“actualización de nuevos fármacos en el tratamiento de la diabetes tipo 2” prof. dra. marina...
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“Actualización de nuevos fármacos en el tratamiento de la Diabetes tipo 2”
Prof. Dra. Marina Inés CurriáJefa del Servicio de Endocrinología, Metabolismo,
Nutrición y Diabetes-HBProf. Adjunta Medicina UCA
Directora del Curso Superior de Posgrado en Diabetes y Metabolismo UCA-HB
Jornadas de Actualización en Endocrinología de Zona Norte
DECLARO NO TENER CONFLICTOS DE INTERESES ÉTICOS NI ECONÓMICOS CON LA SIGUIENTE PRESENTACIÓN
Indice Inhibidores de la enzima DPP4
(gliptinas) Agonistas del receptor GLP1 Inhibidores selectivos de SGLT2 (gliflozinas)
Efecto Incretina
Glucosa administrada:Glucosa oral (50 g/400 ml) IV (Infusión isoglucémica)
Tiempo (min)
0
40
60
80
IR in
sulin
a (m
U/l
)
20
-10 60 120 180-5
Efecto incretina normal
Sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Tiempo (min)
0
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IR in
sulin
a (m
U/l
)
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-10 60 120 180-5
Efecto incretina reducido
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
El efecto Incretina se encuentra reducido en DM2
Glucosa administrada:Glucosa oral (50 g/400 ml) IV (Infusión isoglucémica)
Tiempo (min)
0
40
60
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IR in
sulin
a (m
U/l
)
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-10 60 120 180-5
Efecto incretina normal
Sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Tiempo (min)
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IR in
sulin
a (m
U/l
)
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-10 60 120 180-5
Efecto incretina reducido
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Pancreas
Estómago
Sistema cardiovascular
Cerebro
Hígado
Adapted from Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57
T.A.
Saciedad
Vaciamiento gástrico
Producción de glucosa
Secreción de Insulina glucosa dependiente
Síntesis de Insulina
Secreción de glucagon glucosa dependiente
GLP-1: hormona Incretina con múltiples efectos directos sobre la fisiología humana
β
β
α
βα
GLP-1 secretado por las cél L Degradado DPP-4
GLP-1
Intestino
Objetivos del control glucémico en A1C
A1C < 7%: mostró reducir complicaciones microvasculares. Sin embargo implementada inmediatamente después del diagnóstico de diabetes se asocia con reducción a largo plazo de enfermedad macrovascular.
A1C < 6.5 %: en pacientes seleccionados sin riesgo significativo de hipoglucemia u otros efectos adversos del tratamiento. Pacientes con Diabetes de corta evolución, larga espectativa de vida y enfermedad cardiovascular no significativa.
A1C < 8%: para pacientes con historia de hipoglucemia severa, baja espectativa de vida, complicaciones macro o microvasculares avanzadas y condiciones severas de comorbilidades. En aquellos con larga evolución
de la diabetes en quienes el objetivo de 7% es difícil de alcanzar aún con adecuada auto monitorización de la glucemia y dosis efectivas de agentes antidiabéticos incluyendo la Insulina.
Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014
A1C ~ 7.0 %
A1C 6.0 %
A1C 8.0 %
Riesgo de Hipogluc. basado en el Trat.
