Introduccin a la coagulacin de la sangre La activacin plaquetaria y el factor von Willebrand (FVW) Descripcin de factores de coagulacin Imagen de la cascada de la coagulacin Calicrena-quinina sistema de la coagulacin Intrnseca (activacin por contacto) cascada de la coagulacin Extrnseca (factor tisular) cascada de la coagulacin La activacin de la trombina Regulacin de los niveles de trombina Protena C: Control de la coagulacin y la sepsis La activacin del fibringeno en fibrina Disolucin de los cogulos de fibrina Las pruebas de coagulacin e Interpretaciones Significado clnico de la hemostasia: Los trastornos de la coagulacin La intervencin farmacolgica en Sangrado

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Introduccin a la coagulacin de la sangreLa capacidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre despus de una lesin vascular es de suma importancia para la supervivencia continuada. El proceso de coagulacin de la sangre y luego la posterior disolucin del cogulo, despus de la reparacin del tejido lesionado, se denomina la hemostasia. Hemostasia, compuesto por 4 grandes eventos que ocurren en un orden establecido tras la prdida de la integridad vascular: 1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto limita el flujo de sangre al rea de la lesin. 2. A continuacin, las plaquetas se activan por la trombina y el agregado en el sitio de la lesin, formando un tapn temporal, plaquetas suelto. El fibringeno protena es el principal responsable de estimular la agregacin plaquetaria. Las plaquetas grupo mediante la unin a colgeno que queda expuesto despus de la rotura del revestimiento endotelial de los vasos. Tras la activacin, las plaquetas liberan el ADP de nucletidos, y de eicosanoides de la, TXA 2 (ambos de los cuales activan las plaquetas adicionales), la serotonina, los fosfolpidos, lipoprotenas y otras protenas importantes para la cascada de la coagulacin. Adems de la secrecin inducida, las plaquetas activadas cambiar su forma para adaptarse a la formacin de la clavija.

3. Para asegurar la estabilidad del tapn de plaquetas inicialmente suelto, una malla de fibrina (tambin llamado el cogulo) formas y atrapa el enchufe. Si el enchufe slo contiene las plaquetas que se denomina un trombo blanco, si los glbulos rojos estn presentes se le llama un trombo rojo 4. Finalmente, el cogulo se debe disolver en orden para el flujo normal de sangre para reanudar la reparacin de tejidos siguiente. La disolucin del cogulo se produce a travs de la accin de plasmina Dos vas conducen a la formacin de un cogulo de fibrina: la va intrnseca y extrnseca. A pesar de que son iniciados por mecanismos distintos, los dos convergen en una va comn que conduce a la formacin de cogulos. Ambas vas son complejos e implican numerosas protenas diferentes denominadas factores de coagulacin . La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a la lesin tisular es el evento de mayor relevancia clnica de la hemostasia en condiciones fisiolgicas normales. Este proceso es el resultado de la activacin de la va extrnseca . La formacin de un trombo o cogulo rojo una en respuesta a una pared del vaso anormal en ausencia de lesin de los tejidos es el resultado de la va intrnseca . La va intrnseca tiene poca importancia en condiciones fisiolgicas normales. Lo ms significativo es clnicamente la activacin de la va intrnseca por el contacto de la pared del vaso con partculas de lipoprotenas , las VLDL y quilomicrones. Este proceso demuestra claramente el papel de la hiperlipidemia en la generacin de la aterosclerosis. La va intrnseca tambin puede ser activado por el contacto con la pared del vaso bacterias. Volver al principio

La activacin plaquetaria y el factor von Willebrand (FVW)A fin de que se produzca la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colgeno expuesto, liberar el contenido de sus grnulos, y el agregado. La adhesin de las plaquetas al colgeno expuesto en las superficies de clulas endoteliales est mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias heredadas de FvW son las causas de la enfermedad de von Willebrand (VWD) (ver tambin ms abajo para ms detalles). La funcin de vWF es actuar como un puente entre un complejo de glicoprotena especfica sobre la superficie de las plaquetas (GPIB-GPIX-GPV) y fibrillas de colgeno. La parte GPIb del complejo est compuesto de dos protenas, GPIb y GPIb codificadas por genes separados. La importancia de esta interaccin entre el FvW y el complejo GPIb-GPIX-GPV de las plaquetas se demuestra por la herencia de los trastornos de la coagulacin causado por defectos en tres de las cuatro protenas del complejo, el ms comn de los cuales es el sndrome de Bernard-Soulier (tambin llamado sndrome de plaquetas gigantes). Adems de su funcin como un puente entre las plaquetas y el colgeno expuesto en las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulacin VIII. La unin del factor VIII por vWF se requiere para la supervivencia normal de factor VIII en la circulacin.

el factor de von Willebrand es una glicoprotena compleja multimrica que es producida por y almacenada en los grnulos de las plaquetas. Tambin es sintetizada por los megacariocitos y se encontr asociada con el tejido conectivo subendotelial. La activacin inicial de las plaquetas es inducida por la trombina de unin a receptores especficos en la superficie de las plaquetas, iniciando as una cascada de transduccin de seal. El receptor de la trombina est acoplado a una protena G que, a su vez, activa la fosfolipasa C- (PLC-). PLC- hidroliza fosfatidilinositol-4 ,5-bifosfato (PIP 2) que conduce a la formacin de inositol trifosfato (IP 3) y diacilglicerol (DAG). IP 3 induce la liberacin de Ca2 + intracelular tiendas, y el DAG activa la protena quinasa C (PKC). El colgeno para que las plaquetas se adhieren, as como la liberacin de Ca 2 + intracelular conduce a la activacin de la fosfolipasa A 2 (PLA 2), que luego hidroliza los fosfolpidos de membrana, dando lugar a la liberacin de cido araquidnico. La liberacin de cido araquidnico da lugar a un aumento en la liberacin de produccin y posterior de tromboxano A 2 (TXA 2). TXA 2 es un potente vasoconstrictor e inductor de la agregacin plaquetaria que acta mediante su unin a los receptores, que funcionan a travs de la PLC- va. Otra enzima activada por los liberados Ca2 + intracelular tiendas se miosina quinasa de cadena ligera (MLCK). MLCK activado fosforila la cadena ligera de la miosina, que interacta con la actina, dando lugar a alteracin de la morfologa y motilidad de las plaquetas. Uno de los muchos efectos de la PKC es la fosforilacin y la activacin de una protena especfica de plaquetas de 47.000 Dalton. Esta protena activa induce la liberacin de contenido de los grnulos plaquetarios, uno de los cuales es ADP. ADP estimula an ms las plaquetas aumentando la cascada de activacin general. El papel importante de ADP en la activacin de plaquetas se puede apreciar a partir de la utilizacin del antagonista del receptor de ADP, Plavix (clopidogrel), en el control de la trombosis (vase ms adelante). ADP tambin modifica las membranas de las plaquetas que conducen a la exposicin de plaquetas complejo receptor de la glicoprotena: GPIIbGPIIIa. GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para vWF y fibringeno, resultando en fibringeno la agregacin plaquetaria inducida. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de la familia de las integrinas de los receptores de la superficie celular que interactan con la matriz extracelular . El complejo GPIIb-GPIIIa tambin se llama la integrina IIb- 3. La importancia de la GPIIb-GPIIIa en la activacin de plaquetas y la coagulacin se demuestra por el hecho de que los trastornos hemorrgicos resultado de defectos hereditarios en este complejo de glicoprotenas. La disfuncin plaquetaria heredado ms comn es trombastenia de Glanzmann que resulta de defectos en la protena de la glicoprotena IIb de este complejo. Adems, la importancia de este complejo en la hemostasia en general se demuestra por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor como anti-coagulantes (por ejemplo, ReoPro , el abciximab: vase ms adelante). La activacin de las plaquetas se requiere para su agregacin consiguiente a un tapn de plaquetas. Sin embargo, igualmente importante es el papel de fosfolpidos superficie de las plaquetas activadas en la activacin de la cascada de coagulacin. Volver al principio

