medicamentos biosimilares
TRANSCRIPT
MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
JOHANA LUCIA ALVAREZ MACEA
SHEYLA ROSIO MUSLACO ACOSTA
NORA LIZETH RODRIGUEZ CARDENAS
PRESENTADO AL QF ALFREDO LAGARES
En la asignatura de Biotecnología
UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO
QUIMICA Y FARMACIA
FARMACIA
VI SEMESTRE
BARANQUILLA, 2014
BIOTECNOLOGIA
INTRODUCCION
Un biosimilar es un fármaco de origen biotecnológico, producido de acuerdo a
exigencias específicas establecidas por la Agencia Europea del Medicamento
(EMA) referidas a calidad, eficacia y seguridad y que ha demostrado ser
comparable al medicamento innovador de referencia, una vez que la patente ha
expirado. El nombre, apariencia y acondicionamiento de los biosimilares deben
estar diferenciados del innovador.
A diferencia de los medicamentos obtenidos por síntesis química, los
medicamentos biotecnológicos se caracterizan por su alto peso molecular ,
mayor complejidad estructural la cual es muy sensible a cambios en el proceso
de fabricación. Las empresas productoras de biosimilares no tienen acceso al
clon, ni a su banco de células original, tampoco a los procesos de fermentación
y purificación originales ni al principio activo que contiene el medicamento. Sólo
tienen acceso al producto innovador que está comercializado.
Diferencias en las impurezas o en la proporción de las diferentes sustancias
que contienen pueden tener implicaciones para la salud.
La utilización de productos de origen biológico en el tratamiento de
enfermedades tuvo su comienzo con el descubrimiento de las vacunas. Comenzó
con una auténtica innovación, fruto de la necesidad, con la fabricación de la
vacuna de la viruela por el médico británico Edgar Jenner en 1796, consistente
en linfa de viruela vacuna con la que inmunizaba a los pacientes. Luis Pasteur en
1822 fue el artífice de la microbiología al administrar una forma debilitada o
atenuada del mismo microorganismo que producía la infección, provocando la
formación de anticuerpos específicos que defendían al organismo de la
enfermedad.
Los medicamentos obtenidos a través de procedimientos biotecnológicos
presentan características que los diferencian claramentede los fármacos
convencionales obtenidos por síntesis química y que abarcan ya desde el
momento en que comienza su investigación hasta su utilización clínica y
aspectos regulatorios.
BIOTECNOLOGIA
Los conceptos que ponen en marcha su investigación, su obtención, estructura
molecular, procesos de producción, problemas de purificación y estabilidad, la
posible generación de inmunogenicidad, los condicionamientos de la
investigación clínica, su farmacocinética, problemas de seguridad y la aparición
de biosimilares son todos ellos facetas que hacen a los medicamentos
biotecnológicos muy distintos a los medicamentos que se obtienen por síntesis
química.
SÍNTESIS QUÍMICA
PRODUCTOS
BIOTECNOLÓGICOS
Tamaño y
complejidad
Moléculas químicas
complejas
100 a 100X mas grandes
Producidos Síntesis química Organismos vivos:
levaduras, bacterias,
células animales/vegetales.
Caracterización Fácil con métodos
analíticos
Batería compleja de
ensayos y en la mayoría de
los casos no es posible al
100%
Administración Diferentes vías incluida la
oral
parenteral
Manufactura Fácil de producir Más sensibles a cambios
del proceso
Estructura Puede ser descrita por
formulas medicas
No puede ser descrito por
una formula química
solamente.
Producto inicial Compuesto químico
altamente purificado
Lisado celular, impurezas,
productos de degradación,
medio de cultivo.
Madurez de la
industria
>100 anos - 25 anos
Genéricos Si, con bioequivalencia No
Riesgo de
inmunogencidad.
Bajo Muy alto
BIOTECNOLOGIA
MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS
Según la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), los medicamentos
biotecnológicos, también denominados fármacos biotecnología, se definen
como: “Producto medicinal, terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico in vivo,
cuyo principio activo es de naturaleza biológica y es producido por
biotecnología”.
Son productos obtenidos por implantación de material genético en organismos
vivos (bacterias, hongos, levaduras, células de mamíferos, tejidos de origen
vegetal o animal, animales de laboratorio), mediante tecnología de ADN
recombinante, que se convierten en productores de la sustancia natural o
modificada que necesitamos, normalmente una proteína, la cual es conocida
como proteína recombinante. Estos fármacos poseen la capacidad de mimetizar
a compuestos propios del organismo humano (Oligonucleótidos, Proteínas
expresadas y producidas mediantes métodos de ingeniería genética y
tecnología de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales producidos
por tecnología de hibridación, vectores para la transferencia genética, etc.).
“Medicamentos biotecnológicos (MB) son aquéllos medicamentos biológicos
producidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de hibridoma
(anticuerpos monoclonales)”.
Esta definición ubica a los medicamentos biotecnológicos como un grupo dentro
de los medicamentos biológicos. Son también denominados “biofármacos” o
“productos farmacéuticos biotecnológicos”.
“Los avances de la biotecnología han sido espectaculares. En una sola
generación, desde 1953 hasta finales de la década de los noventa, hemos
asistido a hitos tan importantes como la definición de la estructura del ADN y
el código genético, el inicio de la tecnología de ADN recombinante el desarrollo
de anticuerpos monoclonales, la generación de las primeras líneas de células
madre embrionarias humanas, la obtención de la secuencia completa del genoma
humano, la producción de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el
nacimiento de la terapia génica”.
BIOTECNOLOGIA
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas
Biotec suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño de hasta
1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológica de
estas moléculas estará condicionada en gran medida por su estructura, por el
grado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, y
el perfil de isoformas del producto final.
