marcadores bioquimicos parto pretermino
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8/19/2019 Marcadores Bioquimicos Parto Pretermino
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M RC DORES BIOQUÍMICOS Y
DETERMIN NTES GENÓMICOS Y
PROTEÓMICOS DEL P RTO PRETÉRMINO
Zaragoza Garcia Edgar, Molina García Francisca Sonia, CarrilloBadillo Ma. Paz, Garrote Fernández de Santos Aranzazu, Calpena
García Antonia
El parto pretérmino es aquel que ocurre en embarazos menores de 37
semanas de edad gestacional, usualmente se acompaña de contracciones regulares y
modificaciones cervicales. El parto pretérmino se mantiene como un problema mayor
en los sistemas de salud con repercusiones familiares y sociales. A pesar de los
avances en la medicina perinatal, el nacimiento pretérmino persiste como una de las
mayores causas de morbilidad y mortalidad neonatal. La prematuridad aumenta hasta
40 veces mas la mortalidad neonatal y los neonatos prematuros están en un riesgo
significante de complicaciones mayores como la parálisis cerebral, enfermedades
respiratorias crónicas, ceguera y sordera. Los déficit neurológicos y del desarrollo han
sido identificados a largo plazo en hasta el 70% de los niños con muy bajo peso al
nacer. Estas complicaciones están asociadas a un alto costo para las instituciones
hospitalarias. Desafortunadamente, el porcentaje de nacimientos pretérmino continúa
aumentando y la reciente incidencia referida en Estados Unidos como en Europa ha
aumentado del 12% al 13% y del 5% al 9% respectivamente.
Los precursores obstétricos que llevan al nacimiento pretérmino son: 1) parto
por indicaciones maternas o fetales, ya sea por inducción del trabajo de parto o por
cesárea. 2) Parto pretérmino espontáneo con membranas intactas y 3) Ruptura
prematura de membranas independientemente si el parto es vía vaginal o por cesárea.
La patogénesis del parto pretérmino no esta bien entendida, pero el parto
pretérmino podría representar una activación idiopática temprana del proceso de
trabajo de parto normal o ser el resultado de algún factor patológico.
Algunos autores piensan que el parto pretérmino es un síndrome iniciado por
múltiples mecanismos, incluyendo infección o inflamación, isquemia útero placentaria
o hemorragia, sobredistencion uterina, estrés y otros procesos inmunológicamente
mediados. Un mecanismo preciso no ha podido establecerse en muchos casos; por lotanto, los factores asociados con el nacimiento pretérmino, pero no de manera obvia
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con la vía causal, se han buscado para explicar el parto pretérmino. Se piensa que la
interacción entre un numero aumentado de factores de riesgo causan el cambio que
va de la relajación uterina a el parto pretérmino o a la ruptura prematura de las
membranas.
Definir los factores de riesgo para la predicción del nacimiento pretérmino es
una meta razonable por varias razones. Primero, la identificación de las mujeres en
riesgo permite la iniciación de un tratamiento específico. Segundo, los factores de
riesgo podrían definir una población útil para estudiar las intervenciones específicas y
finalmente, la identificación de los factores de riesgo podría proveer conocimientos de
los mecanismos que condicionan el nacimiento pretérmino. Por lo tanto, la predicción y
la prevención del parto pretérmino es muy importante para mejorar los resultados
neonatales.
El término marcador no esta bien definido. Sin embargo, un marcador para
parto pretérmino podría incluir algún factor que haga predecible el nacimiento
pretérmino, incluyendo factores demográficos, comportamientos personales, algún
hallazgo en la exploración física o la medición de alguna sustancia en un líquido
biológico.
Algunos líquidos biológicos se han usado para definir marcadores bioquímicos
para el nacimiento pretérmino entre los cuales se encuentra el líquido amniótico, la
orina, el moco cervical, secreciones vaginales, suero y/o plasma y saliva. La primera
decisión en un estudio para hacer de una particular sustancia un potencial marcador
para el nacimiento pretérmino es si biológicamente es plausible que un incremento o
una disminución de esta sustancia sea común en embarazadas que estén en riesgo
para parto pretérmino.
Hasta ahora se han señalado muchos marcadores bioquímicos asociados al
parto pretérmino. Entre estos, los niveles elevados de la proteína C reactiva (PCR) en
suero materno se han correlacionado significativamente con un aumento del riesgo
para parto pretérmino. La elastasa granunolicitaria (ELG) es una proteasa que degrada
y despolimeriza colágeno en el proceso de maduración del cérvix, ha sido
abundantemente hallada junto con leucocitos polimorfonucleares en las secreciones
cervicales de pacientes con parto pretérmino en comparación con embarazadas sin
complicaciones.