Metas de A1C relacionadas al riesgo de hipoglucemias iatrogénicas
Insulina
SulfonilureasGlinidas
MetforminaTZD- αGSDPP4~GLP1SGLT2
Riesgo de Hipogluc. Basado en el estado de Diabetes
DM2 DM2 Avanzada
DM2
(Adaptación Dra Curriá) Diabetes Volume, 63 July 2014
Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los requerimientos específicos de cada paciente
EFICACIA A1CHIPOGLUCEMIAPESOEFECTOS COLATERALES MAYORESCOSTO
EFICACIA A1CHIPOGLUCEMIAPESOEFECTOS COLATERALES MAYORESCOSTO
AltaRiesgo ModeradoGananciaHipoglucemiaBajo
AltaRiesgo bajoNeutral/pérdidaGastrointestinalesBajo
AltaRiesgo bajoGananciaEdema/IC/FOAlto
IntermediaRiesgo bajoNeutralRarosAlto
AltaRiesgo bajoPérdidaGIAlto
La más altaRiesgo altoGananciaHipoglucemiaVariable
Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)
Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los requerimientos específicos de cada paciente
1° Línea
Elección de 2° Droga
Si no se alcanzan los objetivos en 3 meses proceder a la combinación con una 3° droga
Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)
1.-Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (Gliptinas): - Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina - Linagliptina
2.-Agonistas del receptor de las Incretinas (GLP-1) resistentes a la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV :
- Exenatida - Liraglutida
Drogas Incretino-miméticas
Guías ALAD 2013
- Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina - Linagliptina
Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV
GLP-1Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)
GLP-1Activo
Comida
DPP-4
Liberaciónintestinal de
GLP-1GLP-1 t½ = 1–2 min
La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo
GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Sitio de inactivación por DPP-IV
Tratamiento individualizado – Ventajas de los inhibidores de DPP 4
Diferencias Farmacocinéticas de las Gliptinas
Eficacia de los inhibidores de DPP-4en monoterapia
A1c Referencia
Sitagliptina 0.7-0.9% Aschner et al. Diabetes Care 2006
Vildagliptina 0.7-0.9% Pi-Sunyer et al. Diab Res Clin Pract 2007
Saxgliptina 0.4-0.6% Rosenstock et al. Curr Med Res Opin 2007
Linagliptina 0.6-0.7% Del Prato et al. Diab Obes Metab 2011
Juan, 50 años• DM2 de 3 años de evolución• Sin antecedentes de comorbilidades.• Examen físico: IMC 27 - CC 102 cm - TA 130/80• Automonitoreo: G Ayunas entre 100 y 130 mg/dl -
G Post-P entre 150 y 180 mg/dl• Lab: A1C 7,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal• Tratamiento: MTF 2 g día. Refiere cumplir plan alimentario saludable y
actividad física regular.
Metformina e inhibidores DPP-4: Combinaciones de agentes antidiabéticos orales con mecanismos de acción complementarios
Sitio de acción Acción Metformina Inhibidores DPP-4
Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Suprime la secreción de glucagón Disminuye la producción hepática de glucosa Disminuye la resistencia a la insulina
Seguridad y tolerabilidad
Bajo riesgo de hipoglucemia Sin ganancia adicional de peso
Célula β pancreática
Célula α pancreática
Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696–1705Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.
Sitagliptina adicionada a metformina: estudio controlado con placebo durante 24 semanas
D en GPA con respecto a placebo* = -25,4 mg/dl (p < 0,001)
Semanas
0 6 12 18 24
Glu
cosa
pla
smát
ica
(mg
/dl
± EE
)140
150
160
170
180
190
Placebo + metformina n = 226Sitagliptina 100 mg + metformina (n = 454)
D en HbA1C con respecto a placebo* = -0,65% (p < 0,001)
7,0
7,2
7,4
7,6
7,8
8,0
8,2
0 6 12 18 24
Semanas
Placebo + metformina (n = 224)
Sitagliptina + metformina 100 mg (n = 453)
Hb
A1c
(%
± E
E)
HbA1c GPA
* MCM diferencias entre grupos.Todos los pacientes de la población fueron tratados.
Charbonnel B y cols. Diabetes Care 2006;29:2638–2643.
Vildagliptina vs Pioglitazona Eficacia sobre A1C e impacto sobre peso corporal
ITT. Vildagliptina (n=295); pioglitazona (n=281)*p<0.001 cambio desde el basal
Vildagliptina 50 mgdos/dia + metformina, n = 293
Pioglitazona 30 mg una/día + metformina, n = 277
Timempo (semanas)
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
Me
an
Hb
A1c
(%
)
−4 0 4 12 16 24 32 40 52
Duración: 53 semanas
N=277N=293
Ca
mb
io m
ed
io e
n p
eso
co
rpo
ral n
o
aju
sta
do
(kg
)
Peso corporal medio basal ~91 kg
Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2009.
