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Las plataformas genómicas, desarrollo futuro
Rosalía Caballero, PhD
GEICAM, Madrid
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HER2+18%
ER+67%
TN15%
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA + TERAPIA ANTI-HER2
Clasificación clínica del cáncer de mama
EdadTamaño tumoral
Afectación ganglionarGrado histológico
HORMONOTERAPIA + QUIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA ER+HER2-N0, T<1cm
• Indicador pronóstico de Nottingham• Criterios de St Gallen, NCCN, NIH…• Adjuvant Online!
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¿Cómo seleccionar las pacientes para quimioterapia?
Paciente con CM RE+ N0 T1
Riesgo de recaída y muerte 10-20%
Quimioterapia evita 5-8 recaídas
En 80-90 mujeres la QT fue innecesaria ya que no recaerían sin ella
12-15 recaídas a pesar de la QT
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Sinn, P et al. Geb Fraun 2015
Test Prosigna MammaPrint Oncotype EndopredictGenomic Grade
IndexMammaTyper IHC4 Mammostrat
Classifier √ √
Prognostic √ √ √ √ √ √ √
Predictive √
Indication Invasive breast cancerpT1-2, N0,
<61 yearsER+, N0 ER+ ER+, G2 Invasive breast cancer ER+
ER+, N0,
tamoxifen-treated
Company NanoString Agendia Genomic Health Sividon Diagnostics Ipsogen BioNTech Applied
Laboratory Reference lab Central lab Central lab Local lab Central lab Local lab Local lab Local lab
FFPE √ √ √ √ √ √ √ √
Method nCounter Microarray RT-PCR RT-PCR Microarray / RT-PCR RT-PCR IHC IHC
Genes 50 70 16 8 97 / 4 4 4 5
ScoreIntrinsic subtype, Risk
scoreRisk category
Risk score and
category
Risk score and
categoryRisk category Intrinsic subtype Risk category Risk category
Plataformas multigénicas
comercializadas en cáncer de
mama
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Logistics MINDACT
Mook, Eur J Canc 2009
70 gene discoveryvan ‘t Veer Nature 2002, van de Vijver NEJM, 2002
MammaPrint available to market - 2004
Independent validation: TRANSBIG Buyse JNCI 2006
Late Distant RecurrenceDrukker CA, et al. BCRT 2014
Pilot MINDACT 1st 800 patients Rutgers, Eur J Cancer 2011
MINDACT ResultsPrimary Endpoint analysisAACR Meeting, april 2016
Nivel de evidencia1A
MammaPrint
MammaPrint: Desde 70 genes hasta la
prueba diagnóstica (evidencia1A)
Validada en > de 12.000 pacientes
• T1-T2• N0-N1 (1-3)• ER +/-• HER2 +/-• Tumor fresco y parafinado
RASTER Study Bueno – de Mesquita, Lancet Oncol 2007Drukker, Int. Journal of Canc 2013
HIG
H R
ISK
LOW
RISK
MP INDEX
+1.0
0.0
-1.0
NO INTERMEDIATE RESULTS
Genes
Pati
en
ts
Validación analítica
Glas BMC Genomics, 2006
Delahaye Pers Med 2013
MammaPrint on FFPE tumorsSapino, et al. J Mol Diagn. 2014
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41% 27%9% 23%
Diseño del estudio MINDACT
(n = 6,693)N0, N1 (1 a 3 ganglios), T 1-3
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Objetivo Primario : DMFS a 5 años cH/gLsin QT (H0=92%)
Las pacientes con un "bajo riesgo" molecular (MMP) y de "alto riesgo" clínico (AOL) pueden evitar la quimioterapia de forma segura sin afectar la DMFS a 5 años
Estudio MINDACT
MammaPrint® nivel de evidencia científica 1A
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Conclusiones más relevantes del
primer análisis
del MINDACT
❖ Las pacientes de alto riesgo clínico con un resultado de bajo riesgo genómico (MammaPrint®), incluyendo 48% con ganglios positivos, tuvieron una tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) a 5 años mayor al 94%, independientemente de recibir quimioterapia adyuvante o no
❖ La recomendación de QT basada en el riesgo genómico implica:
✓ una reducción de prescripción de QT del 46% dentro del grupo de alto riesgo clínico.
✓ una reducción absoluta del 14% en la prescripción de quimioterapia adyuvante en el total de pacientes
❖ Los resultados del estudio MINDACT proporcionan evidencia científica de nivel 1A al uso de MammaPrint®.
