la diversidad biológica en los haplotipos del sistema hla en las poblaciones mestizas de méxico

CuicuilcoISSN: [email protected] Nacional de Antropologa e HistoriaMxico

Barquera, Rodrigo; Granados, JulioLa diversidad biolgica en los haplotipos del sistema HLA en las poblaciones mestizas de Mxico

Cuicuilco, vol. 20, nm. 58, septiembre-diciembre, 2013, pp. 197-225Escuela Nacional de Antropologa e Historia

Distrito Federal, Mxico

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nmero 58, septiembre-diciembre, 2013

La diversidad biolgica en los haplotipos del sistema hla en las poblaciones mestizas de Mxico

Resumen: Los estudios de gentica de poblaciones que describen el polimorfismo del Complejo Principal de Histocompatibilidad (mhc por sus siglas en ingls) han mostrado que determinados alelos y haplotipos especficos del sistema gnico hla (Human Leukocyte Antigens -Antgenos de Leucocitos Humanos) pueden distinguir la composicin ancestral, tanto individual como poblacionalmente. El objetivo del presente trabajo es presentar la diversidad gentica de los bloques del mhc presentes en las poblaciones mexicanas (nativas americanas y mestizas) y discutir, desde un punto de vista evolutivo-adaptativo e histrico-demogrfico, la presencia de variantes y sus asociaciones de origen nativo americano, africano, asitico y europeo en distintos grupos humanos. Se analizan datos de haplotipos HLA-A, -B, -DRB1 y -DQB1 y se incluye informacin de la variacin en las clases I y II, anlisis de desequilibrio de ligamiento, equilibrio de Hardy-Weimberg y estimaciones de mestizaje en individuos de Aguascalientes, Ciudad de Mxico (que incluye el Distrito Federal y el Estado de Mxico y de Hidalgo), Coahuila, Durango, Guanajuato, Jalisco, Michoacn, Morelos, Nuevo Len, Oaxaca, Puebla, Quertaro, Sinaloa, Sonora, Tabasco, Tamaulipas, Tlaxcala, Veracruz, Yucatn y Zacatecas.

Los resultados muestran que el locus HLA-B es el ms polimrfico, en particular cuando se incluye el anlisis de las asociaciones HLA-B/-DRB1. Tambin se pudieron identificar haplotipos representativos de poblaciones ancestrales que contribuyeron a los acervos genticos de distintas poblaciones de Mxico: los ms representativos son HLA-A*02/-B*39/-DRB1*04/-DQB1*03:02 (nativo americano), -A*29/-B*44/-DRB1*07/-DQB1*02 (europeo), -A*30/-B*42/-DRB1*03:02/-DQB1*04 (africano), -A*30/-B*18/-DRB1*15/-DQB1*06 (asitico). En resumen, el acervo gentico de los mexicanos actuales deriva del mestizaje de variantes autctonas identificadas en bloques gnicos del mhc caractersticos, asociadas con aquellas presentes en individuos de origen europeo, africano y asitico, cuyas proporciones varan en las principales concentraciones urbanas de Mxico.

Rodrigo Barquera Laboratorio de Gentica Molecular, enahUnidad de Inmunogentica e Identificacin Humana, Laboratorio de Biologa Molecular, Laboratorios Diagnomol

Julio GranadosDepartamento de Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn

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PalabRas clave: Inmunogentica, hla, estimacin de mestizaje, haplotipos hla.

abstRact: Population genetic studies describing the Major Histocompatibility Complex (mhc) polymorphism have shown that specific human leucocyte (hla) alleles and haplotypes may distinguish the genetic admixture of individuals and populations as well. The aim of this work is to present in Mexicans (Amerindian and Mestizos) the genetic diversity of mhc blocks and discuss, from an evolutionary-adaptive and historical-demographical point of view, the presence of Native American, African, Asian and European variants and its associations in various human groups.

This work analyses data on HLA-A, -B, -DRB1, and DQB1 haplotypes and includes information of class I and class II variation, linkage disequilibrium analysis, Hardy-Weimberg equilibrium, and admixture estimates in individuals from Aguascalientes, Mexico City (which includes Distrito Federal, Mexico State and Hidalgo), Coahuila, Durango, Guanajuato, Jalisco, Michoacn, Morelos, Nuevo Len, Oaxaca, Puebla, Quertaro, Sinaloa, Sonora, Tabasco, Tamaulipas, Tlaxcala, Veracruz, Yucatn, and Zacatecas.

