LO VIEJO Y LO NUEVO EN INFECCIONES PERINATALES

Mónica Trujillo H.

Pediatra Especialista en Enfermedades Infecciosas

Hospital Pablo Tobón Uribe, Clínica Universitaria Bolivariana

Universidad CES

Citomegalovirus

Sífilis

Toxoplasmosis

Chikungunya

Zika

CITOMEGALOVIRUS

EPIDEMIOLOGIA

Ubicuo

Infección neonatal mas frecuente

10,000-80,000 casos anuales en USA

La mayoría asintomáticos

Resulta de infección primaria o reactivación

Transmisión infección Primaria 40%

Reactivación 0.2-2%

RevMedVirol2007;17:253

MANIFESTACIONES CLINICAS

Infección CMV - 1% RN vivos

Sintomáticos 10-20% Asintomáticos 80-90%

Mortalidad 20% Enfermedad/ Sordera 8%

Secuelas 60-80%

Uptodate 2014-CMV infection in pregnancy/CMV infection in newborns, infants and children

MANIFESTACIONES CLINICAS

Sistema Hallazgo Frecuencia (%)

Piel petequias 75

púrpura 10

ictericia 67

Hepático BD>2 80

ALT>80 80

Megalia 60

Hematológico plaquetas 77

anemia 50

espleno 60

SNC microcefalia 53

calcificaciones 54

letargia 30

convulsiones 7

proteínas>120 47

Auditivo sordera 50

corioretinitis 10

DIAGNOSTICO MATERNO

PRENATAL

Historia materna-poco ayuda

Hallazgos sugestivos en ecografía fetal

PCR en liquido amniótico –

A partir de la semana 21

>100,000 copias/ml feto comprometido

SEROLOGIA

SEROCONVERSION

*No práctico pues no se utiliza

de rutina*No siempre diferencia

primoinfección vs

reactivación

*IgM DX primoinfección en la

gestante

Falsos positivos por reacción cruzada

Plosa EJ, Esbenshade M, Fuller P., Weitkamp JH. Cytomegalovirus infection PediatrInReview,2012;33:156

DIAGNOSTICO NEONATAL

SEROLOGIA

IgM positiva o IgG títulos en aumento

*Pueden ocurrir falsos positivos o negativos

CULTIVO VIRAL Shell vial

PCR líquidos corporales (LCR, sangre, saliva, orina)-

**Depende de que este estandarizada la prueba en el laboratorio

DX de CMV congénito PCR o cultivo + de orina o sangre en primeras 3 semanas

Diferencia congénito de perinatal

Plosa EJ, Esbenshade M, Fuller P., Weitkamp JH. Cytomegalovirus infection PediatrInReview,2012;33:156

Tratamiento

Estudio randomizado y controlado

100 RN con CMV+, >32 sem, >1200gr

Evaluaron tto para compromiso SNC

Ganciclovir 6 mg/kg c/12h IV x 6 semanas

Meta estudio progresión de sordera (BERA)

Se demostró estabilización de pérdida auditiva 6m – 1año

JAntimicrobChemoth2009;63:862 J Pediatr 2003; 143:16

Valganciclovir

Estudio randomizado 16mg/kg/dosis cada 12 horas por 6 meses

Menos sordera

Mejoría del PC

Mejoría del desarrollo cognitivo

Kimberlin DW, Jester P, Sanchez PJ, et al. Six months versus six weeks of oral valganciclovir for infants with symptomatic congenital cytomegalovirus (CMV) disease with and without central nervous system (CNS) involvement: Results of a Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study (abstract). ID Week, San Francisco, CA, 2013 NEJM 2015

Seguimiento

Multidisciplinario

Detectar complicaciones y secuelas

Causa mas importante de sordera adquirida infecciosa a nivel mundial

SIFILIS

EPIDEMIOLOGIA

COLOMBIA 2011

2.9 casos de sífilis congénita /1000 NV

Prevalencia de sífilis gestacional del 2.2%

(OPS <0.5 casos)

2013 1745 casos

Antioquia 147 casos (25.8%)

Actualización de la guía para manejo de sífilis gestacional y congénita. Universidad Nacional de Colombia-Instituto Nacional de Salud. 2013

Transmisión según etapa de infección

en el embarazo

•70-100%Primaria

•90%Secundaria

•20-30%Terciaria

CLÍNICA

• P

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:495–501

Infección

neonatal

Asintomáticas

(60-75%)

Abortos

RCIU (21%)

Muerte perinatal

(15-35%)Hydrops fetalis

RN Pre-

término

(28%)

Pruebas diagnósticas rápidas para

sífilis gestacional PRUEBA TREPONEMICA-CONFIRMATORIA

Ensayo inmunocromatográfico en fase sólida para detección cualitativa de

anticuerpos Ig G, Ig M e Ig A contra Treponema pallidum.