Los factores primariosFactor Precalicrena (PK) Quiningeno de alto peso molecular (HMWK) Yo II III IV V VI (la misma que Va) VII Nombre Trivial (s) Fletcher factor de Camino Intrnseco Caracterstica Funciona con HMWK y el factor XII

Co-factor en la calicrena y el factor de activacin del XII, contacto de activacin del necesario en la activacin del cofactor, Fitzgerald, Intrnseco factor XII de la XI, precursor Flaujeac factor de de la bradiquinina (un potente Williams vasodilatador e inductor de la contraccin del msculo liso El fibringeno Protrombina Factor tisular Calcio Proacelerina, factor lbil, el acelerador (Ac-) globulina Acelerina Ambos Ambos Extrnseco Ambos Ambos Ambos La protena cofactor Se trata de Va, valga la redundancia del factor V Contiene N-terminal. Segmento de GLA

Proconvertina, suero de conversin de la Extrnseco Endopetidasa con residuos gla protrombina acelerador (SPCA), cothromboplastin Antihemophiliac el factor A, globulina antihemoflico (AHG) Intrnseco La protena cofactor

VIII

IX

Factor de Navidad, factor antihemoflico B, componente de la Intrnseco Endopetidasa con residuos gla tromboplastina plasmtica (PTC) Stuart-Prower factor Plasma de tromboplastina antecedente (PTA) Factor Hageman Ambos Endopetidasa con residuos gla

X XI XII XIII

Intrnseco Endopeptidasa Intrnseco Endopeptidasa Transpeptidasa

Protransglutaminase, el factor estabilizante de la Ambos fibrina (FSF), fibrinoligase

Clasificacin funcional de factores de coagulacinZimgenos de proteasas Actividades de serina Factor XII El factor XI El factor IX El factor VII Factor X Factor II Cofactores El factor VIII Factor V Factor III (factor tisular) El fibringeno El factor I Transglutaminasa El factor XIII Reguladoras / otras protenas El factor von Willebrand La protena C Protena S La trombomodulina La antitrombina III se une a colgeno expuesto en lugar de la lesin de la pared vascular, activado por alto MW quiningeno y calicrena activado por el factor XIIa activado por el factor XIa en presencia de Ca 2 + activado por la trombina en presencia de Ca 2 + activado en la superficie de las plaquetas activadas por compleja tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca 2 + activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo protrombinasa Actividades activado por la trombina, factor VIIIa es un cofactor en la activacin del factor X por el factor IXa activado por la trombina; factor Va es un cofactor en la activacin de la protrombina por el factor Xa un subendotelial de la superficie celular glicoprotena que acta como un cofactor para el factor VII Actividad escindido por la trombina para formar un cogulo de fibrina Actividad activado por la trombina en presencia de Ca 2 +; estabiliza cogulo de fibrina por reticulacin covalente Actividades asociados con el tejido conectivo subendotelial, sirve como un puente entre la glucoprotena plaquetaria GPIb / IX y el colgeno activado a la protena de Ca por trombina unida a la trombomodulina, y luego se degrada factores VIIIa y Va acta como un cofactor de la protena C, ambas protenas contienen residuos gla protena en la superficie de las clulas endoteliales; une a la trombina, que entonces activa la protena C inhibidor de la coagulacin ms importante, controla las actividades de la trombina, y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa

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Las Cascadas de coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (que tiene menos importancia in vivo en circunstancias fisiolgicas normales de la cascada extrnseca) se inicia cuando se hace contacto entre la sangre y se expusieron las superficies cargadas negativamente. La va extrnseca se inicia despus de la lesin vascular que conduce a la exposicin del factor tisular, TF (tambin identificado como el factor III), un subendotelial de la superficie celular glicoprotena que se une fosfolpido. La flecha verde de puntos representa un punto de cruce entre las vas extrnseca e intrnseca. Las dos vas convergen en la activacin del factor X a Xa. El Factor Xa tiene un papel en la activacin adicional del factor VII a VIIa, tal como se representa por la flecha verde. Activa del factor Xa hidroliza y activa la protrombina en trombina. La trombina puede activar los factores XI, VIII y V promocin de la cascada. En ltima instancia el papel de la trombina es convertir fribrinogen a la fibrina y para activar el factor XIII a XIIIa.

Factor XIIIa (tambin llamada transglutaminasa) enlaces cruzados de fibrina polmeros solidificacin del cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular. PK = precalicrena. PL = fosfolpido.