Results show that the HLA-B locus is the most polymorphic one, particularly when HLA-B/-DRB1 combinations are included. We also were able to identify representative haplotypes from ancestral populations that contributed to the genetic pools in distinct populations of Mexico; the most representative are HLA-A*02/-B*39/-DRB1*04/-DQB1*03:02 (Native American), -A*29/-B*44/-DRB1*07/-DQB1*02 (European), -A*30/-B*42/-DRB1*03:02/-DQB1*04 (African), -A* 30/-B*18/-DRB1*15/-DQB1*06 (Asian). In summary Modern Mexicans genetic pool derived from the admixture of autochthonous genes identified by mhc blocks, associated with those present in European, African and Asian individuals, the proportion of which varies in the major urban city of Mexico.

KeywoRds: Immunogenetics, hla, admixture estimates, hla haplotypes.

la formacin del acervo gentico de las poblaciones mexicanas

Las poblaciones nativas de Amrica descienden de un pequeo nmero de individuos que llegaron en al menos tres oleadas migratorias provenientes del este de Asia hace aproximadamente 15 000 a 18 000 aos [Greenberg et al., 1986 y Reich et al., 2012]. Una de esas oleadas, posiblemente la ms antigua, dio origen a la mayora de los grupos indgenas de Amrica y, por ende, de Mxico, tras una estada en la regin norte del continente, de la cual posiblemente se haya generado una gran parte de la diversidad gen-tica observada en los grupos nativos de Amrica y que separa a estos linajes de sus precursores asiticos [Tamm et al., 2007 y Reich et al., 2012].

Una gran cantidad de grupos humanos habitaban Mxico al mo-mento de la llegada de los espaoles comandados por Hernn Corts en 1519 [Daz del Castillo, 1575], entre los que se pueden contar los perices,

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guaycura y cochim de las Californias; los sinaloas, zuaques, tehuecos, tahues, tepahues, mocoritos, guasaves, mayos y yaquis de Sinaloa; seris, pimas, opatas y eudeves de Sonora estos dos ltimos, junto con los jo-vas, guarijos, guazapares, chnipas, tmoris y tubares ocuparon las faldas occidentales de la Sierra Madre; los rarmuri, junto con los tepehuanos y los conchos, habitaban al oriente de la Sierra Madre; laguneros, tobosos y cocoyames vivan en lo que actualmente es la colindancia entre Chihuahua y Coahuila, mientras que los apaches compartieron terrenos con pimas, opatas, janos, jocomes, sumas y jumanos al norte de Sonora y Chihuahua, todos ellos afiliados lingsticamente al tronco uto-azteca [Deeds, 2008: 47]. Los grupos chichimecos que habitaban el nororiente de Mxico como los zacatecos (Zacatecas), guachichiles (San Luis Potos), pames (en un corredor desde el lago de Chapala hasta Saltillo) y guamares (Guanajuato) fueron ms reacios a la conquista, lo que se reflej en su tardo sometimiento y ex-pansin de la ocupacin colonial en la regin norte del pas hacia mediados del siglo xviii; se trataba de grupos tnicos que escapan a la clasificacin lingstica clsica y muchos de ellos se encuentran actualmente extintos, y no se cuenta con registro escrito de su lengua [Frye, 2008: 104]. Purpechas y matlatzincas habitaban la regin entre las cuencas del ro Balsas y del ro Lerma, y coexistan en esta regin con un vasto nmero de grupos etnolin-gsticos distintos (mazahuas, cocas, tecuexes, cazcanes, coras, huicholes, tepehuanes y tepecanos), as como pequeos ncleos de parlantes nahuas y otomes [Young, 2008: 141]. En el centro del pas la geografa era dominada por los asentamientos de una gran cantidad de grupos nahuas (el hegemni-co grupo mexica, junto con culhuaques, acolhuaques, xochimilcas, tlahuicas y otros), as como otomes y tlaxcaltecas [Cline, 2008]. Huastecos, totonacas, nahuas, zoques y popolucas ocupaban la zona costera del Golfo de Mxico [Deans, 2008: 276], mientras que en el territorio del estado de Oaxaca dos grandes grupos dominaban el escenario poltico de la regin: los zapotecos y los mixtecos, que se encontraban acompaados de grupos socialmente ms igualitarios, como los chontales, mixes y chinantecos [Romero, 2008]. Ha-cia el sureste, los actuales territorios ocupados por los estados de Yucatn, Campeche, Quintana Roo, el oriente de Tabasco, los bosques tropicales de las tierras bajas del oriente de Chiapas y extensas regiones de Guatemala y Honduras eran habitadas por pueblos mayas [Jones, 2008: 346].

