de la unión fármaco- receptor .

Los fármacos pueden activar a los receptores permitiendo el efecto farmacológico y en otras ocasiones el fármaco pueden unirse al receptor farmacológico y bloquear un efecto bioquímico.

Los fármacos pueden clasificarse según su acción bioquímica como:

Fármacos Agonistas : Son aquellos fármacos que presentan afinidad y eficacia es decir se unen al receptor farmacológico y generan una acción farmacológica o una

respuesta que incrementa o disminuye la función celular.

Fármacos AntagonistasFármacos Antagonistas

Son aquellos que presentan afinidad por el receptor farmacológico , pero no generan una respuesta a nivel celular (no presenta eficacia) bloqueando las señales o el enlace con sus receptores.

Ejemplos fármacos agonistas

Albuterol: Fármaco utilizado para el tratamiento del asma, se une a los receptores del tracto respiratorio , llamados receptores adrenérgicos , causando relajación de las células del músculo liso , provocando broncodilatación o ensanchamiento de las vías respiratorias .

Carbacol: Es un fármaco de carácter agonista , utilizado para el tratamiento del glaucoma , que es la presión excesiva en el globo ocular , causando daños en la retina , se une a los receptores de acetilCoA , provocando una vasodilatación , disminuyendo la presión del globo.

Ejemplos fármacos antagonistas

Aspirina , es un fármaco antagónico de la CoX-2 y ejerce su acción fundamental por la

Inhibición de las prostaglandinas , proteínas encargadas de la regular la sensación de

dolor.

Propanolol es un antagonista ampliamente utilizado que bloquea o disminuye la producción de hormonas adrenalina y noradrenalina , hormonas que potencian el estado de alerta o estrés, es utilizado para el tratamiento de la presión arterial y ciertas irregularidades del ritmo cardiaco y síndrome post TEC

Sertralina es un antidepresivo perteneciente al grupo de los ISRS (Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina). Este compuesto actúa inhibiendo la recaptación de la serotonina en el espacio intersináptico por parte de la neurona emisora, lo cual aumenta la disponibilidad de la misma.

Aspirina, propanolol y sertralina

Si dos fármacos tienen afinidad y eficacia por el mismo receptor , pero uno de ellos tiene mayor afinidad , entonces este último ocupará el receptor fijándose a él (agonista) bloqueando la acción del segundo fármaco.

Ejemplo: Antihistamínicos y tranquilizantes benzodiazepinicos , ambos tienen afinidad por el receptor GABA , sin embargo los tranquilizantes tienen mayor Afinidad , bloqueando el mecanismo de reacción antihistamínica

Curva Dosis – Respuesta.

Una curva dosis respuesta se origina de la representación gráfica en la que se relaciona

la concentración del fármaco con la respuesta farmacológica (eficiencia).

La concentración de fármaco que alcanza el 50% del efecto máximo , se llama

dosis eficaz (DE50) , por lo que mientras mas bajo sea la DE50 , mayor potencia tendrá

el fármaco.