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Oncotype Dx Recurrence Score in
ER+, N-, Tam+ patients
Lower likelihood of recurrenceGreater magnitude of TAM benefit
Minimal, if any, chemotherapy benefit
Greater likelihood of recurrenceLower magnitude of TAM benefitClear chemotherapy benefit
Paik, S et al. NEJM 2004
NSABP B14, N=341
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TransATAC, N=1178 N1 (N=367)Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF)DMFR 87.8% vs. 92.2%
NSABP B20, N=651 N0Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF)DMFR 87.8% vs. 92.2%
Oncotype Dx Recurrence Score:
valor predictivo de respuesta a QT en pacientes
RE+, N-, N+ Tam+
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Datos de
resultados
prospectivos
en >50.000
pacientes
TAILORx(RE+, N0)
Registro SEER
(RH+, N0 y Nmic/N1-3)
Plan B
(RH+, N0-3)
Registro Clalit
(RE+, N0/Nmic)
2.274 pts.
(RS<12)
<2% recidiva (3 años)
>44.500 pts.
(RS<18)
<1% mortalidad
cáncer mama
(5 años)
1.626 pts.
(RS<11)
<1% recidiva a
distancia (5 años)
2.028 pts.
(RS<18)
<1% recidiva a
distancia, mortalidad
cáncer mama (5 años)
.
(RS18-30)
3.2% recidiva a
distancia (5 años)
1.1% mortalidad
cáncer mama (5 años)
2015, el año del Big Data
para Oncotype DX
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Designed to determine prospectivamente whether adjuvant endocrine therapy alone is as effective as adjuvant endocrine therapy in combination with chemotherapy for certain women with breast cancer (ER+, HER2-, node-neg ESBC, TI-TII, grade 2 or 3)
Study arms for primary analysis
To be reported at a later date (2017)
Study arm
presented at
ECC / ESMO 2015
Oncotype DX® assay
Primary study group
Recurrence Score® result
11–25
~44% of population
Secondary study group
Recurrence Score® result
>25
~27% of population
Secondary study group
Recurrence Score® result
<11
~29% of population
RANDOMISEARM D: chemotherapy
plus endocrine therapy
ARM A: endocrine
therapy alone
ARM C: chemotherapy
plus endocrine therapy
ARM B: endocrine
therapy alone
N=1626
(15.9%)
N=6897
(67.3%)
N=1730
(16.9%)
Enrolled 10,071 pts
(2006-2010)900 sites, 6 countries
Recurrence Score result= 25 • 16.1% distant recurrence
rate at 10 years• 95% CI 13%, 20%
Recurrence Score result = 11 • 7.3% distant recurrence
rate at 10 years• 95% CI 5%, 10%
Sparano JA et al. N Engl J Med 2015
Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment (Rx), or TAILORx
TAILORx
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TAILORx: pacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia
endocrina tienen <1% de riesgo de recurrencia a
distancia a los 5 años.
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
5 year DRFI Rate99.3%
(95% CI 98.7%, 99.6%)
Dis
tan
t re
curr
ence
-fre
e in
terv
al
pro
bab
ility
n=1626Median follow-up 69 months
Sparano JA et al. N Engl J Med 2015
0.00
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TAILORxpacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia
endocrina pueden evitar de forma segura la QT
adyuvante
Sparano JA et al. N Engl J Med 2015
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
5 year iDFS Rate
93.8%(95% CI 92.4%, 94.9%)
5 year RFI Rate
98.7%(95% CI 97.9%, 99.2%)
5 year DRFI Rate
99.3%(95% CI 98.7%, 99.6%)
5 year OS Rate
98.0%(95% CI 97.1%, 98.6%)
Dis
ease
-fre
e
surv
ival pro
babili
ty
Recurr
ence
-fre
e
inte
rval pro
babili
ty
Dis
tant re
curr
ence
-fre
e
inte
rval pro
babili
tyO
vera
ll surv
ival pro
babili
ty
0 12 24 36 48 60
Months
0.00 0.00
0.00 0.00
• El riesgo de recidiva a distancia era <1% (99.3%)
• El riesgo de cualquierrecidiva era <2% (98.7%)
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SEER Registry 5-year MECM in N0, HR+, HER2- Patients (Age
40-84)
N=38.568 pacientes
(p < 0.001)
Shak S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P5-15-01)BCSM: Breast Cancer Specific Mortality
Impacto de los resultados RS en MECM en N0, RH+, HER2-negativo (2004-2011)Incluye a >44.000 pacientes, refuerza la utilidad clínica del test Oncotype DX en la predicción de la supervivencia más allá de la edad, tamaño tumoral y grado
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CLALIT: Estudio del registro Israelí
Recidiva a Distancia y Mortalidad Específica por
Cáncer de Mama por grupo de RS