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
*
Vildagliptina 50 mgdos/dia + metformina
Pioglitazona 30 mg una/día + metformina
Rosa, 68 años• DM2 de 7 años de evolución.• AP: Síndrome metabólico de larga data, colocación
de stent hace 4 años. • AF: madre DM2 • Examen físico: IMC 30 - CC 89 cm - TA 135/85• Automonitoreo: G Ayunas entre 140 y 180 mg/dl -
G Post-P entre 160 y 200 mg/dl• Lab: A1C 8,1 % Col 160 HDL 50 Tg 145 Función renal y hepática normal• Tratamiento: Atenolol, AAS, Estatinas, IECA,
Metformina 2g, Glimepirida 4mg
Mayor reducción de A1c en pacientes con > 65 años
Garber A y col. DiabObesMetab 2008
Vildagliptina adicionado a glimepirida
- Exenatida - Liraglutida
Agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV
GLP-1Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)
GLP-1Activo
Comida
DPP-4
Liberaciónintestinal de
GLP-1GLP-1 t½ = 1–2 min
Administración de GLP-1 sintético resistente a la DPP4
GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
GLP-1 SINTETICO
Estructura de GLP-1 nativo, Liraglutida y Exenatida
1Liraglutide SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100
ParticularidadesAR-GLP1 e I-DPP4
1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Inyección subcutánea
Resistente a la degradación de DPP4
Nivel de GLP-1 Activo ~80 pmol/L1
Nivel farmacológico alto de la actividad del R-GLP-1 receptor
Ingestión oral
Inhibe la enzima DPP-4
Active GLP-1 level ~20 pmol/L2
Actividad fisiológica incrementada del R-
GLP-1
Agonistas R-GLP-1 Inhibidores DPP4
Marcos, 46 años• DM2 de 3 años de evolución• AP: obesidad, Hipertensión arterial, dislipemia• AF: Padre DM2 a los 70 años• Examen físico: IMC 38 - CC 122 cm - TA 150/85• Automonitoreo: G ayunas entre 140 y 170 mg/dl -
G Post-P entre 160 y 200 mg/dl• Lab: A1C 8,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal• Tratamiento: Estatinas. ARA2. Metformina 2 g día
desde hace 3 años. Refiere irregular cumplimiento de plan alimentario
saludable y actividad física.
• GLP-1 en rango fisiológicolimitado por la secreción endógena.
• Efecto como monoterapia en la disminución de A1C: 0,4% - 0,9%
• Sin cambio de peso.• Bien tolerada• Baja incidencia de hipoglucemia.
• Niveles de GLP 1 farmacológicosno limitado por la secreción endógena.
• Efecto como monoterapia en la disminución de A1C: 0,4% -1,5%
• Pérdida de peso.• Efectos colaterales Gastroint.• Baja incidencia de hipoglucemia
Agonistas R-GLP-1 Inhibidores de DPP4
ParticularidadesAR-GLP1 e I-DPP4
1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Margarita, 64 años• DM2 de 13 años de evolución• AP: Síndrome metabólico, hipotiroidismo.• Examen físico: IMC 35 - CC 104 cm - TA 160/95• Automonitoreo: G ayunas entre 100 y 130 mg/dl -
G post-p entre 180 y 240 mg/dl• Lab: A1C 8,3 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal• Tratamiento: Levotiroxina. Estatinas, IECA, MTF 2 g
día. Gliclazida 30 mg. Insulina NPH 18 U bedtime. Refiere cumplir en forma inconstante el plan
alimentario saludable y actividad física.
Agregar una terapia basada en Incretinas a Insulina y Metformina
HbA1c Hipoglucemia Peso
ΔH
bA1
c (%
)
Hip
og
luce
mia
me
no
r (e
ven
to/p
te/a
ño
)
Δ p
eso
(kg
)
-1.9
-1.5
-1.2
-2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
p=0.0154p=0.0377
Insulina + metformina + exenatide Insulina + metformina + sitagliptina Insulina + metformina
Arnolds et al. Diabetes Care 2010;33:1509–15
Glycemic Control AlgorithmAACE 2013
Inhibidores selectivos SGLT2
APROBACION POR FDA
Marzo 2013 Enero 2014
Inhibidores selectivos SGLT2
Glucosa
Glucosa
Sodio
Membrana Apical
Glucosa
Glomérulo
ATP
Túbulo contorneado proximal (S2, S3)
Túbulo contorneado proximal (S1)
Sodio
Potasio
PotasioMembrana basal
Bomba ATPasa Na/K
Co-transportador2 Na-Glucosa
REABSORCION RENAL DE GLUCOSA
GLUT2
SGLT1:~10%* de la glucosaes reabsorbida del
segmento S3
SGLT2:hasta ~90%* de la glucosa
es reabsorbida de los Segmentos S1/S2
180 g glucosa filtrados cada día
NGTNGT
GLUT2AMG
CaptaciónSGLT2
0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
Niv
ele
s N
orm
aliza
dos d
el
Tran
sp
ort
ad
or
de G
lucosa
Cu
en
tas p
or
min
uto
La Expresión y Actividad del Transportador de Glucosa están aumentadas en Diabetes Tipo 2
4
*P <0.05GLUT = transportador de glucosa; NGT = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = co-transportador sodio glucosa; T2DM = diabetes mellitus tipo 2
1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.