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El sistema de calicrena-quinina en la coagulacinEl sistema de calicrena-quinina comprende un complejo de protenas que cuando se activan conduce a la liberacin de cininas vasoactivas. Las cininas son liberados de ambos quiningeno de alto peso molecular (HMWK) y quiningeno de bajo peso molecular (LMWK) como un resultado de la activacin del tejido calicrena cualquiera o calicrena plasmtica. Los propios kallekreins existen en inactivos preformas. Las cininas estn involucrados en muchos procesos fisiolgicos y patolgicos que incluyen la regulacin de la presin arterial y el flujo (a travs de la modulacin de la va reninaangiotensina ), coagulacin de la sangre, la proliferacin y crecimiento celular, la angiognesis, apoptosis y la inflamacin. La accin Kinin en las clulas endoteliales produce vasodilatacin, aumento en la permeabilidad vascular, liberacin de activador del plasmingeno tisular (tPA), la produccin de xido ntrico (NO) , y la movilizacin de cido araquidnico, principalmente como resultado de la prostaciclina (PGI 2) la produccin por las clulas endotelial. Aunque las actividades del sistema de calicrenaquinina estn involucrados en numerosos procesos, esta seccin se ocupar nicamente de su funcin en la coagulacin sangunea. Con respecto a la hemostasia cinina ms importante es la bradiquinina que se libera desde HMWK. Las dos formas de precalicrena, el plasma y el tejido, se derivan de distintos genes en diferentes cromosomas. La calicrena plasmtica gen (smbolo KLKB1) en el cromosoma 4q34 es-q35 y el gen de calicrena tisular (smbolo KLK1) localizado en el cromosoma 19q13.2-q13.4. Estos dos calicrenas son proteasas de serina cuya sustratos principales son HMWK (calicrena plasmtica) y LMWK (calicrena tisular). Cuando el plasma precalicrena se activa para calicrena se escinde HMWK en un proceso de dos pasos que finalmente libera bradiquinina. La bradiquinina es un pptido de cido 9amino vasoactivo que induce la vasodilatacin y aumenta la permeabilidad vascular. Activado tejido calicrena escinde lisil-bradiquinina (tambin llamado calidina) desde LMWK. Lisil-bradiquinina es la bradiquinina con un residuo de lisina en el extremo Nterminal haciendo que un pptido de 10 aminocidos vasoactivo. Sus actividades son esencialmente idnticos a los de la bradiquinina. Tanto HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26-qter que se compone de 11 exones. Los exones 1 a 9 codifican la cadena pesada de ambos ciningenos. El exn 10 codifica la bradiquinina, as como la cadena ligera de HMWK. El exn 11 codifica la cadena ligera de LMWK. La nomenclatura de la cadena pesada y ligera se refiere a la unidas por puentes disulfuro estructura de cada quiningeno despus de su activacin, que resulta de la escisin calicrena.

HMWK se considera una -globulina y se compone de seis dominios funcionales. La protena circula en el plasma como una sola cadena polipeptdica con un peso molecular de 88-120 kDa que dependen del nivel de glicosilacin. La cadena pesada es de 64 kDa y contiene dominios 1, 2 y 3, mientras que la cadena ligera es 45-56 kDa y comprende dominios 5 y 6. Las cadenas pesada y ligera estn unidas entre s a travs de dominio 4 que tambin contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unin a calcio sitio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminocidos (QVVAG) que inhiben proteasas de cistena. Dominio 3 tambin tiene plaquetas y clulas endoteliales actividad de unin. Dominio 5 tiene las secuencias de unin a la heparina, los sitios de unin a la clula, y las propiedades antiangiognicas. La unin de HMWK a las superficies cargadas negativamente se produce a travs de una regin histidina de la cadena ligera que est en el dominio 5. Dominio 6 contiene el precalicrena y los sitios de factor XI-vinculantes. Al ser capaz de unirse a superficies cargadas a travs de dominio 5 y simultneamente se unen factor XI y precalicrena a travs de dominio 6, HMWK puede servir como el cofactor en la activacin de contacto de plasma. LMWK se considera una -globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de LMWK es similar a la de HMWK, sin embargo, la cadena ligera es slo kDa 4-5 y no tiene ninguna activacin de contacto ni sitios de unin a precalicrena. El plasma cininas sistema formador se denomina el sistema de contacto de plasma y se compone del factor XII, XI factor, prekalicrena y HMWK. Factor XII, prekalicrena, y HMWK saturably y reversiblemente unirse a las clulas endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reaccin dependiente de cinc. Cuando el plasma entra en contacto con un factor de superficie cargada negativamente XII se une y se autoactivated para el factor XIIa (el "uno" significa el factor activado). Factor XIIa activa entonces precalicrena para calicrena y calicrena escinde HMWK liberando bradiquinina. Existe tambin la activacin recproca del factor XII por calicrena resulta en la amplificacin del sistema. La superficie real que conduce al factor autoactivation XII se desconoce sin embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el proceso. Estas sustancias incluyen hematina, piel, cidos grasos, los cristales de urato sdico, protoporfirina, sulftidos, heparinas, sulfatos de condroitina, el cartlago articular, endotoxina, L-homocistena, y amiloide -protena. Una vez que el sistema de contacto se activa la va intrnseca (descrito ms adelante) se inicia. Volver al principio

La cascada de la coagulacin intrnsecaLa va intrnseca (tambin llamado la va de activacin de contacto) es mucho menos significativa a la hemostasia en condiciones fisiolgicas normales que es la va extrnseca. Sin embargo, la fisiologa anormal, como los estados hiperlipidmicos o la infiltracin bacteriana puede conducir a la activacin de la trombosis a travs de la cascada de coagulacin intrnseca. La va intrnseca requiere que los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin se requiere la prekalicrena protenas (PK) y alto peso molecular quiningeno (HK o HMWK), as como iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. El