•La estimación de recidiva a distancia y la mortalidad por cáncer de mama en las pacientes con RS bajo (<18) tratadas con terapia endocrina sola fueron muy bajas (0,8% y 0%, respectivamente)
• Entre las pacientes con alto grado tumoral, el 25% presentaban un resultado RS bajo
n=930
n=2028Tasa de recidiva a distancia a 5 años Mortalidad Específica por Cáncer de Mama a 5 años
Stemmer S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P5-08-02)
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▪ pT>2
▪ G2-3
▪ uPA/PAI-1↑
▪ HR-
▪ age <35 years
▪ Age<75 years ▪ free margins▪ M0▪ pN+ ▪ pN0 high risk
RANDOMIZATION
Doc75C600 x 6*
E90C600x4 Doc100 x4*
RECURRENCE
SCORE
Endocrine therapy*0-3 LN and RS<11
0-3 LN and RS>11
or ≥ 4 LN
HR+
HR-
• *endocrine therapy and RT according to national guidelines• E: Epirubicin; Doc: Docetaxel; C: Cyclophosphamid
Prospective Outcomes From Phase III WSG-PlanB Trial:
Planned Interim Analysis
Gluz, O. EBCC meeting 2016
WSG: Women’s Healthcare Study Group
WSG-PlanB Trial
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Five-year disease-free survival (HR+ population with RS,
n=2568)
Gluz, O. EBCC meeting 2016
5-Y DFS 94%5-Y DFS 94%5-Y DFS 84%
• Las pacientes RE+ con características clínicas de alto riesgo (N+ o N- de alto riesgo) con un RS bajo (0-11) tratadas con terapia endocrina sola presentan unaexcelente SLE a 5 años superior al 94%
•El resultado del estudio Plan B es consistente con los resultados de la rama A del TAILORx
WSG-PlanB Trial
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Risk of RecurrenceScore
Nodal Status and Tumor Size,
Proliferation score
PAM50
Digital1 Molecula = 1 ContajeDirectaNo retrotranscipción, ni amplificationMultiplexada800 genes por reacciónPrecisa y ReproducibleTecnología digitalSimple
GK Geiss. Nature Biotechnology. 2008. T. Nielsen, et al. BMC Cancer 2014
▪ Test diagnóstico in vitro basado en la cuantificación de la expresión de 50 genes (PAM50) capaz de determinar el riesgo de recaída a distancia (DFRS) a 10 años en pacientes post menopáusicascon CM precoz HR+, N0, T I-II o N1(1-3), TI-IIIA , tratadas con terapia adyuvante, utilizado en combinación con otros criterios clinico-patológicos:
Prosigna™ Breast Cancer
Prognostic Gene Signature Assay
▪ Subtipos intrínsecos (luminal A, luminal B, HER2-enriched, or basal-like) ▪ Risk of Recurrence (ROR) score
NanoString nCounter Analysis System: tecnología digital digital barcoding de cuantificación de la expresión génica
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2000
Perou et al, Nature, 2000
describe los
patrones de
expresión génica o
subtipos intrínsecos
en CM
2008
nCounter
2009
Paik et al
describe
“PAM50” gene
expression
signature
TransATAC (n = 1,007)10y DR: Dowsett et. al. JCO 2013Late Recurrence: Sestak et. al. JNCI 2013
ABCSG.8 (n = 1,478) 10yr DR: Gnant et al. Ann Onc 2013Late Recurrence: Filipits et. al. Ann Onc 2014Local Recurrence: Fitzal et al. ASCO 2014
DBCG Comprehensive Cohort (n = 2,722)10yr DR: Lænkholm et al. ASCO 2015Node Positive: Ejlertsen et al. ASCO 2015Late Recurrence: Lænkholm et al. ASCO 2015Local Recurrence: Eriksen et al. SABCS 2015
Decision Impact Studies (n = 600+)(GEICAM) Martin et al. Curr Med Res Opin 2015 (WSG): Wuerstlein et al. ASCO 2015(Curie): Rouzier et al. ASCO 2016
Validación Clínica Pronóstica/ Predictiva a terapiasistémica adyuvante
Validación UtilidadClínica
Prosigna™ Breast Cancer
Prognostic Gene Signature Assay
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Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013. Denkert, C et al. Virchows Arch 2012
EndoPredict in ER+ HER2- early
breast cancer: Epscore
Firma de 8 genes relacionados con proliferación y el receptor estrogénico, 4 genes de referencia
high risklow risk
EP Score
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EndoPredict in ER+ HER2- EBC:
EpClin score (ABCSG 6 & 8)
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Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013Denkert, C et al. Virchows Arch 2012
EndoPredict in ER+ HER2- EBC
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Guías ASCO 2016 cáncer de mama
Harris LN, et al. J Clin Oncol 2016
✓PAM50 risk of recurrence: “...the clinician may use the PAM50 risk of recurrence (ROR) score in conjunction with otherclinicopathologic variables, to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.”