Los fármacos Biotec se obtienen a partir de procesos de producción que
pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van
desde la definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada,
pasando por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la
expresión de esta secuencia para obtener la proteína recombinante que
posteriormente será purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de
este proceso convierte a la molécula final en un producto totalmente
dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación, de manera
que pequeños cambios (en los excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.)
podrían comportar alteraciones clínicamente significativas en términos de
seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en
biotecnología que “el proceso es el producto”, en referencia a la total
dependencia que los Biotec tienen de cada uno de los detalles de su proceso de
manufactura.
La característica diferencial fundamental entre las moléculas de síntesis
química y aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad
inherente a éstas últimas y es que al tratarse de moléculas biológicamente
activas derivadas de células vivas, tienen el potencial de activar la respuesta
inmunitaria y de desarrollar inmunogenicidad, con las posibles consecuencias
clínicas que se pueden derivar de este hecho.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS FÁRMACOS
BIOTECNOLÓGICOS
Biodisponibilidad oral muy baja
Distribución tisular muy difícil
Degradación por enzimas proteolíticas
Excreción rápida a través del riñón
BIOTECNOLOGIA
Generación de anticuerpos neutralizantes
Semivida de eliminación corta
Frecuente fenómeno de “flip-flop” cuando se usa vía SC.
ESTRUCTURAS
A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas
biotecnológicas, suelen ser proteínas que poseen elevado peso y tamaño
molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, micro –
heterogeneidad, inestabilidad física y química, posibles impurezas de difícil
caracterización, actividad biológica condicionada por el proceso de producción,
por el grado y el patrón de glicosilación, en el caso que se trate de una
glicoproteína y características farmacocinéticas y farmacodinámicas
particulares.
La gran mayoría de los medicamentos biotecnológicos abren nuevas
expectativas para el tratamiento de enfermedades ante las cuales, y hasta
ahora, los recursos terapéuticos eran limitados. Los FBIO constituyen la punta
de la lanza en la innovación de la terapéutica farmacológica.
Los fármacos biotecnológicos contienen un número elevado de aminoácidos (Por
ejemplo: la Eritropoyetina posee 165 aminoácidos, con un peso molecular de
30.400Da) con una secuencia determinada y especificidad en el número y
localización de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos
de los casos contienen moléculas de carbohidratos que matizan su actividad
biológica. La cadena polipeptídica puede presentar, además, hélices en distinto
número, tamaño y configuración. Todo ello da lugar a una estructura compleja y
con frecuencia inestable.
OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS
Los FBIO se obtienen con la participación de organismos vivos. El proceso de
producción puede condicionar de forma significativa la actividad biológica de
cada medicamento. Los fármacos biotecnológicos, se obtienen a partir de
procesos de producción que pueden durar meses y que comprenden varias
etapas complejas. Éstas van desde la definición de la secuencia de ADN que
codifica para la proteína deseada, pasando por el desarrollo del banco de
células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia para obtener la
proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada
BIOTECNOLOGIA
adecuadamente. La complejidad de este proceso convierte a la molécula final
en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso
de fabricación de manera que pequeños cambios (excipientes, uso de nuevos
bancos de células, etc.) podrían ocasionar alteraciones clínicamente
significativas en términos de seguridad y eficacia del producto final. Es por
este motivo, que se dice en biotecnología “El proceso es el producto”.
La fabricación de productos biotecnológicos es compleja, dado que en su mayor
parte son proteínas, moléculas de gran tamaño, con una estructura variable a
menudo y sensibles a las condiciones ambientales. La fabricación de productos
biotecnológicos se ha convertido en una ciencia que puede resumirse en cuatro
pasos fundamentales: Producción de la línea celular maestra, crecimiento de las
células y producción de la proteína, aislamiento y purificación de la proteína a
partir de las células y preparación del producto biológico para su
administración a pacientes. El proceso íntegro, desde la creación del banco de
células maestro hasta la preparación del producto biológico para su
BIOTECNOLOGIA
administración a pacientes, puede requerir varios años y costar cientos de
millones de euros.
LA I+D GUÍA EL PROCESO
Durante la fase de I+D, los investigadores desarrollan los métodos de
producción inicial a pequeña escala. También determinan la formulación final
del medicamento para los ensayos clínicos que, en el caso de un medicamento
biotecnológico, normalmente es una inyección o infusión. Con todos los datos de
I+D derivados de estos pasos de producción, las empresas elaboran unos
métodos de producción a gran escala a fin de obtener una cantidad suficiente
del producto para el mercado previsto. El proceso de aumento a escala y
fabricación ha de seguir las directrices de NCF para garantizar la seguridad y
la pureza del producto.
LÍNEAS CELULARES HABITUALES
Muchos productos biotecnológicos son proteínas que deben producirse en
células crecidas en cultivo. Las células de ovario de hámster chino (CHO), las
células no secretoras (NS0) y E. coli son líneas celulares que se utilizan en la
producción de productos bioterapéuticos, en especial, anticuerpos
monoclonales.
Existen varios motivos para utilizar estas células. Las células CHO y NS0
sintetizan proteínas de forma muy parecida a como lo hacen las células
humanas. Ambas son líneas celulares inmortales, es decir, tienen la capacidad
de crecer y producir producto de manera constante. Los investigadores son
expertos en sus condiciones óptimas de cultivo. Ambas líneas celulares tienen
la calificación de normalmente considerado seguro (GRAS) respecto a la
producción de proteínas terapeuticas. Las células NS0 tienen la ventaja
añadida de estar programadas para producir anticuerpos, pero no elaboran ni
secretan ninguna de sus propias proteínas de anticuerpos. También pueden
emplearse otras líneas celulares, que quizás sean más adecuadas. La selección
de la línea celular depende de la experiencia de la empresa, las propiedades de
la célula y los requisitos administrativos.