Son una buena alternativa para la tamización inicial, siempre hacer

seguimiento de la gestante con una prueba no treponémica.

Si se obtiene un resultado negativo y la clínica del paciente es sospechosa, se

debe repetir la prueba

Guia para el diagnóstico de sífilis-INS 2014

TRATAMIENTO SIFILIS GESTACIONAL

Sífilis temprana (menor o igual a (≤) 1 año de infección, incluye la sífilis primaria, secundaria y latente temprana)

2´400.000 UI de penicilina benzatínica IM dosis única.

Sífilis tardía (sífilis latente mayor a (>) 1 año de duración desde la infección)

2´400.000 UI de penicilina benzatínica IM dosis semanal por 3 semanas.

Sífilis de duración desconocida

2´400.000 UI de penicilina benzatínica IM dosis semanal por 3 semanas.

Reinfección

2´400.000 UI de penicilina benzatínica IM dosis semanal por 3 semanas.

Tratamiento adecuado: recibir al menos

una dosis de Penicilina benzatínica de

2´400.000 UI IM aplicada 30 o más días

antes del momento del parto.

Actualización de la guía de práctica clínica basada en la evidencia para

la atención integral de la sífilis gestacional y congénita-noviembre, 2013

DIAGNOSTICO

• Test no treponémicos(presuntivos):

VDRL (Venereal Disease ResearchLaboratory)

RPR (Rapid plasma reagin)

Se requiere un cambio en dos diluciones o 4 títulos

ej: 1:16 a 1:4 1:8 a 1:32

Test treponémicos(confirmatorios):

FTA-ABS (fluorescenttreponemal antibodyabsorved)

TP-PA (T.Pallidum particleagglutination)

MTPHA (T. Pallidummicroagglutination assay)

Diagnóstico definitivo: Campo oscuro y anticuerpofluorescente directo (DFA)

de exudado de la lesión.

NEUROSIFILIS

LCR

Proteínas >150 mg/dl en RN a término

>170 mg/dl en RN pretérmino

Sp78% Sn56%

Leucocitos >25 / mm3 Sp88% Sn38%

VDRL reactivo Sp90% Sn54%

**PCR la prueba mas útil pero no disponible de rutina

Uptodate Congenital Syphilis-Diagnosis, management and prevention 2013

QUIEN DEBE RECIBIR TRATAMIENTO?

RN con manifestaciones clínicas, hallazgos radiológicos o anormalidades de

laboratorio compatibles con sífilis congénita y/o VDRL reactivo en LCR

Prueba no-treponémica en el RN con títulos 4 veces mayores a los maternos

(usando la misma prueba)

Si los títulos del RN son 4 veces inferiores a los maternos pero la madre no recibió

tratamiento adecuado (tardío en el último mes de embarazo, recibió

tratamiento con antibióticos distintos a la penicilina o si no tuvo seguimiento

adecuado de su enfermedad).

Si no se puede descartar la infección congénita, si el RN no se puede evaluar

completamente o no se puede asegurar controles posteriores del paciente

Guías CDC Manejo de Sífilis congénitaActualización de la guía de práctica clínica basada en la evidencia para la atención integral de la sífilis gestacional y congénita-2013. Congenital Syphilis Uptodate 2013

TRATAMIENTO SIFILIS CONGENITA

Recién nacido que cumpla con la definición de caso de sífilis congénita

Penicilina G cristalina 50.000 UI cada 12

horas por 7 días y luego 50.000 UI/Kg/IV

cada 8 horas del día 8 al 10 administrada

Actualización de la guía de práctica clínica basada en la evidencia para la atención integral de la sífilis gestacional y congénita-noviembre, 2013. Congenital Syphilis Uptodate 2013

