METABOLISMO DE LOS FARMACOSFase I

PATRICIA VEINTIMILLA

Cuando los frmacos penetran en el organismo, la mayora de ellos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias.

Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hgado, aunque tambin se hallan en menor proporcin en otros rganos, como rin, pulmn, intestino, glndulas suprarrenales y otros tejidos, as como en la propia luz intestinal (mediante accin bacteriana).

Existen dos fases de metabolismoFase I o de funcionalizacin:Consisten en reacciones de oxidacin y reduccin, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, as como reacciones de hidrlisis, que rompen enlaces steres y amidas liberando tambin nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molcula y determinan algunos o varios de estos resultados.

Resultados de fase Ia) inactivacin b) conversin de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profrmaco c) conversin de un producto activo en otro tambin activo, cuya actividad aprovechable con fines teraputicos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del frmaco original d) conversin de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta txica.

Fase II

Las reacciones de conjugacin, son aquellas en las cuales el frmaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como el cido glucurnico, el cido actico o el cido sulfrico, aumentando as el tamao de la molcula, con lo cual casi siempre se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin; pero en ocasiones la conjugacin puede activar el frmaco (p. ej., formacin de nuclesidos y nucletidos).

En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos OH, NH2 COOH, que permiten despus las reacciones de conjugacin, de las que resultan cidos y bases orgnicos fuertes.

Los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, ms fcilmente expulsables por la orina y por la bilis.

Sistema oxidativo del microsoma heptico: sistema de monooxigenasas u oxidasas de funcin mixtaEl sistema se encuentra en la fraccin microsmica del hgado, que corresponde a las membranas que conforman el retculo endoplsmico liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas asientan, los frmacos deben tener cierto grado de lipofilia

Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retculo.

Utilizan una molcula de O2, pero slo emplearn un tomo para la oxidacin del sustrato (monooxigenasas), mientras que el otro ser reducido para formar agua (oxidasas mixtas).Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el NADPH hasta un complejo formado por el sustrato o frmaco con una hemoprotena denominada citocromo P-450

El frmaco en forma reducida se une, en primer lugar, al citocromo P-450 oxidado (Fe3+); Posteriormente, el citocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromo P-450-Fe2+, El complejo frmaco-citocromo P-450 reducido interacta con el O2 molecular para formar un complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P-450-Fe2+-FH); Dicho complejo puede disociarse, dando lugar a un anin perxido (O2 ), regenerndose la hemoprotenafrrica, citocromo P-450-Fe3+FH.

Adems, el complejo recibe un segundo electrn para formar sucesivamente otros complejos, de modo que en definitiva un tomo de oxgeno es transferido al sustrato para oxidarlo y el otro reacciona con dos protones para formar H2O; el sustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se regenera en forma frrica.

En este proceso de oxidacin por el citocromo P-450 est involucrado tambin el proceso de formacin de radicales libres, es decir, la liberacin de productos de reduccin del oxgeno que no estn acoplados a sustratos de hidroxilacin, como son el anin superxido (O2), el perxido de hidrgeno (H2O2)

Formas de citocromos P-450Con el trmino citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoprotenas que, al combinarse con el monxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo que absorbe la luz a 450 nm.

En su mayor parte son monooxigenasas. En la actualidad ya se han caracterizado ms de 150 formas diferentes, que constituyen una superfamilia gentica.

Casi todos los tejidos de mamferos, especialmente el hgado e intestino delgado, poseen uno o ms de estos citocromos que se localizan en varias organelas, aunque principalmente lo hacen en el retculo endoplsmico y en las mitocondrias.

Los citocromos P-450 participan en el metabolismo de numerosas sustancias endgenas:esteroides, eicosanoides, cidos grasos, hidroperxidos lipdicos,retinoides Acetona

Tambin:frmacos, disolventes orgnicos, pesticidas, tintes, hidrocarburos, alcoholes, antioxidantes, sustancias carcingenas multitud de sustancias naturales, como los alcaloides.

Desde un punto de vista funcional, las familias de citocromo P-450 se dividen en dos tipos: a) las involucradas en la sntesis de esteroides y cidos biliares b) las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobiticas

Regulacin de la expresin de citocromos P-450:

Puesto que existen mltiples formas de citocromo P-450, existen tambin muy diversos mecanismos de regulacin de su expresin. El ms comn acta a la altura de la transcripcin de la protena.

Reacciones oxidativas a) Hidroxilacin de cadenas laterales alifticas; el producto formado es un alcohol que posteriormente podr convertirse en aldehdo:RCH2CH3 ! RCHOHCH3

b) Hidroxilacin de un anillo aromtico:

c) Desalquilacin oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S; se suprimen radicales alquilo, que se convierten en sus respectivos aldehdos:

RNHCH3! RNH2 + HCHOROC2H5 ! ROH + CH3CHORSCH3 ! RSH + HCHO

d) Desaminacin oxidativa: el O sustituye a un grupoNH2; no debe confundirse con la monoaminacin oxidativa, que es una oxidacin mitocondrial.

CH3*RCH2CHNH2 ! RCH2COCH3 + NH3

e) Formacin de sulfxidos: introduccin de O en un radical tioter:

f) Desulfuracin: sustitucin de S por O:

g) Oxidacin e hidroxilacin de aminas:

h) Epoxidacin: adicin enzimtica de oxgeno a travsde un doble enlace. Probablemente es el mtodo inicial del ataque oxidativo sobre un sistema aromtico, ya que el epxido (cuya existencia puede ser brevsima) puede ser convertido en fenol, en un dihidrodiol, o ser conjugado con glutatin:

Oxidaciones extramicrosmicas

Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.

Alcohol y aldehdo-deshidrogenasas: son enzimas poco especficas que oxidan diversos alcoholes y aldehdos, por ejemplo, el alcohol etlico, los aldehdos formados tras la accin de la monoaminooxidasa sobre las aminas bigenas. Su coenzima es la NAD.

b) Oxidacin de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.

c) Monoaminooxidasas (MAO): son flavoprotenas mitocondriales entre las que destacan las que oxidan la noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas bigenas.

d) Deshalogenacin.

Reducciones

Se llevan a cabo en la fraccin microsmica heptica,en otros tejidos y en las bacterias intestinales.

La nitrorreduccin en el hgado puede realizarse mediante, por lo menos, cuatro procesos enzimticos: citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. La reaccin puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias intestinales. Ejemplos: cloranfenicol, niridazol, nitrobenceno.

b) Algunos aldehdos son reducidos a alcoholes por alcohol-deshidrogenasas: hidrato de cloral tricloroetanol.

Reducciones

c) La azorreduccin acta sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca, por su importancia histrica, el prontosil; su transformacin por azorreduccin produjo la sulfanilamida, primera sulfamida:La azorreduccin se puede realizar en el microsoma heptico, con intervencin del citocromo P-450 o sin ella, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.

Hidrlisis

Las reacciones de hidrlisis son producidas por hidrolasas que se encuentran ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos.

Segn el carcter del enlace hidrolizado pueden ser: a) esterasas (enlace ster), b) amidasas (enlace arnido), c) glucosidasas (enlace glucosdico) d) peptidasas (enlace peptdico: aminopeptidasa o carboxipeptidasas).

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