ResistenciatransmitidaadrogasantiretroviralesenpacientesconinfecciónporVIHenChileentre

2014y2017PalmaValeria1,LeivaIntty1,FerrerPablo2,Durán

Magdalena2,SánchezConstanza1,BeltránCarlos3,AfaniAlejandro1

1SeccióndeInmunología,VIHyAlergias,HospitalClínicoUniversidaddeChile2LaboratoriodeMedicinaMolecular,HospitalClinicoUniversidaddeChile

3HospitalBarrosLucoTrudeau,CorporacionSIDA-Chile

Introducción

• Resistenciatransmitida• 1993à resistenciaaZidovudinaà “resistenciaquesetransmitedepersonaapersona”

SepresentaenpacientesconinfecciónporVIHnoexpuestosadrogasantirretrovirales,peroqueadquierenunvirusqueposeemutacionesasociadasaresistencia

Introducción

• Procesodinámicoquevariatemporalygeográficamente.

• Suimpacto:

Mayorfracasovirológicoenlaterapiaantirretroviral(TAR)deprimeralínea

Introducción

• Estudios genotípicos están indicados :– Al diagnóstico y previo al inicio de la TAR– Países con niveles de RTD > 5 a 10%

• En Chile, actualmente, No se recomiendan estudiosgenotípicos previo al inicio de TAR, dado por bajascifras de RTD previas:– 2005: 60 pacientesà 0%– 2007: 70 pacientesà2,5%– 2010: 75 pacientesà 2,7%

Rios M,etal.Journal ofmedicalvirology.2007;79(6):647-56AfaniAetal,RevMed Chile2010;138:669-676

AfaniA,AyalaM,MeyerA,CabreraR,AcevedoW.Rev Med Chile,2005,133:295–301.

Objetivos

CaracterizarniveldeRTDypatronesdemutacionesdelatranscriptasareversayproteasadelVIHenpacientes noexperimentadosaTARenChileentrelosaños2014y

2017

Objetivogeneral:

Objetivos

Objetivosespecíficos:• Caracterizardemográficayepidemiológicamentelamuestrade

pacientes.• Caracterizarclínicamentelamuestradepacientessegúnrecuento

CD4ycargaviral.• Caracterizarpatróndemutacionesynivelderesistenciadelvirus

VIHalassiguientesdrogasARV:INTR,INNTReIP.• Análisisdesubgrupodepacientesquereportaninfecciónreciente

(antecedentedesíndromeretroviralagudooserologíaprevianegativadentrodelosúltimos18meses).

Metodología• Tipotransversal• ProyectocolaborativoentreCorporaciónSIDACHILEyCentro

deVIHdelHospitalClínicodelaUniversidaddeChile.

• Criteriosdeinclusión:– Mayoresde18años– InfecciónporVIH-1confirmadaporelInstitutodeSaludPública– VirgenaTAR– Cargaviral>1.000copias/mL

• CentrodeVIHdelHospitalClínicoUniversidaddeChile,HospitalBarrosLucoTrudeauyFundaciónArriaránentreagostode2014aenerode2017.

Metodología• Seaplicóencuestaenlaqueserecopilarondatosreferentes

a:– Edadysexo.– DiagnósticodeVIH:infecciónrecientedefinidacomo:síndrome

retroviralagudooserologíaVIHnegativaprevia<18meses,víadetransmisión.

– CargaviralVIH,númerodelinfocitosCD4yclasificaciónCDCalmomentodeingresaralestudio.

• AprobacióndelComitedeéticadelHospitalClínicoUniversidaddeChile.

Metodología• Testdegenotipificación:TRUGENETM ytestderesistencia

genotípicaautomáticautilizandoReCall TM.

• Interpretacióndelasmutacionesasociadasaresistencia:– BasededatosdelaUniversidaddeStanford(programaHIVdb)– ResistenciadefinidaporScoredeStanford(SS)en:15-29baja

resistencia,30-59resistenciaintermediay>oiguala60altaresistencia

– ListademutacionesdevigilanciaRTD(SDRMs)publicadasporlaOMS(2009)

ResultadosTabla1.Característicasbasalesdelospacientes(n=77)

Edad, años, mediana (rango) 26 (19-65)

Sexo 100% masculino

Via de transmisión, % (número) Sexual 100%Homo/bisexual 91% (70/77)Heterosexual 9%(7/77)

Número de CD4, cels/mL, mediana (IQR) 408 (257-511)

Carga Viral, copias/mL, mediana (IQR) 58.000 (21.400-134.000)

Clasificación CDC, % (número) A 96,1% (74/77)B 1,3%(1/77)C 2,6%(2/77)

Infeccion reciente ,% (número) 49,3% (38/77)Serología VIH negativa previa 42,9% (33/77)

Sindrome retroviral agudo 6,4%(5/77)

Resultados• LaRTDdetectadafuede7,8% (6/77)