TRATAMIENTO SIFILIS CONGENITA

Recién nacido expuesto que no cumpla con los criterios de caso de

sífilis congénita y cuya madre haya sido tratada adecuadamente

Aplicar una sola dosis de penicilina

benzatínica 50.000 UI/Kg/IM

Actualización de la guía de práctica clínica basada en la evidencia para la atención integral de la sífilis gestacional y congénita-noviembre, 2013. Congenital Syphilis Uptodate 2013

SEGUIMIENTO

Prueba no treponémica (VDRL, RPR) cada 3 meses hasta el año de edad (3, 6, 9 y 12 meses)

Confirmar descenso de los títulos en 2 diluciones, hasta la negativización o

hasta tener títulos persistentemente bajos en al menos dos mediciones

separadas.

Si hubo compromiso del SNC

◦ Punción lumbar cada 6 meses confirmar normalidad de los parámetros en el

LCR de acuerdo con la edad

◦ Volver a tratar si hay alguna anormalidad

Actualización de la guía de práctica clínica basada en la evidencia para la atención integral de la sífilis gestacional y congénita-noviembre, 2013

TOXOPLASMOSIS

GENERALIDADES

Es una de las zoonosis parasitarias más difundidas en

el mundo

Se estima que más de un tercio de la población mundial

está infectada

Es autolimitada y de bajo riesgo en inmunocompetentes

El problema es infección en inmunocomprometidos o en

el feto

• Primer trimestre: 3% a 11%

• Segundo trimestre: 6% a 30%

• Tercer trimestre: 30% a > 60%

• Riesgo global de transmisión - 29%

Riesgo de infección de la madre al feto

Guía de práctica clínica para toxoplasmosis durante el embarazo y toxoplasmosis congénita en Colombia. Medicina & Laboratorio

2009; 15: 533-548.

EPIDEMIOLOGÍA

Zoonosis

• Huésped definitivo es el gato

Otros huéspedes incidentales:

herbívoros, omnívoros, y carnívoros, mamíferos, algunas aves

Aumentan el riesgo de transmisión en mujeres embarazadas

• Carne mal cocida (30-63%)

• Ingesta de vegetales o frutas mal lavadas

• Contacto con el suelo (excremento de gato) (6-17%) – jardinería

• Agua contaminada

TOXOPLASMOSIS EN COLOMBIA

Tasa de seroprevalencia: 42.5% y 54.4%

CONGENITA

Prevalencia: 2 a 10 por cada 1000 NV

600 a 3000 niños que nacen cada año con infección congénita

González MM, Castaño JC, Jiménez IE, Barrera JG, Gómez JE. Seroprevalencia de la toxoplasmosis gestacional en el departamento del Quindío, 2002. Infectio. 2004; 8: 95

Manifestaciones clínicas

80-90% de los recién nacidos son

asintomáticos al nacer

10-15% anemia, ictericia, petequias, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, coriorretinitis, estrabismo, cataratas, disfunción cerebelo, microcefalia, convulsiones, retardo mental, sordera neurosensorial , RCIU

DIAGNOSTICO PRENATAL

• PCR en líquido amniótico - Sn 64%VPN 87.8%Sp y VPP de 100%

• PCR positiva confirma infección fetal a cualquier edad gestacional

• PCR negativa no la descarta especialmente en infecciones agudas adquiridas en la segunda mitad del embarazo donde el riesgo de transmisión materno-fetal es mayor.

Moleculares

PRUEBAS SEROLOGICAS - RN

IgM + >5d diagnóstico de infección intrauterina.

Positiva en sólo 50% ó 75% de RN al nacer.

IgA +>10d

Si estas son negativas – Western Blot

Confirma infección IgG+ a los 12m

Gómez JE, Ruiz B, Silva P, Beltrán S, Cortés J, Montoya J, Agudelo A. Guía de práctica clínica para toxoplasmosis durante el embarazo y toxoplasmosis congénita en Colombia. Medicina & Laboratorio 2009; 15: 533-548. Diagnostico lab Toxo JCLinMicrobiol2016,54:2448

PRUEBAS DIAGNOSTICAS - RN

Hemograma y pruebas hepáticas

Citoquímico LCR

PCR LCR

Potenciales evocados auditivos

Ecografía cerebral o RNM.