papel de PK y HMWK se describe en la seccin anterior. Cada uno de estos constituyentes de la va conduce a la conversin del factor X (inactiva) a factor Xa. La iniciacin de la va intrnseca se produce cuando prekalicrena, de alto peso molecular quiningeno, el factor XI y XII factor se expone a una superficie cargada negativamente. Esto se denomina la fase de contacto y puede ocurrir como resultado de la interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfatidiletanolamina, PE) circulantes de partculas de lipoprotenas tales como quilomicrones, VLDL, LDL y oxidados. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en la promocin de un estado pro-trombtico y el desarrollo de la aterosclerosis. Contacto activacin de la va intrnseca tambin puede ocurrir en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con cristales de urato, cidos grasos, protoporfirina, beta amiloide, y homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que se correlaciona con disfuncin cardiovascular. Por lo tanto, es importante asegurar que la funcin apropiada de la reaccin metionina sintasa se mantiene. Aunque se supone que una mayor ingesta de vitamina B 12 debe conducir a una mayor conversin de homocistena a metionina, y por lo tanto reduce los niveles circulantes de homocistena, estudios controlados han demostrado que esto no ocurre. El ensamblaje de componentes de fase de contacto resultados en la conversin de precalicrena a calicrena, que a su vez activa el factor XII a factor XIIa. Factor XIIa continuacin, activa el factor XI factor XIa. Factor XIIa tambin hidrolizar ms precalicrena a calicrena, se establece una cascada de activacin recproca. Calicrena acta sobre HMWK conducentes a la liberacin de bradicinina, un potente vasodilatador. En presencia de Ca 2 +, el factor XIa activa el factor IX de Factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene vitamina K-dependientes carboxyglutamate -(GLA) , cuyos residuos de serina actividad de la proteasa se activa despus de Ca 2 + unin a estos residuos gla. Varias de las proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son GLA contienen proenzimas. Activa del factor IXa factor X escinde en una interna de Arg-Ile (RI) de bonos que conduce a su activacin del factor Xa. La activacin del factor Xa requiere ensamblaje del complejo tenasa (Ca 2 + y factores VIIIa, IXa y X) sobre la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a la activacin es la presentacin de la fosfatidilserina (PS) y fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos fosfolpidos permite que el complejo tenasa para formar. El papel del factor VIII en este proceso es la de actuar como un receptor, en forma de factor VIIIa, por factores IXa y X. Factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de la coagulacin. La activacin del factor VIII al factor VIIIa (el receptor real) se produce en presencia de pequeas cantidades de trombina. Como aumenta la concentracin de trombina, el factor VIIIa finalmente se escindi por la trombina e inactivadas. Esta doble accin de la trombina, sobre el factor VIII, acta para limitar la extensin de la formacin tenasa complejo y por lo tanto el alcance de la cascada de coagulacin. Volver al principio

Cascada de la coagulacin extrnsecaActivado el factor Xa es el lugar en el que las cascadas de coagulacin intrnseca y extrnseca convergen. La va extrnseca se inicia en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin de factor tisular (Factor III) y por lo tanto, tambin se conoce como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en el factor VIIa, catalizada por la activacin del factor X. El factor VIIa, un residuo que contiene GLA serina proteasa, X escinde del factor de factor Xa de una manera idntica al de factor IXa de la va intrnseca. La activacin del factor VII se produce a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La capacidad del factor Xa para activar el factor VII crea un enlace entre las vas intrnseca y extrnseca. Un enlace adicional entre las dos vas existe a travs de la capacidad del factor tisular y el factor VIIa para activar el factor IX. La formacin de complejo entre el factor VIIa y el factor tisular se cree que es un paso principal en la cascada de la coagulacin en general. La evidencia de esta deriva del hecho de que las personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca, que no presentan problemas de coagulacin. Un mecanismo importante para la inhibicin de la va extrnseca se produce en el factor tisular-factor VIIa-Ca 2 +-Xa complejo. La protena, asociada con lipoprotenas inhibidor de la coagulacin, LACI se une especficamente a este complejo. LACI tambin se conoce como inhibidor de la va extrnseca, el EPI o factor tisular inhibidor de la va, el TFPI y fue nombrado anteriormente anticonvertin. LACI se compone de 3 dominios inhibidores de la proteasa en tndem. Dominio 1 se une al factor Xa y dominio 2 se une al factor VIIa slo en presencia del factor Xa. Volver al principio

La activacin de la protrombina en trombinaEl punto comn en ambas vas es la activacin del factor X a factor Xa. El factor Xa activa la protrombina (factor II) en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibringeno en fibrina. La activacin de la trombina se produce en la superficie de las plaquetas activadas y requiere la formacin de un complejo de protrombinasa. Este complejo est compuesto de los fosfolpidos de plaquetas, fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca 2 +, los factores Va y Xa, y protrombina. El factor V es un cofactor en la formacin del complejo protrombinasa, similar a la funcin del factor VIII en la formacin de tenasa complejo. Como factor de activacin VIII, el factor V se activa al factor Va por medio de pequeas cantidades y se inactiva por los niveles crecientes de trombina. Factor Va se une a receptores especficos en las superficies de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor Xa. Protrombina es una kDa 72, de una sola cadena de protena que contiene diez residuos GLA en su regin N-terminal. Dentro del complejo protrombinasa, tiempo de protrombina se escinde en 2 sitios por el Factor Xa. Esta escisin genera una molcula

de cadena 2-trombina activa que contiene una A y una cadena B, que se mantienen unidas por un enlace disulfuro clave. Adems de su papel en la activacin de la formacin del cogulo de fibrina, la trombina juega un importante papel regulador en la coagulacin. La trombina se combina con la trombomodulina presente en las superficies de clulas endoteliales que forman un complejo que convierte la protena C a protena Ca. La protena cofactor de S y protena CA degradar los factores Va y VIIIa, limitando con ello la actividad de estos 2 factores en la cascada de coagulacin (ver detalles a continuacin). La trombina tambin se une a una clase de receptores acoplados a protena G-llamados receptores activados de proteasas (PAR), especficamente PAR-1, -3 y -4. PAR utilizan un mecanismo nico para convertir el resultado de la escisin proteoltica extracelular en un evento de sealizacin intracelular. PAR llevar su propio ligando que permanece inactivo hasta que la escisin de la proteasa, tales como por la trombina, "desenmascara" del ligando. Despus de la escisin de trombina el ligando desenmascarado es todava una parte de la PAR intacta, pero ahora es capaz de interaccionar con el dominio de unin al ligando del PAR resulta en la activacin de numerosas cascadas de sealizacin. Debido a la activacin de PAR requiere escisin proteoltica del proceso de activacin es irreversible. Las cascadas de sealizacin activadas por trombina activado PAR incluir la liberacin de la interleucinas , (ILS), IL1 e IL-6, aumento de la secrecin de la molcula 1 de adhesin intercelular (ICAM-1) y molcula de adhesin celular vascular-1 (VCAM- 1). La sealizacin inducida por trombina tambin conduce a la activacin de plaquetas y aumento de la adhesin de leucocitos. La trombina tambin activa activable por la trombina inhibidor de la fibrinlisis (TAFI) por lo tanto la modulacin de la fibrinolisis (degradacin de los cogulos de fibrina). TAFI tambin se conoce como carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad conduce a la eliminacin de C-terminales lisinas de fibrina parcialmente degradada. Esto conduce a un deterioro de la activacin del plasmingeno, reduciendo as la tasa de disolucin del cogulo de fibrina (es decir, la fibrinlisis). Volver al principio