•“Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong”•“Chemotherapy should be considered for patients in the PAM50 high-risk group.”
✓Oncotype DX: “...the clinician may use the 21-gene recurrence score to guide decisions on adjuvant systemicchemotherapy. (...)”
•“Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong”•“Chemotherapy is indicated in patients with a high RS.”
✓MammaPrint: “...the clinicial should not use the 70-gene assay (...) to guide decisions on adjuvant systemicchemotherapy.”
•“Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate”
✓EndoPredict: “...the clinician may use the 12-gene risk score to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.”
•“Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate”
•“EP assists with the decisión of whether to administer adjuvant chemotherapy (...) because it identifiespatients with good outcomes (...)”
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Oncotype DX: único test recomendado para pacientes con tumor >0,5 cm
Oncotype DX es el único test validado para predicción de respuesta a QT.
Oncotype DX: puede ser considerado para seleccionar pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos ipsilaterales afectados.
Guías NCCN 2016 cáncer de mama
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Senkus E, et al. Ann Oncol 2015
Guías ESMO 2015 cáncer de mama
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Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict
Pronóstico riesgo recidiva a 5 años
IA: bajo RS*IB: resto RS*
IB IB IB
Pronóstico riesgo recidiva a 10 años
IB IB - IB
Predicción beneficio a quimioterapia
IA: bajo RSIB: resto RS
- - -
García Sáenz, Clin Trans Onc 2015.
* Inferido del texto.
OncotypeDX es la única plataforma con nivel IA para pronóstico de riesgo de recidiva a 5 años y predicción de beneficio a QT en pacientes con resultado RS bajo y IB para el resto de categorías de riesgo.
Prosigna presenta, junto con OncotypeDX y EP, capacidad de pronóstico de riesgo de recidiva a 10 años.
Guías SEOM 2015 cáncer de mama
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ASCO2016 NCCN2016 ESMO2015 SEOM2015
Pronóstico Predicción beneficio
QTPronóstico
Predicción beneficio
QT
Pronóstico Predicción beneficio
QT
PronósticoPredicción
beneficio QT5 años
10 años
5 años10
años5 años 10 años
OncotypeDX Yes Yes Yes Yes +++ +++ Yes
IA (bajo RS)
IB(resto
RS)
IB
IA (bajo RS)
IB(resto RS)
Prosigna Yes Yes Yes Yes ++ ++ Yes IB IB
Mammaprint Yes Yes +++ Yes IB
Endopredict Yes Yes Yes Yes ++ ++ Yes IB IB
Guías para cáncer de mama:
uso de predictores genómicos
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Discordancias
entre los grupos de
ROR y RS del 43% a
nivel individual
TransATAC
Dowsett et al. JCO, 2013
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Mensajes finales
✓ Los estudios prospectivos con pacientes con cáncer de mama luminal (RE+HER2-), sin afectación ganglionar y tratadas uniformemente, refuerzan la validez y utilidad clínica demostrada por las plataformas genómicas en la predicción de metástasis a distancia
✓ Los estudios prospectivos y retrospectivos confirman la validez clínica de estasplataformas para identificar pacientes RE+, HER2- de bajo riesgo que puedanevitar de forma segura la QT adyuvante, evitando su toxicidad y efectos adversos
✓ Factores pronósticos y predictivos de respuesta en CM RE+, aunque con unaalta discordancia en las clasificaciones de riesgo intra-paciente. ¿Cómo elegir?
✓ Resultados de beneficio en el grupo intermedio OncotypeDX (TAILORx, RxPONDER)?
✓ Necesidad de desarollo de herramientas en fenotipos tumorales no ER dependientes y de identificación de terapias específicas para subgrupos de pacientes
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Plataformas genómicas identifican grupo de buen pronóstico (RE+, N0) que no se beneficia de la QTN
pCRDFS/DMFS
(5/10y)RCB
Mammaprint
Straver BCRT, 2009Krijgsman BCRT 2011
Gluck BCRT2013NBRST (prospectivo;
Whitworth ASO 2013)
Sí
Sí (DMFS 5y,
Gluck BCRT 2013)
OncotypeDXGianni JCO 2015
Chang BCRT 2008Sï
Prosigna
Parker JCO 2009Prat CCR 2015
PAMELA (HER2+, doblebloqueo),NEOPAL
(LuminalesA/N+ o B, Palbo-Letrozol vs QTst)
Sí(pCR-PEPI)
Sí (PAMELA,NEOPAL)
EndopredictBertucci, Cancer Letter
2014Sí Sí (DFS)