Valoración oftalmológica

TRATAMIENTO Sintomáticos y asintomáticos

Pirimetamina: 2 mg/kg/d por 2 días, 1mg/kg/d x 2 a 6 meses, 1

mg/kg/d tres veces ala semana

Sulfadiazina : 50 mg/kg/dosis 2 veces al día.

+

Acido folínico: 15mg 3 veces a la semana.

Prednisona: coriorretinitis o proteínas LCR >1g/dl

*Duración-12 meses

Gómez JE, Ruiz B, Silva P, Beltrán S, Cortés J, Montoya J, Agudelo A. Guía de práctica clínica para toxoplasmosis durante el

embarazo y toxoplasmosis congénita en Colombia. Medicina & Laboratorio 2009; 15: 533-548.

Otras opciones terapéuticas

Pirimetamina+sulfadoxina

Azitromicina

TMP/SMX

Gómez JE, Ruiz B, Silva P, Beltrán S, Cortés J, Montoya J, Agudelo A. Guía de práctica clínica para toxoplasmosis durante el embarazo y toxoplasmosis congénita en Colombia. Medicina & Laboratorio 2009; 15: 533-548.

CHIKUNGUNYA

Etiología

RNA Genero alfavirus 31spp - Familia Togaviridae

Linajes: ECSA – África occidental-Asiático

EpidemiologÍa

Suhrbier A, Arthritogenic alphaviruses-an overview. Nat Rev Rheumatol. 2012;8: 420-429.

1952 - 1953

1960 - 1970

2004 - 2006

2011

EtniaMakonde, sudeste de Tanzania

Primera epidemia

en Kenia en 2004.

Disemino en Islas

del Oceano Índico

2006.

Brotes urbanos

en Tailandia e

India

Aparición de nuevos casos

en áreas no afectadas de

India.

Diseminación a otros paises

(USA, Japón, y varias

ciudades de Europa).

CHIKV2013

Transmisión

autóctona

islas del

Caribe

2014

Transmisión

autóctona

en Centro y

Sur America

Nombre: palabra Makonde (sudeste de Tanzania) y norte de Mozambique

“Aquel que se encorva o retorcido”

Reemergió por cambios climáticos, mutación viral, urbanización

desorganizada

Mecanismos de transmisión

Picaduras Vector

Artrópodos – Genero Aedes

Hembras - criaderos

Aedes aegypti - antropofilico

Aedes albopicus – antropofilico –

zoofilico

Transfusión sanguínea

No trasplantes (córnea)

Trasmisión vertical

1er trimestre

3er trimestre cerca parto –

intra parto (48,7%)

Epidemiologia

Diciembre 2013: Caribe y Suramérica 1.5 millones de casos

Latinoamérica: transmisión vertical 27.7-48.2%

Incidencia de enfermedad congénita no relación con cesárea vs parto

Mortalidad 5.3%

Torres JR, et al. Congenital and perinatal complications of chikungunya fever: a Latin American experience. Int J Infect Dis. 2016 Sep 13. pii: S1201-9712(16)31166-3

Agosto 2014-Feb 2016 480000 casos

Santander: >10000 (>95% durante 2015)

Reporte de casos de infcongénita en Latinoamérica 8 casos

Ministerio de Proteccion Social INS-sem45

Suhrbier A, Arthritogenic alphaviruses-an overview. Nat Rev Rheumatol. 2012;8: 420-429.

Manifestaciones clínicas

Enfermedad aguda 72-97%

2 – 6 días 1 semana Semanas a meses Años

Enfermedad crónica

> 3 meses

(10– 57 %)Síntomas

Infección

Fiebre alta 90 %

Poliartralgias y/o poliartritis (< niños) 70%

Rash variable - 50 %

Periodo de

incubación

Viremia

108 copias/ml

sangreMontero A. Fiebre chikungunya - Una nueva amenaza global. Med Clin (Barc). 2014

Recuperacion 35%

Recaida 55% (<5años)

2 años síntomas 10%.Mialgias 46 %

CHIKUNGUNYA

Transmisión materno fetal <16 semanas

Muerte fetal sin malformaciones

Presencia de virus en líquido amniótico, placenta y/o cerebro del

feto

Infección al final del embarazo-intraparto hasta 4 días antes parto:

49%

12% de RN sintomáticos.