El control de los niveles de trombinaLa incapacidad del cuerpo para controlar los niveles circulantes de la trombina activa dara lugar a graves consecuencias. Hay 2 principales mecanismos por los cuales se regula actividad de la trombina. La forma predominante de la trombina en la circulacin es la protrombina inactiva, cuya activacin requiere que las vas de activacin proenzima descrito anteriormente para la cascada de coagulacin. En cada paso en la cascada, los mecanismos de retroalimentacin regular el equilibrio entre las enzimas activas e inactivas. La activacin de la trombina tambin est regulada por cuatro especfica inhibidores de la trombina antitrombina III es el ms importante, porque tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa, la plasmina y calicrena. La actividad de

la antitrombina III es potenciada en presencia de heparina por los siguientes medios: heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo una conformacin alterada de la protena, y la nueva conformacin tiene una mayor afinidad por la trombina, as como su otro sustratos. Este efecto de la heparina es la base para su uso clnico como un anticoagulante. La heparina de origen natural activador de la antitrombina III est presente como heparn y sulfato de heparan en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos. Es esta caracterstica que controla la activacin de la cascada de coagulacin intrnseca. Sin embargo, la actividad de trombina tambin es inhibida por 2-macroglobulina, cofactor de heparina II y -1-antitripsina. Aunque un papel menor en trombina regulacin 1-antitripsina es el inhibidor de la serina proteasa primaria de plasma humano. Su importancia fisiolgica se demuestra por el hecho de que la falta de esta protena juega un papel causativo en el desarrollo de enfisema. Volver al principio

Protena C: control de la coagulacin y sepsisProtena C (PC) es una serina proteasa similar a tripsina que sirve como un regulador importante del proceso de coagulacin. Protena S (PS) sirve como un cofactor para las funciones de la protena C activada (abreviada APC, y tambin de APC). La protena C humana gen (gen smbolo = PROC) est localizado en el cromosoma 2p13-14 y se compone de 9 thast exones codifican una protena de 419 aminocidos. La protena C se somete a una serie de modificaciones post-traduccionales que incluyen varios sitios de N-glicosilacin y carboxilacin -de nueve residuos de glutamina (residuos GLA) en el extremo amino terminal. Estos residuos de GLA en el extremo amino terminal de ordenador constituyen el "dominio gla" de la protena. En adicin al dominio gla, PC contiene dos como factor de crecimiento epidrmico-regiones (dominios EGF), el dominio de serina proteasa, y un pptido de activacin. Escisin de trombina de PC elimina el pptido de activacin generando aPC. Cuando se activa a travs de la escisin por la trombina, APC rompe tanto factor Va y VIIIa factor en enzimas inactivas. Esto da lugar a la terminacin de la funcin de la VIIIa como andamio para la formacin del complejo tenasa y Va como un cofactor en la conversin de protrombina en trombina en el complejo de protrombinasa. El efecto neto, en el nivel de la coagulacin, de la activacin de PC es la terminacin de incrementos adicionales en la produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de fibrina. La activacin de PC por la trombina se produce en la superficie del endotelio cuando la trombina se une a la trombomodulina y "captura" circulantes PC. Despus de la activacin, APC interacta con el PS, y se unir VIIIa y Va La importancia de controlar la actividad de APC en Va puede verse en la hipercoagulopata (trombofilia), conocidos como el factor V Leiden. Esta trombofilia es causada por una mutacin en el gen del factor V que resulta en una protena que no es efectiva degradada por APC. El factor V Leiden es la ms comn de trombofilia

hereditaria en las poblaciones caucsicas de origen europeo. En general, el 5% de la poblacin mundial alberga la mutacin del factor V Leiden. Los sntomas de factor V de Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima que hasta en un 30% de los pacientes que sufren de trombosis venosa profunda y / o embolias pulmonares son portadores de la mutacin del factor V de Leiden. La prdida de la protena C resulta en complicaciones trombticas masivos y letales por lo general en nios con deficiencia de PC homocigotos. En los individuos que son heterocigotos para las deficiencias de PC existe un mayor riesgo de trombosis venosa. Aunque el papel de APC en la terminacin de la coagulacin es extremadamente importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que alteran los procesos inflamatorios que ocurren en la vasculatura. PC Activado une a la protena del receptor endotelial C (EPCR) y conduce a la activacin de PAR-1 (vase ms arriba para el papel de la trombina en la activacin PAR), que provoca respuestas citoprotectores y anti-inflamatorios en las clulas endoteliales. Las funciones EPCR como un co-receptor para APC-mediada por la escisin y la activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en monocitos, neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores suscitado a travs de la activacin de APC de PAR-1 incluyen la proteccin de la barrera de clulas endoteliales y la induccin de las vas de sealizacin anti-apoptticos, as como la expresin de eNOS . Otras respuestas endoteliales a la activacin de APC de PAR-1 se producen a travs de la inhibicin de la expresin y las acciones de la potente pro-inflamatorias factor de transcripcin NFkB. La supresin de los resultados de accin NFkB en downregulation de la sntesis de endoteliales citoquinas pro-inflamatorias tales como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1 (MCP-1), y la molcula de adhesin celular ICAM-1 (intercelular la molcula de adhesin-1). La unin de APC para el EPCR en monocitos conduce a la inhibicin de la sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, IL-1, IL-6 y TNF) a partir de estas clulas que resulta de la inhibicin de las acciones de NFkB. Otro de los efectos de monocitos de APC incluyen el factor de disminucin del tejido (factor III) la expresin y la inhibicin de la liberacin de las quimiocinas MIP-1 (protena inflamatoria de macrfagos-1) y MCP-1. Los efectos anti-inflamatorios y citoprotector de APC son tan potentes que la droga Xigris (dotrecogin alfa) es un medicamento aprobado recombinante APC utiliz en el tratamiento de la sepsis. La sepsis se inicia por la infeccin por el cual los microbios y / o toxinas microbianas liberado en el gatillo sangre una activacin sistmica e incontrolada tanto de la cascada de la coagulacin y las vas inflamatorias. La sepsis es la causa principal de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son pacientes coronarios. La sepsis grave afecta a ms de 700.000 personas en los Estados Unidos cada ao con una tasa de mortalidad de 30% a 50%. Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, APC est siendo investigado actualmente para el tratamiento de numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera, ya que en modelos de ratn de las acciones antiinflamatorias y anticoagulantes de la APC tiene el beneficio adicional de ejercer efectos neuroprotectores. Lesin por isquemia-reperfusin (I / R) se produce cuando los tejidos estn temporalmente privados de sangre oxigenada (isquemia) y el retorno del flujo sanguneo (reperfusin) se traduce en daos al tejido. El dao secundario de I / R

es una consecuencia de las reacciones inflamatorias intensas que se inician en respuesta a la anoxia. El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos que no fueron afectadas por el episodio isqumico inicial. En modelos de ratn se ha demostrado que la infusin de aPC atena el dao tisular oxidativo de isquemia y este efecto puede ser debido a dirigir APC-mediada por la inhibicin de la activacin de neutrfilos. Otras afecciones que pueden ser tratados con la infusin de APC incluyen lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los estudios han demostrado tambin que APC puede promover la cicatrizacin de heridas y la angiognesis. Volver al principio