El componente europeo se integraba principalmente por conquistado-res/colonizadores que provenan de Andaluca, Len, Extremadura y las Castillas, as como de Portugal y Gnova. En conjunto, estos sitios aporta-ron cerca de 70 % del ejrcito de Hernn Corts [Grunberg, 2004]. Sin em-bargo, con la llegada de los espaoles no slo se introdujo el componente


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europeo a las poblaciones mestizas de Mxico. Esclavos africanos comen-zaron a ser importados como artesanos, sirvientes y soldados, primero, y como fuerza laboral despus [Manning, 1993; Grunberg, 2004]. Las tribus tukolor, serer, diola, bifada, malinke, twi, ashanta, hausa, kanuri y bant, provenientes de Zafi (Marruecos), So Jorge da Mina, Costa de Oro (Cte dIvore y Ghana), Cabo Verde (Senegal), Senegambia (Senegal y Gambia), Dahomey (Benn), Biafra (Nigeria), y otras regiones del sureste, occidente y centro de frica (Angola y Namibia) sirvieron como principales fuentes de las que se extrajeron esclavos para su uso en el denominado Nuevo Mundo [Lisker et al., 1965; Lovejoy, 1982]. La importacin de esclavos africanos en la Nueva Espaa ces en 1779, con un nmero total de 130 000 a 150 000 africanos ingresados al pas desde el arribo de los espaoles [Aguirre, 1972; Lisker et al., 1965].

Empero, hubo otro elemento que tambin se introdujo a Amrica por la poltica econmica colonial de Espaa. Ya sea como esclavos o por cuen-ta propia, la llegada de asiticos con el Galen de Manila (la famosa No de China) desde las costas orientales de Asia a Mxico fue trascendental en la formacin de una sociedad heterognea que dara pie, eventualmen-te, al nacimiento de una nacin multicultural. Los chinos de Manila, prin-cipalmente chinos, japoneses, filipinos e indios orientales, constituan el grupo de individuos agrupados bajo ese nombre. Pero fue hasta mediados del siglo xix cuando la dispora asitica toc la actual Latinoamrica con mayor fuerza: los chinos migraron a Mxico, Cuba, Per y Centroamrica; los japoneses se establecieron en Per y Brasil principalmente, con algunos asentamientos en Mxico y Bolivia; mientras que los indios orientales fue-ron enviados casi exclusivamente a las colonias de la Corona britnica, todo ello en respuesta a las demandas laborales y a los nacientes imperialismo y capitalismo, en particular debido a la cada en el uso de mano de obra escla-va africana [Hu-Dehart, 1995]. En Mxico esta poca coincidi con la toma del poder por parte de Porfirio Daz y el establecimiento de una poltica en-caminada a promover la inversin extranjera, la inmigracin y el desarrollo tecnolgico; los grupos migrantes asiticos se insertaron principalmente en los sectores de servicios y comercio [Hu-Dehart 1989 y 1995]. Hacia 1927 los inmigrantes chinos se haban convertido en la mayor comunidad migrante no hispana, con 24 000 individuos dispersos por todos los estados de Mxi-co [Hu-Dehart, 1995].

Tras la llegada de los espaoles se generaron distintos cambios demo-grficos que modificaron la distribucin, nmero y cantidad de pobladores de los grupos originarios de Mxico: las guerras de conquista y las epide-mias de microorganismos trados por los espaoles (como la denominada


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Huey cocoliztli, posiblemente una fiebre hemorrgica viral altamente conta-giosa) diezmaron las poblaciones indgenas del pas y acabaron con alrede-dor de 90 % de los habitantes que existan al momento del contacto [Marr y Kiracofe, 2000; Jones, 2008; Wang et al., 2008], en tanto que la reubicacin, con fines polticos y militares, de grupos purpechas, nahuas, otomes y tlaxcaltecas hacia las fronteras con la Gran Chichimeca (el borde norte de la Nueva Espaa) provoc la introduccin de grupos indgenas en regiones de las que no eran nativos [Cline, 2008; Van Young, 2008]. Las poblaciones del Golfo de Mxico fueron devastadas por la presencia espaola, las enferme-dades importadas, las atrocidades de los conquistadores y la esclavizacin y exportacin de mano de obra indgena a las Antillas [Deans, 2008: 282]. En el caso de Oaxaca, la viruela, el sarampin y otros agentes infecciosos redu-jeron la poblacin originaria de 1.5 millones de habitantes en 1520 a 150 000 en 1650 [Romero, 2008]. Adicionalmente, el establecimiento de la lengua na-hua como lingua franca de las comunidades indgenas de la Nueva Espaa por motivos militares, polticos y sociales [Frye, 2008; Cline, 2008] nubl los patrones de distribucin reales de las poblaciones nativas de Mxico a lo largo del territorio nacional.