Pueden tener manifestaciones severas

Torres JR, et al. Congenital and perinatal complications of chikungunya fever: a Latin American experience. Int J Infect Dis. 2016 Sep

13. pii: S1201-9712(16)31166-3

INFECCION NEONATAL

Cuadro clínico

Asintomático inicialmente

-4 día Fiebre, exantema (buloso, ulceras)

SNC encefalitis

Cardiaco miocarditis

Ocular retinitis, neuritis, uveitis

Paraclínicos

Linfopenia 70% –trombocitopenia 89%

Complicaciones (50%- SNC 90%)Discapacidad 80-90%

Torres JR, et al. Congenital and perinatal complications of chikungunya fever: a Latin American experience. Int J Infect Dis. 2016 Sep

13. pii: S1201-9712(16)31166-3

DIAGNÓSTICO

Serología:

ELISA: IgM 1-8dias

IgG 7-21 dias

PCR 1era semana (RT-PCR)

Rolón P, et al. Chikungunya adquirida en Recién Nacidos. Pediatr. 2015; 42 (1): 42-47.

Mendoza Pertuz JA. Chikunguña en pediatría. PRECOP. 2016. 14 (3): 49-54.

Puntos importantes

Se ha demostrado transmisión materno fetal

En especial si la madre se infecta intraparto o 4 días antes

Niños nacen asintomáticos y posteriormente desarrollan los síntomas.

No durante la lactancia, pero si por medio de sangre infectada.

No tratamiento específico

Prevención

Preparación y respuesta ante la eventual introducción del virus chikungunya en las Américas, Pan American Health Organization, 2011

VIRUS ZIKA

GENERALIDADES

Descubierto en 1947-investigación de FA en

micos Rhesus.

Casos esporádicos en Africa y Asia

2007 1er brote grande en Micronesia

2013 Polinesia Francesa- aumento casos de

Guillain-Barré

2015 Brazil y después diseminación a Sur

America, Centroamerica y Caribe

Zika Virus in the Americas: A review for clincians. Mayo Clin Proc. n April2016;91(4):514-521

• Arbovirus

• Familia flaviviridae

• Genero flavivirus

• Virus RNA simple

• 2 Linajes genéticos

• Asia - África

EPIDEMIOLOGÍA

2 Linajes geográficamente distintos de ZIKV: África y Asia.

En América la cepa del virus actualmente emergente: cepa asiática

Epidemia del virus en las Américas

Asociación con el aumento temporal de microcefalia y Guillain

Barré en Brasil (similar Polinesia Francesa)

Feb 2016 OMS declara el ZiKa como emergencia de salud pública

de importancia internacional

Transmisión Zika en USA Florida

https://www.cdc.gov/zika/geo/active-countries.html

EPIDEMIOLOGÍA

Colombia:

Agosto 2015-Abril 2016.

65726 casos reportados (4% confirmado por RT-PCR)

Mayor incidencia en San Andrés y Providencia.,Norte

de Santander, Huila.

Mujeres 2:1 Hombres

Mujeres embarazadas 11944 casos (12% confirmados).

Norte de Santander, Huila, Barranquilla

90% mujeres infectadas en 3er trimestre: parto sin

malformaciones aparentes

Casos de microcefalia 50-4 evidencia de Zika

congénito. Madres asintomáticas

Pacheco O, et al. Zika Virus Disease in Colombia - Preliminary Report. N Engl J Med. 2016 Jun 15. [Epub ahead of print]

NEJM 2016Zika Virus Disease in Colombia-Preliminary Report

Transmisión Virus transmitido por artrópodos- Bosque de ZIKA en Uganda

Vectores

Aedes aegypti

Aedes albopictus

Transmisión sexual -2011

Transmisión perinatal (PCR positiva en líquido amniótico)

Transfusiones

Leche materna-no se han reportado casos

Les infections à virus Zika, Tu-Xuan Nhan, Revue Francophone Des Laboratoires - Décembre 2014 - N°467

Zika Virus in the Americas: A review for clincians. Mayo Clin Proc. n April 2016;91(4):514-521

Manifestaciones clínicasAsintomáticos 80% . Periodo incubación 3d-2sem

Síntomas – signos comunes Frecuencia presentación

Erupción maculopapular

PRURIGINOSA

90-95%

Fiebre baja 65-73%

Artralgias 65-70%

Conjuntivitis no purulenta 55-63%

Mialgias -astenia -cefalea - dolor

retrocular

Menor frecuencia :