La activacin del fibringeno en fibrinaEl fibringeno (factor I) consta de 3 pares de polipptidos ([A] [B] []) 2. Las 6 cadenas estn unidos covalentemente cerca de sus N-terminales a travs de enlaces disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas A y B comprenden los fibrinopptidos, A y B, respectivamente. Las regiones fibrinopptidos de fibringeno contienen glutamato varios residuos y aspartato impartiendo una carga negativa mayor a esta regin y ayuda en la solubilidad de fibringeno en plasma. Activo trombina es una serina proteasa que hidroliza fibringeno a las cuatro Arg-Gly (RG) enlaces entre el fibrinopptido y las porciones de ayb de la protena. La trombina mediada por la liberacin de los fibrinopptidos genera monmeros de fibrina con una estructura de subunidades () 2. Estos monmeros se agregan de forma espontnea en un arreglo regular, formando un cogulo de fibrina algo dbil. Adems de la activacin de fibrina, la trombina convierte el factor XIII a factor XIIIa, una transglutaminasa altamente especfica que introduce enlaces cruzados compuestas de enlaces covalentes entre el nitrgeno de la amida de glutaminas y -amino de lisinas en los monmeros de fibrina. Volver al principio

Disolucin de los cogulos de fibrinaLa degradacin de la fibrina cogulos es la funcin de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva, plasmingeno. Cualquier libres plasmina circulante es rpidamente inhibida por la 2-antiplasmina. Plasmingeno se une tanto a fibringeno y la fibrina, con lo que de incorporarse a un cogulo que se forma. Activador del plasmingeno tisular (tPA) y, en menor grado, uroquinasa son serina proteasas que convierten el plasmingeno en plasmina. TPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales vasculares despus de una lesin, sino que se une a la fibrina y se activa en consecuencia. La uroquinasa se produce como el precursor, prouroquinasa por las clulas epiteliales que recubren los conductos excretores. El papel de la uroquinasa es activar la disolucin de cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos.

TPA activa el plasmingeno en plasmina escinde, que digiere la fibrina, el resultado es producto de degradacin solubles a la que ni la plasmina del plasmingeno, ni se puede enlazar. Tras la publicacin de plasmingeno y plasmina se inactiva rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la actividad de tPA a partir de la unin a protenas especficas inhibitorias. Al menos 4 inhibidores distintos han sido identificados, de los cuales 2: activador del plasmingeno-inhibidores de tipo 1 (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) son de mayor importancia fisiolgica. Volver al principio

Pruebas de Coagulacin Sangunea y las InterpretacionesSangrado ensayos de tiempo se utilizan para evaluar las respuestas vasculares y las plaquetas que estn asociados con la hemostasia. El tiempo de sangra es un anlisis frecuentes a cabo en pacientes en el preoperatorio para asegurar que haya una respuesta adecuada a la lesin de los vasos antes de la ciruga. Como se indic anteriormente, las respuestas rpidas a una lesin vascular (ocurren en cuestin de segundos) son constriccin de los vasos y la adhesin de plaquetas a la pared del vaso. La hiedra mtodo para la determinacin del tiempo de hemorragia implica la utilizacin de un manguito de presin arterial (esfigmomanmetro) que se coloca en el antebrazo e inflado a 40 mm Hg. Se hace una incisin superficial se hace entonces en el antebrazo y el momento en que toma para parar el sangrado se graba. Con el mtodo de sangrado de Ivy debe parar dentro de 1-9 minutos. Todo el tiempo de sangrado mayor de 15 minutos sera indicativo de un defecto en las respuestas iniciales de los buques y las plaquetas a la lesin vascular. Un ensayo de tiempo de hemorragia menos invasiva implica el uso de una aguja de lanceta o especial y un pinchazo 3-4mm de profundidad se hace sobre la punta del dedo o lbulo de la oreja. Este ensayo del tiempo de sangra se conoce como el mtodo de Duke y en este ensayo hemorragia debe cesar dentro de 1-3 minutos. El tiempo de sangra se ve afectada (prolongada) por cualquier defecto en funcin de las plaquetas, por trastornos vasculares, y en la enfermedad de von Willebrand , pero no se ve afectada por otros factores de coagulacin. Los trastornos que se asocian comnmente con un mayor tiempo de sangrado incluyen trombocitopenia, coagulacin intravascular diseminada (CID), sndrome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann . Tiempos de sangrado anormal tambin se encuentran en los pacientes con el sndrome de Cushing, enfermedad heptica grave, leucemia y fallo de mdula sea. Los defectos asociados a factores de las vas de la coagulacin de la sangre tambin puede ser evaluada mediante ensayos especficos. El tiempo de protrombina (PT) es un ensayo diseado para la deteccin de defectos en el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII y X y por lo tanto mide las actividades de la va extrnseca de la coagulacin. Cuando alguno de estos factores es deficiente entonces la protrombina se prolonga. Un PT normal es de 11.0-12.5 segundos. Un PT ms de 20 segundos es indicativo de dficit de coagulacin. El PT se mide utilizando el plasma despus de que las clulas de la sangre se eliminan. Una muestra de sangre es recogida en un tubo que contiene citrato o EDTA para quelar cualquier calcio y as inhibir la coagulacin y, a continuacin se separan las clulas por centrifugacin. Despus las clulas se eliminan

el exceso de calcio se aade al plasma para iniciar la coagulacin. La medida ms comn de PT es dividir el tiempo de coagulacin de la sangre del paciente por una que de un estndar conocido y este valor se refiere como el cociente internacional normalizado (INR). Los valores normales van de INR 0,8 a 1,2. PT se utiliza para determinar la dosificacin correcta de la clase warfarina de frmacos anti-coagulacin (por ejemplo, warfarina), por la presencia de enfermedad del hgado o del dao, y para evaluar el estado de vitamina K. El tiempo parcial de tromboplastina (TPT) se utiliza para analizar los defectos en la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo PPH se ha modificado mediante la adicin de los activadores que acortan el tiempo de coagulacin normal y esta forma del ensayo se denomina el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). El PTT se prescribe normalmente en pacientes con sangrado inexplicable o de coagulacin. El ensayo evaluar la funcin de fibringeno, la protrombina y los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un defecto en cualquiera de estos factores se traducir en una prolongada PPH (o TTPA). Un PTT es normal, 60-70 segundos, mientras que para el TTPa del rango normal es de 30-40 segundos. El PTT es un anlisis estndar utilizado para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. PTT prolongados se asocian con trastornos de la coagulacin adquiridas o congnitas asociadas con la deficiencia de factor de coagulacin, deficiencia de vitamina K, enfermedad heptica, coagulacin intravascular diseminada, enfermedad de von Willebrand , leucemia, hemofilia, y durante la administracin de heparina. Volver al principio