El monto poblacional, las actividades econmicas, la transicin de los modos de produccin originarios a los impuestos, la introduccin de nue-vos cultivos, la creacin de ciudades, el abandono del campo, la destruc-cin de los ecosistemas y el acceso desigual a los servicios bsicos, entre otras razones, han provocado la migracin del campo a la ciudad, del cam-po a otros campos y del campo y las ciudades al extranjero: actualmente un tercio de la poblacin indgena de los pases latinoamericanos vive en reas urbanas [inegi, 2000; Alderete, 2005; Martnez et al., 2003; un-habi-tat y ohchr, 2010]. Estos fenmenos sociales tambin repercutieron en la composicin gentica de las poblaciones mediante la introduccin (2.8% de la poblacin inmigrante por entidad en el pas es de origen no mexicano [inegi, 2000]) y prdida de alelos en una poblacin finita, con la conse-cuente modificacin de las frecuencias de alelos y haplotipos, as como de parmetros poblacionales como el equilibrio de Hardy-Weimberg.1

Estas cuestiones deben ser tomadas en cuenta al momento de analizar la demografa gentica de la poblacin mexicana y, ms an, no se debe perder de vista que el hecho de que las enfermedades hayan acabado con

1 Principio que establece que las frecuencias allicas y genotpicas en una poblacin permanecern constantes de una generacin a la siguiente en la ausencia de fuerzas de cambio evolutivas, tales como emparejamiento selectivo, mutacin, seleccin, deriva gnica y flujo gnico.


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gran parte de la poblacin indgena resalta el valor adaptativo de este sis-tema gnico.

La importancia deL estudio de Los genes deL compLejo principaL de histocompatibiLidad en La gentica de Las pobLaciones

Los genes clsicos del sistema hla (Human Leukocyte Antigens, Antgenos de Leucocitos Humanos) se encuentran albergados en una zona de cuatro millones de pares de bases conocida en los vertebrados como mhc (Major Histocompatibility Complex, Complejo Principal de Histocompatibilidad, Chr6p21) y comprenden las clases I (HLA-A, -B, -C, -E, -F y -G) y II (HLA-DRA, -DRB, -DQA, -DQB, -DMA, -DMB, -DPA y -DPB), adems de genes de clase III que codifican para mediadores celulares de la respuesta inmune y las protenas del complemento. Su relevancia biolgica radica en la presen-tacin de antgenos a las clulas T CD8+ (clase I) y CD4+ (clase II), esencialen el reconocimiento de lo propio y lo no propio [Horton et al., 2008]. La clase I presenta pptidos formados de manera endgena y, por lo tanto, est directamente relacionada con la defensa del organismo contra infeccio-nes virales. En cambio, la clase II se encarga de la presentacin de pptidos exgenos fagocitados por clulas presentadoras de antgenos profesiona-les, lo que la relaciona directamente con la respuesta a bacterias, hongos y parsitos [Olivo Daz et al., 2004], pero tambin con algunos procesos de dao tisular. Por tales razones estn implicadas no slo en la respuesta del organismo a los patgenos [Prugnolle et al., 2005], sino tambin en la respuesta al cncer [Kaneko et al., 2011] y desempean un papel importan-te en las enfermedades autoinmunes [Colbert et al., 2010; Ding et al., 2009; Moser et al., 2009]. Dado que la mortalidad, en parte, ocurre en funcin de las epidemias infecciosas y se ha asociado fuertemente a ellas aun cuando intervienen durante periodos relativamente cortos en la historia humana, cualquier cambio heredable que pueda afectar la resistencia a la infeccin por patgenos se espera que est sometido a seleccin natural en cierto gra-do [Novembre y Han, 2012]. Todo cuanto antecede implica que el sistema hla est sujeto a presin selectiva y, dado que cada poblacin se encuentra sometida a distintos retos inmunes, es de esperar que el sistema presente una marcada variacin geogrfica y una elevada variabilidad producto de la conversin gnica interallica. Tal es el argumento para emplearlos como marcadores de identidad poblacional en los grupos humanos, sin olvidar que se debe hacer uso de marcadores poblacionales adicionales para con-tar con una mejor aproximacin en el estudio de los movimientos migra-