La fibronectina fetal (fnF) es una isoforma de una familia de glicoproteínas
llamada fibronectinas. La fnF es producida únicamente en los tejidos fetales como
también en ciertos tumores malignos y principalmente hallada en el líquido amniótico,
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la placenta y en la membrana basal cerca de la interfase coriodecidual. La fnF esta
presente en altas cantidades en el líquido amniótico y en menores cantidades en el
suero materno y en las secreciones cervicovaginales. Después de las 20 semanas de
gestación, cerca del 4% de las embarazadas tiene niveles de fnF en las secreciones
cervicovaginales. Esto puede reflejar perdida de líquido amniótico a través de
microrupturas en las membranas fetales o disrupción de la interfase coriodecidual que
es frecuentemente causada por infecciones intrauterinas ocultas. Lockwood y cols
señalaron que la fnF en secreciones cervicovaginales predice de manera confiable el
parto pretérmino en casos donde las membranas amnióticas están intactas, otros
autores han confirmado estos datos.
La alfa fetoproteina (AFP) es principalmente secretada del hígado fetal. Es uno
de los principales constituyentes del líquido amniótico desde el segundo trimestre altérmino. En mujeres asintomáticas sin anormalidades fetales asociadas, los niveles
elevados de AFP en suero a las 24 semanas han mostrado estar asociados con parto
pretérmino antes de las 35 semanas.
El factor de crecimiento similar a la insulina que liga a la proteína 1 (p-IGFBP-1)
se encuentra 100 a 1000 veces más en el líquido amniótico que en suero materno y es
encontrado altamente fosforilado en tejido decidual. Se ha informado que la presencia
del p-IGFBP-1 es predictivo de parto pretérmino.
Sunagawa y cols han estudiado los marcadores bioquímicos previamente
señalados y en los resultados encontrados hubo diferencias significativas en la edad
gestacional al momento del parto entre un grupo con fnF positiva y el grupo con fnF
negativa (p=0.0001), así como entre el grupo con PCR ≥1.2mg/dl y el grupo con PCR
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En un estudio de Moawad y cols se evaluaron varios de estos marcadores
junto con la AFP en la predicción del nacimiento pretérmino. Ellos observaron en 127
embarazadas que tuvieron un nacimiento pretérmino espontáneo (
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En algunos otros estudios se ha notado la presencia de interleucina 8 (IL8)
como marcador del parto pretérmino. Esta interleucina es producida a nivel de la
interfase coriodecidual en respuesta a citoquinas inflamatorias (interleucina 1 y el
factor de necrosis tumoral α). La IL8 a nivel cervical parece jugar un rol en la apertura
cervical y en la disrupción de la interfase coriodecidual que ocurre en el parto
pretermino.
Los niveles elevados de ferritina serica durante el segundo trimestre se han
asociado con diferentes complicaciones entre las que se encuentra el parto
pretérmino. Algunos autores sugieren que la producción o la liberación de ferritina de
los tejidos puede ser debida a una fase de reacción aguda secundaria a un proceso
infeccioso del tracto genital superior. El mecanismo de tal asociación pudiera ser
secundario al incremento en la producción de ferritina por macrófagos que infiltran lainterfase corio-decidual después de la colonización bacteriana. Acorde a otros
estudios, los niveles aumentados de ferritina se observaron en mujeres con un pH
vaginal mayor de 4 y quienes tuvieron parto pretérmino.
La saliva es un ultrafiltrado del plasma y entre los líquidos corporales es el mas
fácil de recolectar. Recientemente, varias hormonas en la saliva, especialmente el
estriol, ha sido evaluado por su relación con el parto pretérmino. El estriol entra a la
saliva principalmente por difusión. Las embarazadas con un test positivo para estriol
en saliva tienen un mayor riesgo de un nacimiento pretérmino en comparación a
embarazadas con test negativo, el estriol en saliva parece ser un mejor marcador para
el nacimiento pretérmino tardío. Debido a esto, los recién nacidos tienen un bajo riesgo
de morbilidad-mortalidad neonatal como resultado de la prematuridad en comparación
a neonatos que han nacido a edades gestacionales tempranas. Por tal razón la utilidad
clínica de este marcador no esta clara.
Muchas de las intervenciones para prevenir el parto pretérmino no han tenido
éxito. Una de las posibles razones es que el parto pretérmino es un procesomultifactorial. Si los marcadores bioquímicos son capaces de predecir el riesgo de
parto pretérmino, el manejo de esta patología puede ser más exitoso en el futuro.
GENÓMICA/PROTEÓMICA
La prueba predictiva ideal para el parto pretérmino espontáneo vencería los
retos de múltiples marcadores al identificar a mujeres con varios subtipos de la
condición (por ejemplo el parto pretérmino atribuible a diferentes etiologías). Dicha
prueba ideal podría requerir una muestra que seria fácil de obtener con poco riesgo
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para la embarazada-feto y que tendría una medida reproducible. Mas
importantemente, la prueba debe identificar mujeres tan pronto como sea posible
previo a o después del inicio de los síntomas de parto para permitir intervenciones
potenciales.