Significado clnico de la hemostasia Los Desrdenes de la SangreLos defectos en el proceso de la hemostasia, dando lugar a trastornos de la coagulacin, se han identificado a nivel de las protenas de la cascada de coagulacin, activacin de las plaquetas y la funcin de contacto, la activacin y la funcin de la antitrombina Esta lista no es exhaustiva y para ms detalles por favor visite la innata Errores: factores de la coagulacin pgina.

La hemofilia ALa hemofilia A es la hemofilia clsica (una enfermedad refirindose a la incapacidad de cogulos de sangre). Es un trastorno ligado a X que resulta de una deficiencia en el factor VIII, un elemento clave de la cascada de coagulacin. Existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia A, que reflejan el nivel de actividad del factor VIII en el plasma. La hemofilia A surge de una variedad de mutaciones. Alrededor de 150 mutaciones diferentes puntos se han caracterizado en el gen del factor VIII en la hemofilia A. Herencia de la enfermedad se presenta con una frecuencia de 1:5.000 a 1:10.000 hombres en todas las poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activacin del

factor X a factor Xa en una reaccin catalizada por el factor IXa. La activacin del factor VIII se produce a travs de la escisin proteoltica por la trombina y el factor Xa. Inactivaqtion del factor VIIIa se produce por protelisis limitada por el factor Xa o la protena C activada Las personas con deficiencias de factor VIII sufren hemorragias articulares y musculares, sangrado fcil aparicin de moretones y prolongado de las heridas. El tratamiento de la hemofilia A se logra mediante la infusin de concentrados de factor VIII preparado a partir de plasma humano o ya sea mediante tecnologa de ADN recombinante.

La hemofilia BLa hemofilia B el resultado de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de la hemofilia B es aproximadamente un dcimo de la hemofilia A. Todos los pacientes con hemofilia B tienen tiempo de coagulacin prolongado y la disminucin de la actividad del factor IX de coagulacin. Al igual que la hemofilia A, hay formas graves, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en el plasma. Al menos 300 mutaciones nicas de los factores IX han sido identificados, el 85% son mutaciones puntuales, el 3% son cortas eliminaciones o inserciones de nucletidos y el 12% son alteraciones genticas graves.

Trastornos del fibringeno y Factor XIIIVarios factores de riesgo cardivascular se asocian con alteraciones del fibringeno. Como resultado de la respuesta de fase aguda oa travs de otros mecanismos poco conocidos, los niveles elevados de fibringeno en plasma se han observado en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensin, enfermedad arterial perifrica, hiperlipoproteinemia y la hipertrigliceridemia. Adems, el embarazo, la menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y dar lugar a un aumento de fumar los niveles de fibringeno plasmtico. Aunque es raro, no son trastornos hereditarios del fibringeno. Estos trastornos incluyen la afibrinogenemia (una completa falta de fibringeno), hipofibrinogenemia (reduccin de los niveles de fibringeno) y disfibrinogenemia (presencia de fibringeno disfuncional). Afibrinogenemia se caracteriza por hemorragia neonatal cordn umbilical, equimosis, hemorragia mucosa, hemorragia interna, y el aborto recurrente. El trastorno se hereda de forma autosmica recesiva. Hipofibrinogenemia se caracteriza por los niveles de fibringeno por debajo de 100mg/dL (lo normal es 250-350mg/dL) y puede ser adquirido o heredado. Los sntomas de la hypofibrinogememia son similares, aunque de menor gravedad, afibrinogenemia. Dysfibrinogenemias son extremadamente heterognea que afecta a ninguna de las propiedades funcionales de fibringeno. Las consecuencias clnicas de dysfibrinogenemias incluyen hemorragia, aborto espontneo y el tromboembolismo. El factor XIII es la forma de proenzima transglutaminasa del plasma y es activado por la trombina en presencia de iones de calcio. Activa del factor XIII cataliza la reticulacin de monmeros de fibrina. El factor XIII es un tetrmero de dos pptidos diferentes, A y B (A, B formando 2 2). Las deficiencias hereditarias (autosmica recesiva) que trae

consigo la ausencia de cualquiera de las subunidades. La manifestacin clnica de la deficiencia de factor XIII se retrasa sangrado aunque la hemostasis primaria es normal. La deficiencia conduce a la hemorragia del cordn umbilical neonatal, hemorragia intracraneal y hematomas de tejidos blandos.

Enfermedad de von WillebrandEnfermedad de von Willebrand (VWD) es debido a la deficiencia hereditaria en factor von Willebrand (FVW). enfermedad de von Willebrand es el ms comn trastorno hemorrgico hereditario de los seres humanos. Uso de las pruebas de laboratorio sensibles, anormalidades en el vWF se puede detectar en aproximadamente 8000 personas por milln. VWD clnicamente significativa se produce en approximatley 125 personas por milln. Esta es una frecuencia de al menos dos veces la de la hemofilia A. La deficiencia de los resultados de vWF en la adhesin plaquetaria defectuosa y provoca una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es que la deficiencia de FvW puede causar sangrado que es similar a la causada por la disfuncin de las plaquetas o la hemofilia. enfermedad de von Willebrand es un trastorno muy heterogneo, que se ha clasificado en varios subtipos principales. Enfermedad de von Willebrand tipo I es la ms comn y se hereda como un rasgo autosmico dominante. Esta variante se debe a la deficiencia cuantitativa simple de todos los multmeros del vWF. Enfermedad de von Willebrand tipo 2 tambin se subdividen a su vez depende de si la protena disfuncional ha disminuido o aumentado en funcin de, paradjicamente, ciertas pruebas de laboratorio de la unin a las plaquetas. Tipo 3 de VWD es clnicamente grave y se caracteriza por herencia recesiva y la ausencia casi total de FvW.