• Nosedetectaronmuestrasconmutacionesasociadasa2omásdrogasARV

0,00% 2,00% 4,00%

INTR

INNTR

IP

2,6%

3,9%

1,3%

RTDsegúnclasedeARV

INTR

INNTR

IP

Resultados

PACIENTE MUTACIONRTD INTR INNTR IP

623-6 L210W AZT1,D4T1

749-K M41L AZT1,D4T1

631-3 K103N NVP1,EFV1

050-8 K103N NVP1,EFV1

961-1 G190A NVP1,EFV2,RPV3

167-3 I84V ATV1,FPV1, RIT1,IDV1,NFV1,SQN1,LPV2,TPV2,DVR3

Tabla2.MutacionesasociadasaARVynivelderesistencia

Pacientesconinfecciónreciente:RTD3/38à7,9%Pacientescrónicamenteinfectados:RTD3/39à7,7%

1ResistenciaAlta2Resistenciaintermedia3ResistenciaBaja

Discusión

• RTD– Es consecuencia de la emergencia de virus resistentes en pacientes

bajoTARàreservorio– EsmayorenaquellasregionesdelmundodondelosARVshanestado

disponiblesconaccesouniversalpormásde20años– Primeros reservorios se establecieron inicialmente en países

desarrollados,comoEEUUyEuropa,debidoa:a. Usodemono-biterapiaprevioalatriterapiab. UrlizaciónderegímenessubóptimosdeTARc. Dificultadesentoleranciayadherenciad. Dificultadesenaccesouniversal

Rhee SY,TaylorJ,Fessel WJ,etal..Anti- microb Agents Chemother 2010;54(10):4253- 61

Discusión• AltasprevalenciasenEEUU:– CiudaddeNuevaYork,2012,600pacientesconinfecciónreciente

(<6meses)desde1995-2010

– 10estadosdeNorteamérica,11áreasdevigilancia,2.030pacientes,recientementediagnosticados:• PrevalenciageneraldeRTD:14,6%(292/2030).• RTDporgrupodeARV:5,6%paraINTR,7,8%paraINNTRy4,5%paraIP.

CastorD,Low A,etal. JAcquir Immune Defic Syndr 2012;61:1-8Wheeler WH,Ziebell RA,Zabina H,etal. AIDS.2010;24:1203–1212.

DiscusiónSPREAD:programadevigilanciadeRTDenEuropa,naive-TAR,desde2002

TDR Prevalence, 2002-2013

0

2

4

6

8

12

2002

-200

5TDRinNew

lyDiagnosed

PtsWith

HIV(%

)

10

2006

-200

7

2008

-201

0

2011

-201

3

AnydrugclassNRTINNRTIPI

HofstraLM,etal.Clin InfectDis2016;62:655-663.

Discusión• Latinamérica/Caribe(LAC):– PrevalenciageneraldeRTDesde7,7%(1996-2009)

• ArgentinaRTD13%(31/239)

– RTDporgrupodeARV:• INTResde4,4%• INNTRde2,3%• IP2,08%.

– Mutaciones• K103Nmásfrecuente:29/148estudios(19.6%)• Seguidapor215Y/F/rev(27/148,18.2%)y41L(26/148,17.6%)

Rhee S-Y, etal.PLoS Med 201512(4):e1001810.Bissio E,etal.J Antimicrob Chemother 2017;72:504–510

Frentz D,etal.AIDSRev 2012;14:17–27Pineda-PenaAC,etal.AIDSRev 2012;14:256–267.

Discusión• LAC:

– DisminucióndeRTDaINTR(6,6%a2,8%;p<0.001)

– AumentoenlosINNTR(0,6%a2,7%p<0.001)

– IPsehapresentadoundiscretoaumento(1,6%a2,4%p=0.05)

Rhee S-Y, etal.PLoS Med 201512(4):e1001810.Bissio E,etal.J Antimicrob Chemother 2017;72:504–510

Frentz D,etal.AIDSRev 2012;14:17–27Pineda-PenaAC,etal.AIDSRev 2012;14:256–267.

Conclusión

• NuestrosresultadospreliminaresRTDà7,8%segúnSDMRsdeOMS

• AlreanalizarúltimapublicaciónrealizadaenChileenaño2010,74pacientes,infecciónreciente– SDRMsOMS2009àprevalenciadeRTDde4%(3/74)– Análisisporgrupodedrogas

• INTR:2,7%v/s2,59%• INNTR:1,3%v/s3,9%• IP:0%v/s1,3%

• Mutaciones:– K103N:+frecuente2,6%:concordanteconliteraturainternacional

TendenciaenLACyEEUU

AfaniAetal,Rev Med Chile2010;138:669-676

Conclusión• Si esta tendencia se mantiene:– Incremento en RTD– Test genotípico de resistencia previo al inicio de TAR?– Cambio en la conducta en el manejo inicial de lospacientes previo al inicio de TAR?

– Que drogas serán las mas adecuadas para el inicio de TAR?

• Vigilancia a través del tiempo