Tos, edema, odinofagia, vértigo,

síntomas intestinales

***OJO-Raro complicaciones

Hemorrágicas, hospitalizaciones

o muerte

Les infections à virus Zika, Tu-Xuan Nhan, Revue Francophone Des Laboratoires - Décembre 2014 - N°467

Mayo Clin Proced 2016;91(4):514-521

Vigilancia Colombia

Brote Brasil Mayo 2015

Activación INS Colombia Agosto 2015

Brote octubre 2015 - 9 personas - 1 identificación retrospectiva

Julio 2015

Sistema de Vigilancia de la Salud Pública

Centros de atención salud – información - SIVIGILA

Enfermedad de reporte obligatorio

Parálisis flácida aguda (Menores de 15 años)

Defectos congénitos ( microcefalia)

INFECCIÓN: FETAL

Ecografía fetal y RMN:

Atrofia cerebral y asimetría, hidranencefalia, ventriculomegalia,

calcificaciones cerebrales, ausencia o forma alterada de estructuras

cerebrales (cuerpo calloso, talamo, vermis cerebelosa, tallo

cerebral).

Cataratas bilaterales, calcificaciones intraoculares, hidrops fetal

Hallazgos postnatales:

Oftalmológico: microftalmia, cataratas, palidez de nervio óptico

Neurológico: artrogriposis, hipertonia, disfagia, convulsiones

Autopsia: agiria, hidrocefalia, múltiples calcificaciones en corteza y

subcorteza

Karwowski MP, et al. Zika Virus Disease: A CDC Update for Pediatric Health Care Providers. Pediatrics. 2016 May;137(5)

Conducta en madres sin antecedentes

con hallazgos ecográficos

Ecografía prenatal:

Calcificaciones periventriculares

Microcefalia

Atrofia cortical

Ventriculomegalia

Disgenesia de cuerpo calloso

Alteraciones cerebelosas

Hasta 75% de los casos pueden ser asintomáticos

En todos los casos realizar serología IgM específico

Descartar TORCH

Al momento del nacimiento toma de muestra de sangre de cordón

Patología e inmunohistoquímica en caso de aborto o pérdida fetal.

LINEAMIENTOS PROVISIONALES PARA EL ABORDAJE CLINICO DE GESTANTES EXPUESTAS AL VIRUS ZIKA EN COLOMBIAMinSalud 2016

Lineamientos para diagnóstico en

madres Colombia Enviar muestra de suero de todas las gestantes notificadas con sospecha

de enfermedad por ZIKV al Laboratorio Nacional de Referencia de

Virología del INS (a través de los Laboratorios Departamentales de Salud

Pública -LDSP-), independientemente del tiempo de evolución de la

enfermedad clínica.

En la fase aguda (1eros 5 días de inicio de síntomas) IgM Específico para

Zikv + PCR-RT y otra a las 2 a 3 semanas posterior al inicio de síntomas si el

PCR- RT es negativo.

IgM-específico en gestantes en que el momento de toma de muestra se

encuentra por fuera de la fase virémica.

Las muestra de suero que NO cumpla con las condiciones para

aislamiento viral, serán custodiadas en una seroteca administrada por el

Laboratorio Nacional de Referencia del INS

DIAGNOSTICO

Descartar TORCH

Pruebas moleculares:

RT-PCR suero 1era semana

Muestras de tejido, orina, LCR

Resultado positivo: confirma

infección- viremia corta

Resultado negativo: no descarta

la infección

Pruebas serológicas:

IgM específicos <6to d de síntomas

(4 días - 12 sem)

Seroconversión 4-12 sem

Falsos positivos otros flavivirus

Zika Virus Disease:CDC UpdatePediatrics. 2016 May;137(5

Prevención

Comunitario

Control vectorial

Disminución de fuente - criaderos

mosquitos

Fumigación Insecticida

(Deltametrina )

Individual

Uso ropa

Mosquitero – aire acondicionado

Repelente

No vacunas

Conclusiones

Alto índice de sospecha

Diagnóstico y manejo oportunos mejoran el

pronóstico

Queda mucho por aprender - Zika