Factor XI y activacin por contactoCuando la sangre entra en contacto con superficies de carga negativa se desencadena una serie de interacciones que involucran el factor XI, precalicrena y quiningeno de alto peso molecular que conduce a la coagulacin sangunea. Este proceso se conoce como ponerse en contacto con la activacin. La deficiencia de factor XI confiere una tendencia a la hemorragia relacionada con lesiones. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y originalmente llamada hemofilia C. Factor XI deficiencia es muy comn en los Judios Ashkenazi y se hereda como un trastorno autosmico ya sea con homocigosis o heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en factor XI han sido identificados.

La deficiencia de antitrombinaFunciones antitrombina para inhibir varios factores de coagulacin activados incluyendo la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando un complejo estable con los diversos factores. Sulfatos de heparina y heparano aumentar la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces. La deficiencia de antitrombina se ve en aproximadamente el 2% de los pacientes con enfermedad tromboemblica venosa. La herencia se produce como un rasgo autosmico dominante. La prevalencia de deficiencia de antitrombina sintomtica oscila entre 1 por 2000 a 1 por 5000 en la poblacin general. Deficiencias resultado de mutaciones que

afectan a la sntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan a la proteasa y / o heparina sitios de unin de la antitrombina. Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de antitrombina incluyen la trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. La trombosis arterial es poco frecuente en la deficiencia de anththrombin. La trombosis puede ocurrir espontneamente o en asociacin con la ciruga, trauma o embarazo. El tratamiento de episodios agudos de trombosis es mediante la infusin de heparina (5-7 das), seguida de la terapia anticoagulante oral.

La intervencin farmacolgica en SangradoFrmacos cumarnicos (basado en la qumica benzopirona), tales como warfarina (nombre comercial Coumadin ), as como los glicosaminoglicanos , sulfato de heparina y heparano, son tiles como anticoagulantes. La heparina es til como anticoagulante ya que se une a, y se activa, la antitrombina III que luego inhibe las proteasas de serina de la cascada de coagulacin. La heparina es abundante en los grnulos de los mastocitos que recubren los vasos. En respuesta a la lesin, la heparina se libera y se inhibe la coagulacin. Los frmacos cumarina inhibir la coagulacin mediante la inhibicin de los dependientes de vitamina K carboxilacin -reacciones necesarias para la funcin de la trombina, y factores VII, IX y X, as como las protenas C y S. Estos frmacos actan mediante la inhibicin de la reduccin de los derivados de quinona de la vitamina K hidroquinona a sus formas activas. Debido a la modalidad de la accin de los frmacos cumarnicos, se tarda varios das para que su efecto mximo a hacerse realidad. Por esta razn, la heparina se administra normalmente en primer lugar seguido por warfarina o frmacos relacionados con warfarina. Los activadores del plasmingeno tambin son tiles para el control de la coagulacin. Debido a que el tPA es altamente selectiva para la degradacin de la fibrina en la formacin de cogulos, es muy til en la restauracin de la permeabilidad de las arterias coronarias despus de trombosis, en particular, durante el corto perodo de tiempo despus de infarto de miocardio. La estreptoquinasa (una enzima de la bacteria Streptococcus) es otro activador de plasmingeno til desde un punto de vista teraputico. Sin embargo, es menos selectivo que el tPA, ser capaz de activar el plasmingeno circulante, as como que enlaza a un cogulo de fibrina. La aspirina es un importante inhibidor de la activacin plaquetaria. En virtud de la inhibicin de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce la produccin de TXA 2 por las plaquetas. La aspirina tambin reduce la produccin de clulas endoteliales de la prostaciclina (PGI 2), un inhibidor de la agregacin plaquetaria y un vasodilatador. Localizada en el sitio de la coagulacin es un equilibrio entre los niveles de plaquetas derivadas de TXA 2 y de clulas endoteliales derivadas PGI 2. Esto permite la agregacin de plaquetas y la formacin del cogulo, pero evitando la acumulacin excesiva del cogulo, manteniendo as el flujo de sangre alrededor del sitio del cogulo. Las clulas endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa ms rpido que las plaquetas

porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar la enzima, lo que requiere nuevas plaquetas para entrar en la circulacin (plaquetas vida media es de aproximadamente 4 das). Por lo tanto, sntesis de PGI 2 es mayor que la del TXA 2. El efecto neto de la aspirina es ms a favor de la clula endotelial mediada por la inhibicin de la cascada de la coagulacin. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares a la administracin de las dosis bajas de aspirina. La aspirina tambin tiene efectos importantes en los procesos inflamatorios que afectan a los sistemas cardiovascular Las nuevas clases de frmacos anticoagulantes se estn desarrollando esa funcin mediante la inhibicin de la activacin de las plaquetas y su posterior agregacin. El clopidogrel: Plavix (BristolMyers Squibb) es un inhibidor irreversible del receptor de ADP de las membranas de las plaquetas. Cuando el ADP se une a las plaquetas que se activan y agregados que conducen a la amplificacin de la respuesta de coagulacin, por lo tanto Plavix interfiere con este proceso. Plavix se prescribe para el tratamiento de vascular perifrica y enfermedad cerebrovascular, as como enfermedad de la arteria coronaria para prevenir la formacin de placas trombticas. Otro objetivo de la intervencin farmacolgica en la coagulacin de la participacin de plaquetas es el papel de la GPIIb-GPIIIa en fibringeno la agregacin plaquetaria inducida. trombastenia de Glanzmann es un defecto heredado la funcin plaquetaria caracteriza por una falta de agregacin plaquetaria en respuesta a todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden es debido a una falta del complejo receptor GPIIb-GPIIIa sobre las plaquetas. Los pacientes con este trastorno presentan con tiempos de sangrado aumentado significativamente. A pesar de un trastorno poco comn, el estudio de la fisiopatologa de la enfermedad llev al desarrollo de frmacos anticoagulantes que inhiben la agregacin plaquetaria independientemente del agonista. Por lo tanto, los antagonistas de GPIIb-GPIIIa ms completa inhibicin de la agregacin plaquetaria que hace la aspirina o Plavix. La familia actual de estos frmacos incluye ReoPro (abciximab: un anticuerpo monoclonal humano), Integrilin (eptifibatide: un hexapptido cclico derivado de una protena que se encuentra en el veneno de la serpiente de cascabel pigmea sureste) y AGRASTAT (tirofiban: una no orgnica sinttica -pptido molcula).

Michael W King, PhD | 1996-2012 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info@themedicalbiochemistrypage.org

ltima modificacin: 10 de marzo 2012