BIOTECNOLOGIA
PROCESO DE AUMENTO A ESCALA
El proceso de aumento a escala de un cultivo celular puede ser muy difícil y
requerir mucho tiempo, de modo que se llegan a necesitar varios meses antes
antes de que los investigadores puedan obtener un producto. El proceso
íntegro de producción de un producto biotecnológico, de inicio a fin, suele
conocerse como campaña y normalmente se divide en dos partes principales:
elaboración (upstream) y transformación (downstream). Los procesos de
elaboración suponen la producción del producto proteico, con mayor frecuencia
mediante la utilización de células (de microbios, insectos o mamíferos) que
crecen en cultivo. Los procesos de transformación comprenden la recuperación,
purificación, formulación y acondicionamiento del producto proteico.
FASE DE ELABORACIÓN (UPSTREAM)
La fase de elaboración comienza con las células que crean o diseñan los
científicos para obtener el producto proteico. Una vez conseguida la línea
celular deseada, se somete a crioconservación: los científicos congelan un
número elevado de viales de células para crear un banco de células. Para
comenzar una campaña, los científicos retiran y descongelan un vial de células
del banco de células e inician un cultivo celular en un matraz que contiene un
pequeño volumen de medio de crecimiento. El volumen inicial de medio puede
ser de tan sólo 5 ml. El medio aporta los nutrientes y el ambiente óptimo para
que sobrevivan las células.
El aumento a escala se lleva a cabo mediante una transferencia gradual de las
células en crecimiento a recipientes de crecimiento sucesivamente más grandes
que contienen mayores volúmenes de medio. Las células se dividen
constantemente siempre que el ambiente de crecimiento siga siendo favorable.
Por consiguiente, cada vez hay más células presentes con cada paso. Cuanto
mayor es el número de células, más producto proteico se genera.
CONTROL DEL AUMENTO A ESCALA
La finalidad del proceso de aumento a escala consiste en hacer crecer células
con la mayor rapidez posible y en producir la mayor cantidad posible de
producto proteico.
BIOTECNOLOGIA
Haciendo uso de los mismos ensayos o métodos de análisis empleados en las
etapas de I+D iniciales, los científicos miden la concentración y viabilidad
celular, así como la concentración y actividad del producto, en cada fase de
aumento a escala incremental con fines de control.
Los técnicos de laboratorio vigilan y controlan el ambiente físico en el que
crecen los cultivos celulares. Lo hacen manualmente en los pasos iniciales del
aumento a escala para optimizar los parámetros de crecimiento, tales como la
temperatura, el pH, la concentración de nutrientes y la concentración de
oxígeno.
El proceso de control es automático una vez que el cultivo celular es
suficientemente extenso como para crecer en biorreactores.
Durante las fases de aumento a escala, fermentación y fabricación es crucial
que los técnicos controlen y analicen los cultivos para detectar contaminación
por bacterias, levaduras u otros microorganismos. Cualquier contaminación de
un cultivo estropea la totalidad del lote de producto y supone un coste en
tiempo y dinero para la empresa. Los técnicos siguen unos protocolos muy
estrictos para mantener unas condiciones asépticas en todo momento durante
las fases de aumento a escala y fabricación.
CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE LA CALIDAD
Los departamentos de control de calidad (CC) y garantía de la calidad (GC) se
encargan de toda la supervisión que resulta esencial para el éxito de las fases
de aumento a escala y fabricación del desarrollo del producto. El departamento
de CC asegura la calidad del producto y los análisis durante las etapas de
desarrollo del producto mucho antes de que éste alcance la fase de
comercialización, garantizando que los procesos de aumento a escala y
fabricación cumplen determinados estándares. El departamento de GC suele
ser responsable de cumplir y notificar los objetivos de calidad.
FASE DE TRANSFORMACIÓN (DOWNSTREAM)
En la fase de transformación de la fabricación se aísla el producto proteico a
partir de las células que lo produjeron. Las proteínas presentes en el interior
de la célula (proteínas intracelulares) requieren unos protocolos especiales con
el fin de extraerlas para su purificación. Normalmente, esto supone abrir las
células de golpe para liberar el producto proteico, que a continuación tiene que
BIOTECNOLOGIA
purificarse del resto de componentes que existen dentro de la célula. Las
proteínas presentes en el exterior de la célula (proteínas extracelulares)son
más fáciles de aislar.
Una vez recogido el producto proteico, el siguiente paso es la clarificación. En
este paso, los científicos separan la proteína de los detritos celulares. A
continuación, aplican la solución de proteína a una serie de columnas de
cromatografía para obtener un producto proteico puro. La purifcación de
mezclas de proteínas mediante cromatografía en columna separa las proteínas
según de sus propiedades fisicoquímicas, como tamaño, forma o carga (+ o -).
En otros pasos de purificación se elimina el ADN residual y se desactivan las
partículas virales que puedan estar presentes.
Los investigadores verifican el aislamiento y la purificación del producto
proteico por medio de protocolos de análisis confirmados. Posteriormente, se
formula el producto proteico según las especificaciones de I+D y se
acondiciona para su uso por parte de médicos y pacientes
MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
Se definen como aquellos productos medicinales de origen biotecnológico
similares a otros fármacos innovadores, cuya patente ha expirado, producidos
por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y
nuevos métodos analíticos.
Los biosimilares no son iguales a los genéricos, que tienen estructuras químicas
más simples y se consideran idénticos a sus medicamentos de referencia. El
principio activo de un biosimilar y su medicamento de referencia es
esencialmente la misma sustancia biológica, aunque existen ligeras diferencias
debido a la complejidad de su naturaleza y a los métodos de producción. Al
igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un grado de
variabilidad natural. Cuando se autoriza, se demuestra que la variabilidad y las
diferencias entre él y su medicamento de referencia no afectan a la seguridad
ni a la eficacia.