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torios humanos [Salzano, 2002; Fernndez et al., 2012]. Los distintos genes del sistema hla se agregan conjuntamente de una generacin a otra con una baja probabilidad de recombinacin. Estos bloques, o haplotipos, son definidos nicamente cuando se analiza la herencia de los alelos en fami-lias, y no por inferencia estadstica [Yunis et al., 2003]. A la conservacin de tales haplotipos entre individuos no relacionados de un grupo humano, o entre generaciones, se le denomina estabilidad gentica en este contexto, y tal estabilidad hace posible que distintos grupos humanos posean dife-rentes haplotipos hla, los cuales pueden ser tomados como caractersticos y, por lo tanto, especficos de ancestra [Yunis et al., 2003 y 2005].

Sin embargo, al momento de definir las poblaciones, en la ancestra2 es relativamente sencillo, pues por lo general se trata de regiones amplias con diferencias suficientes a nivel gentico como para considerarlas diferentes, por ejemplo Asia, Australia/Oceana, Europa Oriental, Europa Occidental, Medio Oriente, Norte de frica, frica Subsahariana, Amrica del Norte, Amrica Central y del Sur [Gonzlez et al., 2011]; empero, en zonas geo-grficas ms restringidas, y en particular en aquellas en las que se ofrece una limitacin sociopoltica que en ocasiones no refleja el flujo poblacional existente entre distintos grupos humanos, esto no es posible. En Mxico, en particular, y en Latinoamrica, en general, nos enfrentamos a dos trminos que provocan mucha inexactitud en la asignacin de ancestra: el trmino hispano/latino y el trmino mestizo mexicano. En el primer caso se trata de un trmino acuado por los investigadores en biomedicina, sobre todo en Estados Unidos e indirectamente en Mxico, y se agrupa con los habitantes tnicamente diversos de Latinoamrica y sus descendientes en cualquier parte del mundo [Acua et al., 2005; Bryc et al., 2010].

eL anLisis de La diversidad bioLgica exhibido por Las distintas pobLaciones mexicanas

Ante tal complejidad, el estudio de los alelos y haplotipos del sistema hla en las distintas poblaciones de Mxico (tanto originarias como producto del mestizaje biolgico) aporta datos de inters sobre la diversidad que re-sult de los procesos de conquista y colonizacin, sobre la recepcin de nuevas variantes y asociaciones en el sistema y sobre el impacto que stas

2 Los autores consideran ancestra a las regiones continentales extendidas en las que habitan los grupos humanos que contribuyeron a la gnesis de la actual diversidad gentica de las poblaciones en estudio.


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tuvieron en la formacin del acervo gentico de las poblaciones mexica-nas actuales. Con el objetivo de evaluar la diversidad de los haplotipos de este sistema en las distintas poblaciones de Mxico, se analizaron datos de haplotipos hla de clase I (HLA-A, -B) y clase II (-DRB1, -DQB1) a partir de individuos y familias mestizadas que provienen de distintas concen-traciones urbanas de los siguientes estados del pas, agrupados por locali-zacin geogrfica: la zona norte comprendida por Aguascalientes (n=21), Chihuahua (n=20), Coahuila (n=28), Durango (n=15), Nuevo Len (n=85) y Sonora (n=119); la regin occidente con los estados de Sinaloa (n=124), Jalisco (n=142) y Michoacn (n=94); la zona costera del Golfo de Mxico que incluye a Tamaulipas (n=32), Veracruz (n=628) y Yucatn (n=230) y la zona centro del pas con Quertaro (n=21); y la zona metropolitana del va-lle de Mxico (zmvm, que incluye el Estado de Mxico, Distrito Federal, Hidalgo [Rbora et al., 2001] y Morelos, n=939). Estos 2 498 individuos fue-ron reclutados por las instancias de salud responsables de los trasplantes a nivel regional y se trata nicamente de mexicanos de nacimiento en el estado al que se hace referencia. Todas las tipificaciones se realizaron por medio de pcr-ssp (Polymerase Chain Reaction-Sequence Specific Primer), revelado en gel de agarosa (ABDRDQ SSP Unitray, Invitrogen, Life Tech-nologies Corp., Carlsbad, California, Estados Unidos). Sobre 100 % de estos haplotipos, se calcularon los porcentajes que corresponden a cada una de las ancestras propuestas: africana, asitica, nativa americana y europea, con base en la presencia/ausencia de cada asociacin en las regiones geo-grficas antes mencionadas [Gonzlez et al., 2011].

