medicamentos antiretrovirales padre billini 2012

Medicamentos Antiretrovirales

Hospital Docente “Padre Billini”Docente: Dr. Carlos Adón

Criterios de Inicio ARVs

Los ARVs están recomendados para todos los individuos infectados por VIH. El rigor de estas recomendaciones varia en base al conteo de linfocitos T CD4 (+) previo a tratamiento:

• Conteo CD4 <350 cells/mm3 (AI)

• Conteo CD4 350 to 500 cells/mm3 (AII)

• Conteo CD4 >500 cells/mm3 (BIII)

Criterios de Inicio ARVs • Independientemente del conteo de CD4, el inicio de

ARVs esta fuertemente recomendada para individuos con las siguientes condiciones:

Embarazo (AI) • Historia de enfermedades que definen SIDA (AI)

• Nefropatía asociada a VIH (HIVAN) (AII)

• HIV/hepatitis B (HBV) co- infección viral (AII)

Situaciones Especiales para Iniciar ARVs

Carga viral VIH ( PCR HIV RNA) > 100,000 copias u/L

Depleción rápida Lin. T CD4 (+), superior a 120 células por año, monitoreo.

Parejas Discordantes

Personas con mas 50 años de edad

Co- infección con Hepatitis C

Hep C/HIV

Co-infección VIH /Hepatitis C

Recién aprobados HCV NS3/4A (PIs) Boceprevir, Sofosbuvir and Telaprevir.

Las conocidas interacciones entre estos y los resultados preliminares de los estudios en ejecución.

INNTR

’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90

INTR

IP

Entre el ’87 y el ’95 se aprobaron 4 anti-retrovirales VIH.Desde 1995 se han introducido mas de 20 nuevos productos.

Antiretrovirales Aprobados

Retrovir

Norvir

Invirase

Crixivan

Fortovase

KaletraViracept

Ziagen

Combivir

Videx

Hivid

Zerit

Epivir

Trizivir

Rescriptor

SustivaViramune

’01

Viread

Emtriva

Fuzeon

Reyataz

‘02 ‘03’93

Agenerase

Lexiva

‘04

Aptivus

-05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14

INSTIs

CRIs

FI

Rilpavirine

Etravirina

Nevirapina XR

Atripla

Complera

Tripanavir

Prezista

Maraviroc

Raltegravir

SelzentryEdurant

MaravirocRilpivirine

Isentress Raltegravir

En la actualidad se encuentran en estudios decenas de moléculasDe bajo peso molecular que intervendrán en procesos tan complejos como la maduración del virión y activación de células en latencia.

ARVs Aprobados 2005-2012

Dolutegravir

Elvitegravir

Regímenes Preferidos para Pacientes Vírgenes a TX

DHHS Y EACS 2012:

1. Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabine (EFV/TDF/FTC) (AI)

2. Atazanavir reforzado con Ritonavir + Tenofovir/Emtricitabine (ATV/r + TDF/FTC) (AI)

3. Darunavir reforzado con Ritonavir + Tenofovir/Emtricitabine (DRV/r + TDF/FTC) (AI)

4. Raltegravir + tenofovir/emtricitabine (RAL + TDF/FTC) (AI)

Regímenes Basados en INNRT ( en orden alfabético)

• EFV + ABC/3TCa (BI)• RPV/TDF/FTC (BI)• RPV + ABC/3TC (BIII)

Regímenes Basados en IP (in alphabetical order)

• ATV/r + ABC/3TCa (BI)• DRV/r + ABC/3TCa (BIII)• FPV/r (once or twice daily) + ABC/3TCa or TDF/FTCa (BI)• LPV/r (once or twice daily) + ABC/3TCa or TDF/FTCa (BI)

Régimen basado en INSTI

• RAL + ABC/3TCa (BIII)

Regímenes alternativos

Darwin G. Ramírez-Abreu, MD

ProteasaTranscriptasa ReversaIntegrasa

polgagenv

ARNCápside (p24)gp41gp120LípidosMatríz (p17)


VIH

Célula CD4+

Receptores CD4 y CXCR4 o CCR5

Inhibidor de fusión (T20)

Receptores gp120 y

gp41


Envoltura viral

Nucleocápside

Núcleo

Darwin G. Ramírez-Abreu, MDCélula CD4+

ARN Transcriptasa reversa

ADN proviral bicatenario

Inhibidores de la

transcriptasa reversa

ADN proviral monocatenario


Núcleo celularADN

celular

Integrasa


Inhibidores de integrasa


ARN mensajero

Proteasa

Inhibidores de proteasa

Cinco grupos:

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (7).