BIOTECNOLOGIA
BIOSIMILARES VS. GENÉRICOS
Los medicamentos genéricos son fármacos que tienen la misma composición
cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica
que otro medicamento cuya patente ha caducado. Se trata de productos
obtenidos por síntesis química, de modo que resultan copias exactas de los
medicamentos de marca no sujetas a patentes.
Por otro lado, los medicamentos biosimilares son productos sintetizados de
forma biológica y que, por tanto, no son idénticos al medicamento original. Esto
se debe a que el proceso llevado a cabo para la obtención de un medicamento
biotecnológico provoca que puedan darse diferencias en el producto final a
nivel de la actividad del medicamento, o incluso, la aparición de determinados
efectos adversos como la inmunogenicidad. Por este motivo, para que un
medicamento biosimilar pueda ser autorizado, son necesarios análisis clínicos
destinados a establecer la eficacia y seguridad en la práctica médica que no se
requieren en el caso de los medicamentos genéricos.
INMUNOGENICIDAD
Los FBIO al ser grandes estructuras proteicas son capaces de generar
respuesta inmunológica, que constituye un problema importante ya que puede
tener graves consecuencias clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni
las características de la respuesta inmunológica, ni cómo puede influir sobre el
efecto terapéutico. A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal
problema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que por métodos
analíticos no se detecten modificaciones en las moléculas de los biosimilares en
relación con los originales, pero el sistema inmunológico humano es más
selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clínicas difícilmente
previsibles.
En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen
de las propiedades estructurales como la glicosilación o las variaciones en las
secuencias de estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como:
impurezas, vías de administración, dosis y duración del tratamiento, ensayo,
características del paciente y otros factores desconocidos.
Los factores que más frecuentemente influyen en la producción de
inmunogenicidad son:
BIOTECNOLOGIA
La naturaleza de la proteína: En general las proteínas endógenas son
menos inmunogénicas que las no endógenas.
La vía de administración: La inmunogenicidad se presenta con mayor
frecuencia con la vía subcutánea que con la intravenosa. También puede
estar relacionado con el sistema de administración que se emplee.
La distribución: Las proteínas endógenas que actúan de manera
paracrina son más inmunogénicas que las proteínas activas
sistémicamente.
La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos que se administran
a dosis altas que a dosis más bajas.
La duración del tratamiento: A medida que se prolonga el tratamiento
existen más posibilidades de que se produzca inmunogenicidad.
Presencia de agregados y contaminantes: La presencia de más
factores contaminantes aumenta la posibilidad de generar
inmunogenicidad, e incluso puede producirse que una molécula no
inmunogénica se convierta en inmunogénica.
Las modificaciones estructurales que hayan podido realizarse en una molécula
no inmunogénica pueden convertirla en una molécula inmunogénica. El paciente
también influye ya que la respuesta inmunogénica a la misma molécula no se
produce de forma igual en todos los pacientes.
La generación de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el
efecto terapéutico, ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molécula
anulando o disminuyendo su eficacia. Incluso la producción de anticuerpos que
no neutralicen la molécula proteica puede influir sobre su farmacocinética y,
por tanto, aumentar como disminuir su eficacia
ESTÁNDARES QUE GARANTIZAN LA SEGURIDAD, EFICACIA Y
CALIDAD DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
En 2009, la Organización Mundial de la Salud desarrolló un conjunto de
estándares aceptados internacionalmente que garantizan la seguridad, la
eficacia y la calidad de los medicamentos biológicos. Estos estándares se han
desarrollado por el creciente interés en los biosimilares por parte de
autoridades normativas locales que desean desarrollar normas nacionales.
BIOTECNOLOGIA
PRODUCTO DE REFERENCIA
El producto de referencia debe autorizarse en el país o zona geográfica en
cuestión.
CONTROL DE CALIDAD
• Se debe emplear el mismo medicamento de referencia para todas las
partes del dossier para demostrar que el Medicamento Biosimilar y el de
referencia tienen perfiles similares en términos de calidad, seguridad y
eficacia.
• La secuencia de aminoácidos primarios de la proteína biosimilar tiene que
ser idéntica a la secuencia de aminoácidos del producto de referencia.
• La compañía de Medicamentos Biosimilares de be justificar cada paso
del desarrollo.
• Es necesaria la parte completa de calidad y evaluación comparativa
físico-química y biológica con el producto de referencia.
• Son necesarios estudios toxicológicos y farmacológicos pre-clínicos y
comparativos, pero posiblemente abreviados.
• Son necesarios estudios de FC y FD comparativos en humanos, pero
posiblemente abreviados.
• Son necesarios estudios comparativos de eficacia y seguridad en
humanos, pero posiblemente abreviados, que incluyan inmunogenicidad.
• Es necesario un Plan de Gestión de Riesgos, que incluya
Farmacovigilancia.
Se necesitan datos de calidad, pre-clínicos y clínicos para demostrar la
similitud de cada producto biológico. Los medicamentos biosimilares son mucho
más difíciles de fabricar que los genéricos y sus fabricantes deben cumplir con
un amplio conjunto de regulaciones y normativas que aseguren su calidad,
seguridad y eficacia.
La única manera de demostrar la similitud entre el producto innovador y el
biosimilar en su desarrollo es a través de ensayos clínicos comparativos y un
requisito indispensable para su autorización y comercialización es la realización
de Farmacovigilancia activa.
ESTUDIOS PRECLÍNICOS
Una vez hallada una molécula que pudiera suponer un avance en la terapéutica,
la siguiente fase consiste en la realización de pruebas físicas y químicas,
básicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradación de
BIOTECNOLOGIA
moléculas potencialmente útiles. Usualmente las moléculas más inestables son
rápidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican
químicamente para aumentar su estabilidad.