El parto y el nacimiento pretérmino han sido elegidos para nuevos abordajes, la
genómica y la proteómica dada la común presencia de modelos de proteínas
serológicas únicas o cambios en la expresión celular del gen que pueden preceder
semanas o meses a las manifestaciones clínicas de la condición, dependiendo de la
etiología. Estos abordajes podrían ser usados para predecir, en gestaciones
tempranas, aquellas mujeres que podrían desarrollar un parto pretérmino.
El término genómica se refiere a los abordajes experimentales que son
capaces de evaluar un gran número de genes como un sistema dinámico, sobre el
tiempo, para determinar como interactúan y la influencia que tienen en las vías
biológicas, redes de trabajo y en la fisiología. Los estudios genéticos se han
concentrado en la ganancia (o pérdida) en la función de polimorfismos de nucleótido
único en relación al parto pretérmino espontáneo. Las técnicas genómicas de
hibridación substracción-supresión son vías confiables para investigar un gran número
de genes en un corto tiempo y pueden ser usadas para identificar los cambios
temporales en la expresión de los genes durante un proceso celular especifico (por
ejemplo el trabajo de parto) o siguiendo una respuesta a un estimulo o perturbación.
La tecnología con microsondas puede también ser útil para identificar microhuellas, lo
cual facilita la clasificación de los diferentes estados de la enfermedad. Al usar las
microsondas se pueden documentar los perfiles de expresión de los genes para poder
clasificar subgrupos de nacimientos pretérmino y con ello permitir terapias
individualizadas dirigidas a la etiología del parto pretérmino. El objetivo de este
abordaje podría identificar cambios transcripsionales (manifestados como RNAm)
dentro de los tejidos gestacionales o células sanguíneas periféricas que pueden ser
causales o ocurrir como una consecuencia de la transición del estado normal al
anormal (nacimiento pretérmino). En este sentido, la tecnología con microsondas
puede utilizarse para proveer importantes claves sobre los genes relevantes para el
trabajo de parto normal y puede identificar marcadores potenciales de trabajo de parto
o blancos de intervención terapéutica. Estas técnicas podrían identificar nuevos genes
que no solamente estén asociados con el parto pretérmino y a término, sino también
con otras anormalidades del trabajo de parto.
La proteómica es el estudio del complemento proteico completo, o proteoma,del huésped en relación a la enfermedad o fenotipo de interés. Hasta ahora, la
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investigación se ha enfocado sobre simples marcadores proteicos o una combinación
de un número relativamente limitado de proteínas que fueron medidas en varios
líquidos corporales. La proteómica utiliza la espectrometría de masa para catalogar
todos los péptidos y proteínas presentes en una muestra biológica. Este abordaje
puede medir múltiples marcadores en un simple experimento el cual requiere solo una
pequeña cantidad de muestra para el análisis. El análisis proteómico cuando se aplica
de forma seriada a muestras de una sola paciente puede rastrear la progresión de los
cambios. Así, el análisis proteómico puede vencer las mayores limitaciones que han
prevenido la predicción exacta del parto pretérmino.
La proteómica clínica es un abordaje que trata de entender la función de las
proteínas en los estados biológicos de la enfermedad. La proteómica clínica ha
evolucionado desde la mera confirmación de un estado de enfermedad a análisispredictivos de la enfermedad con diagnósticos en etapas tempranas y predicciones
basadas en proteínas de los estados de enfermedad. El proceso de descubrimiento de
biomarcadores comienza con una comparación de los perfiles proteicos de los grupos
de casos y controles para elucidar las diferencias estadísticamente significativas en la
expresión proteica. El análisis proteómico ha mostrado ser eficaz en la identificación
de modelos de proteína específicos de la enfermedad.
Como con otros marcadores el uso de la información procedente de la
genómica y proteómica nos puede servir para:
1) Identificar modelos de proteína/gen que tengan una alta
sensibilidad y especificidad para el parto pretérmino o para la rotura prematura
de membranas, lo que nos permitirá establecer intervenciones potenciales para
prevenir el parto pretérmino en mujeres de alto riesgo con un modelo
específico.
2) Caracterizar e identificar genes y proteínas que se expresan
altamente en el parto pretérmino y en la rotura prematura de membranas para
ganar conocimientos de la fisiopatología de la enfermedad, lo cual permitirá
desarrollar herramientas farmacológicas para interrumpir la progresión de la
enfermedad.
Los análisis proteomicos y genómicos podrían ayudar a desarrollar
tratamientos efectivos para el parto pretérmino espontáneo y podrían eventualmente
permitir su prevención.
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