El anlisis global del sistema hla permite observar que todos los gru-pos principales de los genes HLA-B (36 variantes), -DRB1 (14 variantes) y -DQB1 (siete variantes) se encontraron de manera diferencial en las distin-tas poblaciones analizadas, mientras que para el gen HLA-A fue imposible detectar la presencia del alelo HLA-A*43, nativo de regiones del sur de fri-ca y Medio Oriente [Gonzlez et al., 2011]. A nivel de haplotipos el sistema arroja informacin destacable: a pesar de la innegable contribucin africana (detectada en la presencia de alelos y asociaciones de dos genes originarias de frica), no fue posible encontrar haplotipos caractersticos africanos (de las regiones principales de extraccin de esclavos durante la Colonia) en frecuencias superiores a 0.01 [tablas 1 a 4]. Sin embargo, cuando se analiza el total de haplotipos con ancestra reportada en poblaciones previas, se encuentra que la proporcin de haplotipos africanos vara entre 0.0043 y 0.2250 [figura 1]. Estos datos posiblemente se derivaron del hecho de que la gran diversidad de grupos humanos africanos de los que se extrajeron los primeros migrantes africanos en el continente americano import haploti-


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pos de distintas regiones que, en frecuencia, resultaron poco representados, pero que en conjunto arrojan una contribucin perceptible en este sistema gentico. De acuerdo con esta aproximacin analtica, Chihuahua es la enti-dad con mayor proporcin de haplotipos africanos en el pas; la explicacin para ello es que una gran parte de la muestra proviene de Ciudad Jurez, la cual es un sitio de paso para migrantes hacia Estados Unidos provenientes de las regiones de Guerrero y Oaxaca principalmente, entidades con impor-tante ocupacin africana o de descendientes africanos [Motta, 2006].

La mayor proporcin de haplotipos europeos proviene de la regin del Mediterrneo y se encuentra con mayor frecuencia en los estados del norte y occidente del pas [tablas 1 y 2 y figura 1]. En estas regiones la proporcin de ancestra europea vara entre 0.0952 y 0.2619. Para la zmvm, Veracruz y Yucatn, la proporcin es menor a 0.01 en todos los casos. La mayor canti-dad de haplotipos nativos americanos reportados previamente se encuen-tra en el centro del pas y en los estados que colindan con el Golfo de Mxi-co, mientras que Jalisco, Sinaloa y Chihuahua poseen la menor proporcin de ancestra nativa de Amrica de las entidades analizadas.

Figura 1. Proporcin de haplotipos HLA-A/-B/-DRB1/-DQB1 en las

distintas poblaciones analizadas

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al.,

200

1]0.

0476

A*3

0 B

*53

DR

B1*

13

DQ

B1*

06Po

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al d

el n

orte

[0.0

10, S

pno

la e

t al.,

200

2]0.

050

0.01

68

A*0

3 B

*07

DR

B1*

15

DQ

B1*

06

Mad

eira

[0.0

14, S

pno

la e

t al.,

200

5], A

lem

ania

[0.0

38, S

chm

idt

et a

l., 2

009]

, Irl

and

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t al.,

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9], I

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da

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ton

et a

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, Sam

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al.,

200

8], I

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26, C

resp

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l.,

2002

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s, s

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[0.0

47, S

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va e

t al.,

201

2]

0.

025

A*0

2 B

*51

DR

B1*

04

DQ

B1*

03:0

2

Port

ugal

sur

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20, S

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la e

t al.,

200

2], P

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el n

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, Sp

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, Ale

man

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.010

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ler

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l.,

2003

], K

alas

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kist

n [0

.072

, Moh

yud

din

et a

l., 2

002]

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[0.0

21, S

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va e

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201

2]

0.03

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0176


nm

ero

58,

sep

tiem

bre

-dic

iem

bre

, 201

3

A*0

2 B

*35

DR

B1*

04

DQ

B1*

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2

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l., 2

009]

, mix

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e M

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o [0

.030

, Hol

lenb

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et a

l., 2

001]

, Par

an-

Bra

sil [

0.01

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uiz

et

al.,

2005

], m

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al.,

200

0],

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.106

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200

3], t

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xic

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, Var

gas

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l., 2

006]

0.04

200.