Las moléculas más estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de
vista biológico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales,
incluyendo el uso de cultivos celulares, órganos aislados o ensayos en animales
de experimentación entre otros.
Estas pruebas biológicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la
eficacia como la seguridad de un nuevo fármaco y pueden llegar a determinar
que no se continúe con el estudio del mismo.
Las pruebas de eficacia no solo implican la observación del efecto propiamente
dicho, sino de un estudio farmacocinético y farmacodinámico tan completo
como sea posible.
Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinación global
de la toxicidad (aguda, subaguda y crónica), los posibles efectos sobre el
aparato reproductivo y la posibilidad de mutagénesis y/o carcinogénesis. En
estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que favorece limitar el número de
animales utilizados así como la posible detección de respuestas tóxicas de baja
frecuencia.
A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase
Preclínica del estudio de drogas, puesto que pueden conducir a la prueba del
nuevo fármaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clínicas del
estudio de drogas.
ESTUDIOS CLÍNICOS: ENSAYO CLÍNICO FARMACOLÓGICO
Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad
biológica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes
para determinar sin dudas que un fármaco determinado tendrá las
características deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto
no solo depende de las diferencias entre las especies, sino también de la
posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en
animales (cefalea, depresión, tinitus, etc.).
BIOTECNOLOGIA
Por esta razón, antes de su posible aprobación, un fármaco debe ser probado
en seres humanos, a través de una metodología que distingue tres fases,
considerando el estudio y seguimiento de un fármaco después de su
comercialización como una cuarta fase.
Ensayos clínicos fase I
Representa la primera administración en humanos, generalmente en pequeño
número, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administración se
realiza generalmente en adultos jóvenes sanos de sexo masculino, con el fin de
detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitiría determinar
luego el rango seguro de dosificación. Los aspectos farmacocinéticos se suelen
medir también, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.
Ensayos clínicos fase II
Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria,
se pasa a esta fase, la cual involucra la administración del fármaco a individuos
que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este
grupo de pacientes debe ser relativamente homogéneo en sus características
basales (presentar solo la enfermedad en cuestión) y no se suelen incluir más
de 100 a 200 individuos. Se dividen en dos grupos, donde se comparan entre sí,
el primer grupo (grupo control) usa los mejores medicamentos disponibles para
el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales fármacos no existen, la
comparación sería con un grupo placebo, y el segundo con los fármacos en
estudio.
La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones preliminares de la
relación eficacia terapéutica/toxicidad (ventana terapéutica), así como
establecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a tratar.
Ensayos clínicos fase III
Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios
de fase III, que pueden involucrar múltiples médicos tratando cientos o incluso
miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se busca
determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta
fase se obtiene una mejor perspectiva de la relación entre seguridad y
eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden que
se pretenda tratar.
BIOTECNOLOGIA
Ensayos clínicos fase IV
También conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el
seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado. Se busca
básicamente la detección de toxicidad previamente insospechada, así como de
la evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV se pueden detectar
reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el
descubrimiento de aquéllas con frecuencia menor a 1/1000. En esta fase
también se pueden valorar aspectos nuevos o desconocidos del fármaco que no
se hayan probado en las fases anteriores, de tal forma que es posible
encontrar aplicaciones potenciales no previstas inicialmente.
Farmacovigilancia y gestión del riesgo
Se requiere un plan de farmacovigilancia cuando se presenta la solicitud y en
algunos casos, también es necesario un plan de gestión del riesgo.
REGLAMETACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
Antes de que se otorgue la autorización para la comercialización por parte de
órganos reguladores, las compañías originadoras y los fabricantes de
biosimilares deben presentar datos claros para demostrar el perfil de eficacia
y seguridad del producto. Probablemente se exigirán exhaustivos análisis
químicos, de fabricación y control (CMC) y pruebas no clínicas y clínicas para el
área terapéutica relevante.
Los productos biosimilares deben evaluase de acuerdo a una vía regulatoria
rigurosa con el objetivo de asegurar principios científicos sólidos y requisitos
apropiados para la demostración de alta similaridad en términos de calidad,
seguridad y eficacia respecto a un Producto Biotecnológico de Referencia.
UNA VIA REGULATORIA SOLIDA DEBERIA REQUERIR
CARACTERIZACION ANALITICA COMPARARTIVA EXHAUSTIVA
DEL PRODUCTO BIOSIMILAR PROPUESTO Y DE UN PBR ADECUADO.
Las incertidumbres respecto a la biosimilaridad y a las complicaciones químicas
de las diferencias halladas, permanecerán y deberán investigarse por medio de
estudios comparativos adicionales, incluidos estudios pre-clínicos y clínicos.
BIOTECNOLOGIA
Además, dada la complejidad de los productos biológicos y el hecho de que
productos de distintos fabricantes pueden ser similares pero no iguales, un
sistema de farmacovigilancia sólido14 es un componente clave de una vía
regulatoria basada en evidencias científicas para todos los productos
biológicos, incluidos los productos biosimilares.
Previo a la implementación de una vía regulatoria basada en evidencias
científicas para la autorización de productos biosimilares, en algunos países se
habían introducido productos biológicos en el mercado. Debido a que no es
clara la adecuación de los estudios comparativos respecto de un PBR apropiado
y la base de autorización, estos productos se describen mejor como productos
biológicos no comparables. Mientras que las autoridades regulatorias de todo el
mundo buscan implementar vías regulatorias diferentes basadas en evidencias
científicas para los productos biosimilares, existe reconocimiento simultáneo
de la necesidad de regular apropiadamente los productos biológicos no
comparables que pueden no haber sido evaluados por medio de estándares para
productos biosimilares reconocidos internacionalmente.
REGLAMENTACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES EN:
Colombia: INVIMA
Estados Unidos: FDA
Unión Europea: EMEA
REGLAMENTACIÓN EN COLOMBIA DE LOS MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES
EXPOSICIÓN DE MOTIVOS
Considerando que la regulación de los biotecnológicos puede convertirse en una
barrera a la competencia en el mercado farmacéutico, lo cual se traduce en un
aumento desmesurado de los costos, y por consiguiente afectando el acceso de
la población y la sostenibilidad de los sistemas sanitarios, se propone una nueva
regulación que permita la aprobación de medicamentos biotecnológicos.
Con este decreto se da cumplimiento a la exigencia del parágrafo transitorio
del artículo 89 de la Ley 1438 de 2011 el cual señala que el Gobierno Nacional
tendrá un (1) año para expedir una reglamentación para la aprobación de
productos biotecnológicos.
BIOTECNOLOGIA
PRINCIPIO GENERAL
La regulación de medicamentos tiene como objetivo esencial la protección del
consumidor. Esto se traduce en unas normas destinadas a asegurar la eficacia y
la seguridad de los nuevos productos, así como los criterios y requisitos de
calidad. En el caso de los fármacos de síntesis química, la competencia con
medicamentos genéricos ha demostrado ser, no sólo un recurso eficaz para
reducir los precios y mejorar el acceso, sino la alternativa para el desarrollo
industrial local, especialmente en países de ingreso medio.
Se desea proponer una alternativa similar para el caso de fármacos
biotecnológicos, introduciendo un mecanismo para la aprobación de
medicamentos biocompetidores, sin trabas injustificadas y con la intención de
favorecer una competencia justa con los agentes innovadores, con el fin de
mejorar el acceso a medicamentos que cumplan criterios de calidad, eficacia y
seguridad.
En mayo de 2012, el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia
dispuso para consulta pública la segunda versión 23-05-2012 del decreto que
regula el registro de productos biológicos en aquel país, a través del cual se
modifica parcialmente el Decreto 677 de 1995, “régimen del registro sanitario
de los medicamentos de origen biológico para uso humano y se dictan otras
disposiciones”.
Artículo 1. Ámbito de aplicación. Adiciónese al ámbito de aplicación
establecido en el Artículo 1 del Decreto 677 de 1995, los medicamentos de
origen biológico para uso humano.
Se exceptúan los medicamentos magistrales obtenidos a partir de organismos
vivos o de sus tejidos, en lo relativo al régimen de registro sanitario y a la
certificación de Buenas Prácticas de Manufactura, los cuales serán
reglamentados por el Ministerio de Salud y Protección Social; entre tanto se
aplicarán las Buenas Prácticas de Elaboración.
En lo relacionado con la donación y obtención de los componentes anatómicos
(células, tejidos o líquidos orgánicos) utilizados como materia prima o insumo
destinados a la producción industrial de medicamentos de origen biológico se
deberá cumplir con las disposiciones contenidas en la normatividad vigente.
BIOTECNOLOGIA
Artículo 2. Adiciónese al artículo 2 del Decreto 677 de 1995, las siguientes
definiciones:
Medicamentos de Origen Biológico: Son productos obtenidos a partir de
organismos vivos o partes de estos o de sus tejidos, como virus, sueros,
toxinas, antitoxinas, sangre, componentes derivados de la sangre, productos
alergénicos, hormonas, factores estimulantes de colonias, citoquinas,
anticuerpos, entre otros. Las fuentes y métodos de producción comprenden
pero no se limitan al cultivo de células, cultivos de microorganismos, extracción
a partir de tejidos o fluidos biológicos, técnicas de ADN recombinante,
transgénesis, técnicas de hibridoma, propagación de microorganismos de
embriones o animales, entre otros. Los medicamentos de origen biológico
incluyen, entre otras, las siguientes categorías:
a) Medicamentos de Origen biotecnológico: son productos cuyo ingrediente
farmacéutico activo se ha obtenido mediante el empleo de microorganismos o
células vivas por la tecnología del ADN recombinante y/o técnicas de
hibridoma, entre otros.
Artículo 4. Registro sanitario de los medicamentos de origen biológico. Los
medicamentos de origen biológico requieren registro sanitario expedido por el
INVIMA para su producción, importación, exportación, procesamiento, envase,
empaque, expendio, comercialización y acondicionamiento, de acuerdo con las
normas establecidas en el presente Decreto y las normas vigentes.
Parágrafo: La información requerida deberá dar cuenta de las siguientes
características del medicamento objeto de solicitud:
a) Eficacia.
b) Seguridad.
c) Dosificación.
d) Indicaciones, contraindicaciones, interacciones y advertencias.
e) Relación beneficio-riesgo.
f) Toxicidad.
g) Inmunogenicidad.
h) Farmacocinética.
i) Condiciones de comercialización, y
j) Restricciones especiales
BIOTECNOLOGIA
Artículo 5. Información requerida para iniciar la evaluación de la solicitud
de registro sanitario de los medicamentos de origen biológico. Para dar
inicio a la evaluación de la solicitud de registro sanitario el solicitante deberá
presentar a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la
Comisión Revisora del INVIMA la siguiente información imprescindible
referida al medicamento objeto de la solicitud:
Descripción detallada del proceso y lugar de producción.
Pruebas de identidad biológica.
Pruebas de caracterización de propiedades fisicoquímicas.
Evaluación de la actividad biológica.
Pruebas de caracterización de propiedades inmunoquímicas.
Evaluación de la pureza del producto.
Plan de gestión de riesgo atendiendo a las guías y estándares establecidos
por el Ministerio de Salud y Protección Social y de acuerdo a las distintas
categorías de medicamentos de origen biológico.
Pruebas de estabilidad atendiendo a las guías y estándares establecidos por
el Ministerio de Salud y Protección Social.