Inhibidor nucleótido de la transcriptasa reversa (1).

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (3).

Inhibidores de la proteasa (9).

Inhibidor de la fusión (1).

Inhibidores de Integrasas

Antagonistas de Co-Receptores CCR5

Nucleósido Nucleótido

Activacion Intracelular de INTR y INtTR

PhP P PhP

Adenilato quinasa

Nucleótido difosfato quinasa

Enzima celular (paso

limitante)

PP PP PPP

Enzima celular

Enzima celular

CELULA MONONUCLEADA EN SANGRE PERIFERICASANGRE

INTRs

Ph

TDF

Anti-VIH

Fuente: Prof G. Peytavin

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina: AZT o ZDV

(Retrovir®)

Didanosina: ddI (Videx®)

Zalcitabina: ddC (Hivid®)

Estavudina: d4T (Zerit®)

Lamivudina: 3TC (Epivir®)

Abacavir: ABC (Ziagen®)

Emtricitavina: FTC (Emtriva®)

GlaxoSmithKline, 1987

Zidovudina: AZT, ZDV

Retrovir®

Análogo de la Timidina

300 mg cada 12 horas

↑% en LCR

ARVs con actividad en el SNC

AZT 3TC IDV ATV

AZT: Toxicidad

Trastorno gastrointestinal, disgeusia, insomnio, astenia, malestar general, cefaleas

AZT: Toxicidad

Supresión de la médula ósea

Macrocitosis Miopatía Hepatitis Coloración de las uñas

Bristol-Myers Squibb, 1991

Didanosina: ddI

Masticable tamponada

Videx® 1 ó 2 veces al día

Cubierta entérica

Videx® EC 1 vez al día

≥ 60 Kg (133 Lb) 400 mg al día

< 60 Kg (133 Lb) 250 mg al día

Con el estómago vacío

ddI: Toxicidad

Pancreatitis (ddC, d4T, ddI) Neuropatía periférica (ddC, d4T, ddI)

Intolerancia gastrointestinal Hepatitis Rash, supresión de la médula ósea, hiperuricemia,

hipercalcemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, neuritis óptica, cambios en la retina

Roche, 1992

Zalcitabina: ddC

Hivid® 0.75 mg 3 veces al día Poco uso por su alta toxicidad

Pancreatitis (ddC, d4T, ddI) Neuropatía periférica (ddC,

d4T, ddI) (1 de cada 3 pacientes)

Estomatitis, aftas, rash

Bristol-Myers Squibb, 1994

30 mg cada 12 horas Zerit®

Estavudina: d4T

Análogo de la Timidina

> 60 Kg (130 Lb)

30 mg cada 12 horas Zerit®

100 mg cada 24 horas Zerit® XR

< 60 Kg (130 Lb) 75 mg cada 24 horas Zerit® XR

d4T: Toxicidad (↑)

Neuropatía periférica (no usar con ddI o ddC) Pancreatitis (no usar con ddI o ddC) Lipodistrofia (incluyendo Ginecomastia),

Dislipidemia

Intolerancia gastrointestinal, cefalea, úlceras esofágicas

Macrocitosis Síndrome de debilidad neuromuscular asociado al VIH

(≈ Guillain-Barré; pocos casos descritos)


Lamivudina: 3TC

Epivir®

150 mg cada 12 horas / 300 mg cada 24 horas

Activo contra Hepatitis B (3TC, FTC, TDF)

ARV con actividad en el SNC

AZT 3TC IDV ATV

3TC: Toxicidad (↓)

Cefalea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, insomnio


Zidovudina: AZT / Lamivudina: 3TC

Combivir®

300 mg AZT / 150 mg 3TC, cada 12 horas

No debe usarse en niños


Abacavir: ABC

Ziagen®

300 mg cada 12 horas / ¿600 mg cada 24 horas?