T2DM
*
T2DM
*
T2DM
*
NGT
46
SGLT2Menor reabsorción de
glucosa
Mayor excreción urinaria del
exceso de glucosa(~70 g/día, que corresponde a 280 kcal/día*)
Túbulo proximal
Filtración de glucosa
Dapagliflozina inhibe al SGLT21–3
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21
SGLT2
Glucosa
DAPAGLIFLOZINA
DAPAGLIFLOZINA inhibe selectivamente SGLT2 en el túbulo renal proximal
DAPAGLIFLOZINA
La inhibición de SGLT 2 con dapagliflozina promueve una excreción de glucosa urinaria diariamente de ~70 g, que produce¹:
- Una reducción significativa de la HbA1c, GPA, GPP 2,3.
- Disminuye A1C entre 0,8 - 1,3%.
- Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial,2
Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2
Funciona independientemente de la condición y función
de la célula β
Complementa los mecanismos
dependientes de insulina
Bajo riesgo de hipoglucemia
1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Pedro, 56 años• DM2 de 6 años de evolución.• AP: obesidad desde la infancia• AF: obesidad, no DM2• Examen físico: IMC 36 - CC 109 cm - TA 140/85• Automonitoreo: G ayunas entre 130 y 160 mg/dl -
G post-p entre 160 y 200 mg/dl• Lab: A1C 7,5 % Col 190 HDL 32 Tg 135 Función renal y hepática normal• Tratamiento: MTF 2 g día y Glimepirida 6 mg.
Suspendió antihipertensivos por disfunción sexual Refiere cumplir plan alimentario saludable pero
hace actividad física en forma irregular.
Conclusiones
La DM 2 requiere habitualmente un tratamiento farmacológico combinado. Las Drogas Incretinomiméticas llevan más de 8 años de empleo en el mundo y se hayan incluidas en primera o segunda línea en las ultimas Guías y Consensos.Mejoran la función alfa y beta celular aumentando las concentraciones de GLP1 activo en forma glucosa dependiente.Los Inhibidores de DPP4 disminuyen la Hb A1c 0.5 y 1.0 %, y son bien tolerados, con un riesgo mínimo de hipoglucemia, y con efecto neutro sobre el peso.Los Agonistas de R-GLP1 promueven mayor beneficio sobre A1C y reducción del peso corporal.Ambos agentes reducen la hiperglucemia posprandial y pueden ser particularmente beneficiosos para los pacientes con diagnóstico reciente para limitar la progresión de la diabetes. Además podrían convertirse en una valiosa alternativa a las insulinas de acción rápida, ayudando a optimizar el control glucémico en pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de HbA1c con insulina basal, con los beneficios añadidos de control de peso y un riesgo bajo de hipoglucemia.
Dapagliflozina y Canagliflozina son dos inhibidores competitivos reversibles y altamente selectivos de SGLT2. Los ensayos clínicos hasta la fecha sobre estos dos agentes han mostrado significativa y sostenida reducción de HbA1c cuando se utilizan en monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos.Además en monoterapia han demostrado reducción del peso corporal y presión arterial de -2,0 a -3,4 kg y -1,7 a -6,4 mmHg/-0.3 a -2,6 mmHg (presión arterial sistólica / presión arterial diastólica), respectivamente.Estos agentes son bien tolerados, con muy bajo riesgo de hipoglucemia.
Conclusiones