Pruebas de inmunogenicidad según la caracterización y complejidad
molecular de su principio activo y atendiendo a las guías y estándares
establecidos por el Ministerio de Salud y Protección Social.
Artículo 6. Criterios para la evaluación de la información de inicio de la
evaluación de la solicitud de registro sanitario. Para efectos de evaluar la
información de la que trata el Artículo 5 del presente Decreto, la Sala
Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora
del INVIMA, considerará los siguientes criterios, respecto del Medicamento
de Origen Biológico objeto de la solicitud; en la indicación, forma farmacéutica
y vía de administración correspondiente:
Evidencia global:
Perfil de eficacia y seguridad e información de Farmacovigilancia a nivel
mundial del medicamento de origen biológico de primera entrada y del
medicamento de origen biológico sucesor objeto de la solicitud; si
corresponde.
BIOTECNOLOGIA
Países en los que está comercializado el medicamento de origen biológico
sucesor objeto de la solicitud y el tiempo de comercialización en cada uno de
ellos; si corresponde.
Complejidad de la estructura, configuración y composición del medicamento
biológico objeto de la solicitud y las características de su proceso de
producción.
Importancia clínica y farmacoepidemiológica del medicamento de origen
biológico objeto de la solicitud.
Artículo 7. De la Información complementaria. La información
complementaria de la que trata el artículo anterior se refiere a:
a) Ejercicio de comparabilidad.
b) Estudios preclínicos en animales y/o cultivos celulares con el medicamento
de origen biológico objeto de la solicitud de registro sanitario.
c) Ensayos clínicos con el medicamento de origen biológico objeto de la
solicitud de registro sanitario.
Artículo 8. La Sala Especializada de la Comisión Revisora de Medicamentos del
INVIMA podrá requerir pruebas clínicas y pre-clínicas diferentes a las
aportadas por el solicitante cuando considere que el desenlace medido en
dichas pruebas no es relevante o apropiado.
Artículo 9. Plazo para evaluar la información inicial. La Sala Especializada
de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA
dispondrá de un plazo de 180 días hábiles para evaluar la información de inicio
de la solicitud de registro sanitario indicada en el Artículo 5 del presente
Decreto y emitir el concepto correspondiente. Dentro de este plazo podrá
solicitar al solicitante que la complemente con alguno o todos los estudios
complementarios referidos en el Artículo 7 que le permitan formarse un juicio
sobre la utilidad, seguridad y conveniencia del medicamento de origen biológico
objeto de la solicitud. El solicitante contará con un término de sesenta (60)
días hábiles para aportarla.
BIOTECNOLOGIA
Artículo 10. Manual de evaluación de solicitudes de registro sanitario. El
Ministerio de Salud y Protección Social, conjuntamente con la Sala
Especializada de la Comisión Revisora de Medicamentos del INVIMA
elaborará, en ediciones sucesivas, un Manual de Evaluación de Solicitudes de
Registro Sanitario para Medicamentos de Origen Biológico.
Artículo 11. De la recomendación de la Sala Especializada de
Medicamentos y productos biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA.
Si el resultado de la evaluación de la solicitud es favorable, el interesado
procederá a solicitar al INVIMA, de acuerdo a la normatividad vigente, las
evaluaciones farmacéutica y legal con el objeto de continuar con el trámite de
registro sanitario. Si la recomendación no es favorable, no será procedente
solicitar las evaluaciones farmacéutica y legal.
Artículo 18. Control de calidad para los medicamentos de origen biológico.
El Ministerio de Salud y Protección Social actualizará y adoptará el Manual de
Normas Técnicas de Calidad – Guía Técnica de Análisis para medicamentos de
origen biológico, en un plazo no mayor a un año, contado a partir de la entrada
en vigencia del presente Decreto.
Artículo 19. Farmacovigilancia. Los titulares de los registros medicamentos
de origen biológico deberán implementar un sistema de gestión de riesgos y un
programa de Farmacovigilancia activa.
Artículo 21. Promoción de la investigación de medicamentos de origen
biológico. el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los
mecanismos para promover convocatorias de financiación de investigación por
parte del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación,
COLCIENCIAS, que propicien el diseño de medicamentos de origen biológico, la
investigación pre-clínica, clínica y farmacoepidemiológica y el desarrollo de
capacidades tecnológicas analíticas, considerando las prioridades en salud, los
principios éticos de investigación, las buenas prácticas clínicas y los
lineamientos de la política farmacéutica nacional.
BIOTECNOLOGIA
REGLAMENTACIÓN EN ESTADOS UNIDOS DE LOS MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES
En marzo de 2010, la vía de aprobación de biosimilares de EE. UU. pasó a tener
rango de ley como parte de la Ley de Cuidado de Salud Asequible (Affordable
Care Act).
En febrero de 2012, la FDA emitió tres documentos de orientación en fase de
borrador sobre el desarrollo de productos biosimilares para apoyar al sector
en el desarrollo de dichos productos en Estados Unidos. Se desconoce si la
FDA va a publicar alguna orientación adicional, y cuándo.
La FDA recomienda un planteamiento paso a paso para demostrar la
biosimilitud entre el medicamento propuesto y el biológico original. La finalidad
es demostrar que no hay diferencias significativas clínicamente en cuanto a
seguridad, potencia y pureza. La orientación proporciona consejos sobre los
tipos de estudios rigurosos que debe llevar a cabo el fabricante para abordar
la incertidumbre sobre el producto propuesto.
Para cumplir ese planteamiento, el solicitante debe incluir:
Análisis estructural: Utilizar tecnología avanzada para mostrar, por
ejemplo, las estructuras de orden primario y superiores, modificaciones
postraslacionales y modificaciones químicas intencionadas.
Ensayos funcionales: Los estudios adecuados incluyen: bioensayos,
ensayos biológicos, ensayos de enlace y cinética enzimática. La FDA
recomienda que los ensayos funcionales que se realicen sean
comparativos “de modo que puedan proporcionar pruebas de la similitud,
o revelar las diferencias...”