Mejora la lipodistrofia

Trizivir® (AZT/3TC/ABC) no se recomienda en pacientes naïve

ABC: Toxicidad

Alergia: Fiebre, exantema, fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, artralgias, tos, ± disneaAlerta casos letales


Abacavir: ABC / Lamivudina: 3TC

Epzicom®, Kivexa®

600 mg ABC / 300 mg FTC, cada 24 horas

Gilead, 2003

Emtricitabina: FTC

Emtriva®

200 mg cada 24 horas

Comparable con 3TC

Toxicidad: Náuseas, diarrea, cefalea, astenia, exantema. Hiperpigmentación cutánea.

Inhibidor nucleótido de la transcriptasa reversa (INtTR)

Tenofovir DF: TDF (Viread®)

Gilead, 2003

Tenofovir DF: TDF

Viread®

300 mg cada 24 horas con alimentos

Toxicidad: Intolerancia gastrointestinal (>flatulencia), nefrotoxicicidad, osteopenia

Gilead, 2004

Tenofovir: TDF /Emtricitabina: FTC

Truvada®

300 mg TDF / 200 mg FTC, cada 24 horas

TDF + FTC + EFV: Una pastilla al día

Toxicidad de Clase: Nucleósidos y Nucleótido

1. Acidosis láctica ± esteatosis hepática

2. Lipoatrofia

ddC > ddI > d4T > 3TC > TDF > ZDV > ABC

Toxicidad mitocondrial

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina: NVP

(Viramune®)

Delavirdina: DLV (Rescriptor®)

Efavirenz: EFV (Sustiva®, Stocrin®)

Boehringer Ingelheim, 1996

Nevirapina: NVP

Viramune®

200 mg cada 24 horas por 2 semanas

Luego, 200 mg cada 12 horas

Resistencia cruzada

Prevención de la transmición vertical

Bajo costo

NVP: Toxicidad

Alergia: Exantema ± prurito → Malestar general, fiebre, enantema, edema, artralgias, conjuntivitis → NET, Síndrome de Stevens-Jhonson

Hepatotoxicidad temprana (♀ + CD4 > 250 c/µL)+ eritema + eosinofilia + síntomas sistémicos = Síndrome de DRESS

Pfizer, 1997

Delavirdina: DLV

Rescriptor®

400 mg cada 8 horas

Baja potencia

Resistencia cruzada

Toxicidad: Eritema, hepatotoxicidad, teratogenicidad

Bristol-Myers Squibb / Merck, 1998

Efavirenz: EFV

Sustiva®, Stocrin®

600 mg cada noche, preferiblemente sin comidas grasas

Potente. Vida media larga

Resistencia cruzada

ó

ATRIPLA

Componentes FTC TDF EFV Ventajas: una solo

comprimido al día. Desventaja: difícil

manejo en paciente que requieren ajustes de dosis

Altamente recomendada

Ver contraindicaciones y eventos adversos asociados a cada uno de sus componentes

EFV: Toxicidad

Síntomas Neuropsiquiátricos: Confusión, anormalidad del pensamiento, ↓ de la concentración, despersonalización, sueños anormales, desvanecimiento, somnolencia, insomnio, amnesia, euforia

Teratogénico

Eritema Hepatotoxicidad Hiperlipidemia Falso positivo en prueba urinaria de

canabinoides

Inhibidores de la proteasa (IP)

Saquinavir: SQVhgc (Invirase®)

Ritonavir: RTV (Norvir®)

Indinavir: IDV (Crixivan®)

Nelfinavir: NFV (Viracept®)

Saquinavir: SQVsgc (Fortovase®)

Amprenavir: APV (Agenerase®)

Lopinavir/Ritonavir: LPV/r (Kaletra®)

Atazanavir: ATV (Reyataz®)

Fosamprenavir: FPV (Lexiva®)

Tipranavir: TPV (Aptivus®)

Roche, 1995 / 1997

Saquinavir: SQV

SQVsgc (cápsula blanda, Fortovase®)

1,200 mg 3 veces al día

Todas las formas de SQV deben tomarse con alimentos

Saquinavir: SQV/RTV


400 mg 2 veces al día

+



Saquinavir: SQV/rtv (2)



+





1600 mg 1 vez al día

+




SQVhgc (cápsula dura, Invirase®)


+






+




SQVhgc (Invirase®)