0176

A*2

4 B

*35

DR

B1*

04

DQ

B1*

03:0

2

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stad

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nid

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fell

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, yuc

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.012

, Lay

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1], m

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200

8]

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0353

A*0

2 B

*40:

02 D

RB

1*04

D

QB

1*03

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Mes

tizo

s C

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o [0

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, Bar

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a et

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200

8],

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015,

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z et

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5], k

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39, D

haliw

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ia [0

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, Arn

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et

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-Per

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0.02

10

A*0

2 B

*15:

01 D

RB

1*04

D

QB

1*03

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Port

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10, S

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2], P

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[0.0

15, M

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, mes

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s d

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200

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DR

B1*

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1 D

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5], P

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nor

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2], A

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58, S

chm

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9], I

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Mid

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, sam

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2], d

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9], M

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Bar

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[0.0

10, S

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1], G

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ia [0

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, S

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001]

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0529

Tab

la 1

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re-d

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mb

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013

Tab

la 2

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1*08

DQ

B1*

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esti

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0123

0.04

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DR

B1*

04 D

QB

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May

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e G

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Lay

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., 20

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A*3

3 B

*14:

02 D

RB

1*01

DQ

B1*

05T

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nor

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pno

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s d

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05]

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07

A*0

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DR

B1*

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QB

1*03

:02

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0.05

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al.,

200

4], y

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0.19

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et

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2001

], m

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ico

[0.0

90,

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001]

, za

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cos

de

Mx

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[0.0

40,

Hol

lenb

ach

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001]

, maz

atec

os d

e M

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o [0

.108

, Arn

aiz

et a

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nek

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Mx

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esti

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ad d

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o [0

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200

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Bar

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8],

mes

tizo

s d

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, may

as d

e G

uate

mal

a [0

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, Gm

ez e

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200

3]

0.02

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4 B

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DR

B1*

14 D

QB

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Mix

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DR

B1*

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Port

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man

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0476

A*0

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B1*

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ara

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Mx

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200

6], U

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200

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Mx

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Hol

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ach

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200

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4],

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RB

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B1*

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11, S

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Ber

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La ms baja de las proporciones estudiadas fue la asitica, con una re-presentacin menor a 10 % en todos los estados. Un dato a resaltar es que en la zmvm, posiblemente una de las zonas ms diversas de acuerdo con su historia demogrfica, no mostr presencia de haplotipos de ancestra asitica. Yucatn y Veracruz tambin poseen contribucin asitica baja: menor a 1 % en los dos casos.

Cabe mencionar que las proporciones aqu presentadas se basan en los reportes previos de haplotipos en poblaciones ancestrales; sin embargo, los haplotipos cuya ancestra no pudo ser determinada por esta va han sido dejados fuera del anlisis. No obstante, cuando se observa la propor-cin de estos haplotipos de origen desconocido destaca el hecho de que la mayor proporcin de ellos se site en las metrpolis ms antiguas y ms densamente pobladas del pas. Esto podra ser reflejo de la generacin de nuevos haplotipos a partir de un acervo gentico con ancestras de distintas partes del mundo, razn por la que los estudios poblacionales actuales (en-focados principalmente en describir la diversidad de las poblaciones ori-ginarias de cada regin geogrfica) no han encontrado an estos bloques. Asimismo, se debe tener en cuenta que la diversidad original del sistema en las poblaciones nativas de Mxico antes de la conquista se vio mermada por las enfermedades y que aquellos haplotipos no capaces de hacer frente a las infecciones (virales) tradas por los conquistadores se extinguieron y, por lo tanto, las poblaciones indgenas actuales posiblemente no guardan variantes o haplotipos que algunos individuos mestizos s poseen. Es plau-sible pensar que un individuo mestizo, con un haplotipo originario y otro importado, pudo haber resistido de mejor manera los embates de las epide-mias con respecto a un individuo autctono con dos copias de haplotipos no seleccionados positivamente para hacer frente a estos nuevos patgenos. Si el individuo mestizo sobrevive, puede heredar el haplotipo originario a su descendencia y, por lo tanto, preservar este vestigio de la diversidad nativa de Amrica.

El anlisis por haplotipos arroja datos confiables en torno a las contri-buciones de las poblaciones ancestrales a la generacin de la diversidad observada en las poblaciones analizadas, pero dos obstculos se presentan de manera inobjetable: la frecuencia de los haplotipos es, por lo general, baja, lo que dificulta los anlisis estadsticos pertinentes; adicionalmente, los haplotipos reportados en otras poblaciones pudieron haber sufrido re-combinacin en uno de los genes, lo que genera un nuevo haplotipo y deja fuera su contabilizacin para la estimacin de proporciones ancestrales. Si bien representan una alternativa ms informativa que el anlisis por frecuencias de alelos para un gen, se pierde una parte importante de la


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contribucin de las poblaciones ancestrales por efecto de la generacin de los nuevos haplotipos. Probablemente la mejor aproximacin sea un punto medio entre el anlisis por alelos y el anlisis por haplotipos, es decir, un anlisis por asociaciones de dos genes.