Datos de animales: Incluyen estudios de toxicidad, mediciones
farmacodinámicas y farmacocinéticas y estudios de inmunogenicidad.
Estudios clínicos con seres humanos: Incluyen mediciones
farmacodinámicas y farmacocinéticas, resultados de inmunogenicidad y
datos de seguridad y eficacia. Los estudios deben demostrar que el
producto propuesto no reduce ni incrementa su actividad en comparación
con el producto de referencia.
La FDA puede prescindir de cualquier requisito que considere
innecesario.
BIOTECNOLOGIA
REGLAMENTACIÓN EN LA UNION EUROPEA DE LOS MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES
La Agencia Europea de Medicamentos (AEM)/Comisión Europea (CE) fue la
primera autoridad normativa importante en implementar un marco para la
autorización de la comercialización de biosimilares y cuenta con las
instrucciones más detalladas y exigentes para el desarrollo de biosimilares.
Las instrucciones describen el planteamiento de la comparación del producto
biosimilar propuesto con el biológico original, y cubren calidad, coherencia,
proceso de fabricación, seguridad y eficacia.
AEM/Comité de Medicamentos de Uso Humano (CMH) proporcionan
instrucciones para medicamentos biológicos específicas de productos (p. ej.:
eritropoyetina recombinante), en las que se describen los requisitos de los
datos y los estudios necesarios para demostrar la comparación.
Las instrucciones de EMA/CHMP se consideran el criterio de referencia, y
países como Australia, Canadá, Japón, Corea y Sudáfrica las utilizan como base
de sus propias regulaciones.
En 1951 seis países europeos firmaron el Tratado de París por medio del cual
se creaba la Comunidad del Carbón y el Acero. Este acto que aseguraba un
comercio común para los minerales entre estas naciones constituye el primer
paso en la dirección de una Europa unificada. En 1957 se firmaron los Tratados
de Roma que establecieron la Comunidad Económica Europea (EEC) y la
Comunidad Europea de Energía Atómica (EURATOM). En los años subsiguientes
se fueron adicionando miembros a la EEC.
En 1993 fue creada oficialmente la Comunidad Europea por la firma del
Tratado de la Unión Europea en Maastricht y en el año 2002 se estableció una
moneda común.
La Comunidad Europea está regida por leyes supranacionales denominadas con
grados diferentes de fuerza:
• (Regulations): Instrumento legal de aplicación Reglamentos general y
cumplimiento obligatorio dentro de la Comunidad.
• Directivas (Directives): Leyes destinadas a cumplir un objetivo específico.
Aunque tienen un carácter vinculante para todos los miembros, cada país
BIOTECNOLOGIA
puede escoger la forma y los métodos para alcanzar los objetivos de la
norma dentro de su propia jurisdicción. Es decir, deben transformase en
normas nacionales para su cumplimiento.
• Directrices (Guidelines): Son documentos dentro de la Comunidad Europea
destinadas a cumplir una obligación legal, según lo mandan las Regulaciones y
Directivas. En el caso de las Directrices científicas, estas son adoptadas
después de consultas con las organizaciones interesadas.
El desastre de la talidomida ocurrido en la década del 60 representó el primer
esfuerzo por elaborar una legislación común en términos de medicamentos. El
resultado fue la Directiva del Consejo 65/65 donde se destacaba la necesidad
de contar con medicamentos seguros. En 1975 fue elaborada la Directiva
75/318/EEC donde se introdujeron los requerimientos analíticos,
farmacotoxicológicos y clínicos, para asegurar la calidad, eficacia y seguridad
de los medicamentos. En la actualidad la Directiva 2001/83/CE del Parlamento
Europeo y del Consejo, emitida el 6 de noviembre de 2001, que establece un
código comunitario sobre medicamentos para uso humano, representa el
documento central en cuanto a legislación farmacéutica se refiere. Contiene el
denominado Anexo I, donde se estipulan los requisitos que deben incluirse en
un expediente para la aprobación de fármacos dentro de la Comunidad Europea.
Desde su publicación se han realizado varias modificaciones, entre las cuales se
encuentran la enmienda realizada por la Directiva 2003/63/CE de la Comisión y
el Reglamento 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, donde se
definen y se regula el ámbito de los fármacos biotecnológicos.
AGENCIA REGULADORA: EMEA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY)
Es un órgano descentralizado de la Unión Europea creada en 1995 para
armonizar las diferentes autoridades reguladoras que existen en los países
miembros. El propósito es promover y proteger la salud humana y animal, al
tiempo que facilita la aprobación de medicamentos a través de un solo proceso
para todos los países de la Comunidad Europea. En el pasado, este proceso
debía llevarse a cabo país por país, lo cual significaba 25 procesos de
aprobación paralelos.
BIOTECNOLOGIA
BIBLIOGRAFIA
• PROPUESTA DE REGULACION BIOTECNOLOGICOS
Fuente:
http://asinfar.com/Archivos/PROPUESTA_DE_REGULACION_BIOTECNO
LOGICOS.pdf
• BIOFARMACOS Y BIOSIMILARES
Fuente:
http://prezi.com/p7w7pyih-d_x/biofarmacos-y-biosimilares/
• BIOTECNOLOGIA
Fuente:
http://www.amgen.es/doc3.php?op=profesionales_medicos2&ap=biotecnolog
ia&sub=bio7#inicio
• http://institutoroche.es/web/pdf/2011/Biosimilares/Diferencias_medicam
ento_biologico.pdf
• http://www.scielo.cl/pdf/infotec/v21n6/art14.pdf
• http://wwwext.amgen.com/pdfs/misc/Biologics_and_Biosimilars_Overview
_Spanish.pdf