+



SQV: Toxicidad

Intolerancia gastrointestinal (usar dosis ascendente), cefalea

Hepatotoxicidad Hipoglicemia en DM tipo 2

Clase: No produce Dislipidemia Lipodistrofia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 Osteoporosis, Necrosis aséptica cabeza

fémur ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos

Abbott, 1996

Elimina la restricción de

alimentos

Disminuye la toxicidad

Ritonavir: RTV

Norvir®

600 mg dos veces al día

Preferiblemente con alimentos

Se combina con otros IP como co-droga (SQV/RTV) o para ↑ potencia (LPV/r):

Mejora la dosificación

RTV: Toxicidad (↑)

Intolerancia gastrointestinal (usar dosis ascendente), parestesias, astenia

Hepatotoxicidad

Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 Osteoporosis, Necrosis aséptica cabeza


Merck, 1996

Indinavir: IDV

Crixivan®

800 mg cada 8 horas

Con el estómago vacío o casi vacío si se utiliza sin RTV

El IDV debe administrarse con ↑ líquidos (±RTV)

Indinavir: IDV/RTV (1)



+



Indinavir: IDV/rtv (2)



+



Indinavir: IDV/RTV (3)



+



IDV: Toxicidad

Nefrolitiasis/Nefrotoxicidad Intolerancia gastrointestinal Hiperbilirrubinemia no ictérica Signos mucocutáneos: Paroniquia, alopecía,

mucosas secas

Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos

Pfizer, 1997

Viracept®


Preferiblemente con alimentos grasos

Nelfinavir: NFV

NFV: Toxicidad

Diarrea

Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 Osteoporosis, Necrosis aséptica cabeza



Agenerase®

≥50 (110 Lb): 1200 mg dos veces al día

Evitar alimentos con ↑ grasa

Amprenavir: APV

Amprenavir: APV/rtv (1)



+



Amprenavir: APV/rtv (2)



+



APV: Toxicidad

Intolerancia gastrointestinal, cefalea, parestesia oral

Hepatotoxicidad Rash (sulfa) Intoxicación por etilenglicol


Abbott, 2000

Kaletra®

Coformulado

400 mg / 100 mg dos veces al día (con alimentos)

Muy potente. No resistencia

Lopinavir: LPV/r

LPV/r: Toxicidad

Diarrea Litiasis renal y parotídea

Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2

BristolMyersSquibb, 2003

Reyataz®

400 mg al día (con alimentos)

300 mg + 100 mg RTV al día (con alimentos)

Atazanavir: ATV, ATV/rtv

ARV con actividad en el SNC

AZT 3TC IDV ATV

ATV: Toxicidad

Intolerancia gastrointestinal Hepatotoxicidad Hiperbilirrubinemia ± Ictericia ↑QTc, PR

Nueva familia: No produce toxicidad de Clase


Lexiva®


Fosamprenavir: FPV

Fosmprenavir: FPV (Lexiva®)


(ó 1400 mg 1 vez al día)

+

Fosamprenavir: FPV/rtv (2)


100 mg 2 veces al día (ó 200 mg 1 vez al día)

FPV: Toxicidad

Intolerancia gastrointestinal Hepatotoxicidad Rash (sulfa)

Clase: Lipodistrofia

Boehringer Ingelheim, 2005

Aptivus®

500 mg dos veces al día+ Ritonavir: RTV (Norvir®)100 mg, 2 veces al día

Con alimentos No peptídico Aprobado solo para

terapia de Rescate

Tipranavir: TPV

TPV: Toxicidad

Intolerancia gastrointestinal Hepatotoxicidad Rash (sulfa)


Inhibidor de la Fusión

Enfuvirtide: ENF, T20 (Fuzeon®)

Roche, 2003

Enfuvirtide: ENF, T-20

Fuzeon®

90 mg (1.2 cc) SC cada 12 horas

En cepas resistentes, junto a otro ARV

Reacción a la inyección, neumonía bacteriana, alergia

EFV no debe ser usado en el primer trimestre de embarazo o en mujeres que potencialmente pueden quedar embarazadas, especialmente cuando no están utilizando un anticonceptivo eficaz y de manera consistente.

TDF debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

ATV/r no debe ser usado en pacientes que requiere mas de 20 mg de Omeprazole o su equivalente por día. Tenga en consideración todos los medicamentos que actuan bajando los acidos estomacales.

medicamentos antiretrovirales padre billini 2012

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