En resumen, el polimorfismo en el sistema refleja las contribuciones ancestrales en proporciones congruentes con los reportes anteriores y los datos histricos previamente analizados, y abre una ventana a la dinmi-ca de poblaciones de cada regin. Los haplotipos encontrados muestran la contribucin nativa americana, africana, europea y asitica de manera desigual en las entidades analizadas y presentan la proporcin de haplo-tipos no reportados que posiblemente sean producto de la recombinacin de haplotipos ancestrales de las poblaciones parentales, o de haplotipos que en las poblaciones originarias analizadas se han perdido por la se-leccin natural provocada por el enfrentamiento de los sistemas inmunes ancestrales a los patgenos nuevos encontrados, ya sea como resultado del contacto de las poblaciones autctonas con los agentes infecciosos trados por los conquistadores y sus esclavos, o de los inmigrantes con los pat-genos originarios de Amrica. Adicionalmente a los estudios a realizar con asociaciones de dos puntos en lugar de la aproximacin por haplotipos, y con la intencin de rescatar la informacin de la diversidad originaria del sistema hla que posiblemente se perdi durante las epidemias men-cionadas, se deberan realizar estudios a nivel del dna en restos seos y momificados de los individuos fallecidos antes del periodo de contacto. El estudio de la diversidad biolgica de este sistema no slo es de importan-cia en la gentica de poblaciones y, por lo tanto, de la antropologa, sino tambin en la elaboracin de polticas de salud encaminadas a la elabora-cin de bancos de donadores de rganos o clulas, en el entendimiento de la expansin de las oleadas epidmicas (eventuales o estacionales), en la interaccin organismo-frmaco e incluso en la propensin al desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Agradecimientos. Los autores desean agradecer a Concepcin Lpez Gil y Mara de los ngeles Pavn Vargas, del Laboratorio de Histocompatibi-lidad, Unidad Mdica de Alta Especialidad nm. 6 y Laboratorios Biocl-nicos, Puebla, Puebla; a Carmen Adalid Sinz, Hctor Delgado Aguirre y Federico Jurez de la Cruz, de la Unidad Mdica de Alta Especialidad # 71, Torren, Coahuila; Mara del Rosario Vega Martnez y Norma Alicia Salga-do Galicia, del Laboratorio de Biologa Molecular e Histocompatibilidad, Hospital Central Sur de Alta Especialidad, Petrleos Mexicanos, Distrito Federal; Francisco Jurez Nicols, Ariadna Escutia Gonzlez y Lina Rome-


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ro Guzmn, del Laboratorio de Inmunogentica Molecular, Instituto Nacio-nal de Pediatra, Distrito Federal; Raquel Garca lvarez, del Laboratorio de Farmacologa, Unidad de Investigacin, Instituto Nacional de Pediatra, Distrito Federal; Jorge Arturo Pantoja Torres, de la Seccin de Inmunologa, Unidad Mdica de Alta Especialidad # 1, Len, Guanajuato; a Tirzo Jess Rodrguez Mungua y Guadalupe Aquino Rubio, del Laboratorio de His-tocompatibilidad, Hospital General Norberto Trevio Zapata, Servicios de Salud de Tamaulipas, Ciudad Victoria, Tamaulipas; Ral Sols Martnez y Tannya Vzquez, del Departamento de Biologa Molecular, Laboratorios Diagnstica, Villahermosa, Tabasco; Mara Guadalupe Uribe y Mara de Jess Ruiz, de la Seccin de Histocompatibilidad y Gentica Molecular, Unidad Mdica de Alta Especialidad # 2, Ciudad Obregn, Sonora; y a Guadalupe Collado Fras, del Departamento de Inmunologa y Biologa Molecular, Unidad Mdica de Alta Especialidad # 14, Centro Mdico Na-cional Lic. Adolfo Ruiz Cortines, Veracruz, Veracruz; todos ellos por aportar su conocimiento y datos para la elaboracin del presente trabajo. A Margarita Valdez Gonzlez, de la Escuela Superior de Medicina del Ins-tituto Politcnico Nacional, Distrito Federal y a Ana Balbuena Jaime, del Departamento de Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Distrito Federal, por su invaluable apoyo en la elaboracin del presente artculo.

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