Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina Interna

Universidad de La FronteraRotación Endocrinología

Temuco, Marzo 12, 2010.

La glicemia en ayunas es la medida estándar que se utiliza para diagnosticar la Diabetes en los Estados Unidos.

Recientemente, la hemoglobina glicosilada se recomendó para este propósito, sobre la base de asociación establecida con enfermedad microvascular.

Varias ventajas de la HbA1C sobre la glicemia en ayunas: ◦ Gran reproducibilidad

◦ Evaluación en estado de no ayuno

◦ Prueba de preferencia para el control glicémico

*American Diabetes Association. Standards of medical care

in diabetes 2009. Diabetes Care 2009;32:Suppl 1:S13-S61.

**Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes

Care 2009;32; Suppl 1:S62-S67

Diseñar un estudio para caracterizar y comparar las relaciones entre los valores de hemoglobina glicosilada y glicemia en ayunas con el riesgo de diabetes, enfermedad coronaria, AVE isquémico y muerte por cualquier causa basados en una gran cohorte de adultos de mediana edad que no tenían historial de diabetes.

También se investigó si la asociación de la hemoglobina glicosilada con el diagnóstico reciente de enfermedad cardiovascular podría explicarse por el desarrollo de la intervención de la diabetes.

Se comparó el valor pronóstico de la hemoglobina glicosilada y la glicemia en ayunas para la identificación de los adultos en riesgo de diabetes o enfermedad cardiovascular.

Se midió la hemoglobina glicosilada en todas las muestras de sangre de 11.092 adultos negros o blancos que no tenían antecedentes de diabetes o enfermedad cardiovascular y que asistieron a la segunda visita (entre 1990-1992) del estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades(ARIC)*.

Medición de la hemoglobina glicosilada mediante cromatografía de líquidos.

Nivel de glucosa sérica se midió mediante el método de la hexoquinasa.

La definición de Diabetes estuvo basada en las mediciones de glucosa, un auto-reporte con el diagnóstico de la diabetes o el uso de medicamentos relacionados.

Adicionalmente, se midieron nivel de lípidos plasmáticos, índice de masa corporal (IMC), relación cintura-cadera y presión arterial.

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study:

design and objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687-702.

Estudio prospectivo para investigar la etiología de la aterosclerosis, secuelas clínicas y la variación en los factores de riesgo cardiovascular, atención médica, y enfermedad por motivos de raza, sexo, lugar y tiempo.

En cada una de las cuatro comunidades de EE.UU. Forsyth County, North Carolina, Jackson, Mississippi, los suburbios de Minneapolis, Minnesota y Washington County, Maryland.

4,000 adultos con edades entre 45-64 años fueron examinados dos veces, con tres años de diferencia.

Se coordinó con centros de ultrasonido, pulmonar, electrocardiografía y laboratorios.

Los exámenes incluyen ultrasonido de las arterias carótidas y poplítea, estudio de lípidos y coagulación.

Vigilancia para la enfermedad coronaria implicó la revisión de las hospitalizaciones y muertes entre los residentes de la comunidad entre 35-74 años.

ARIC tuvo como objetivo estudiar la aterosclerosis para la observación directa de la enfermedad y el uso de la bioquímica moderna.

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study:

design and objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687-702.

Se comparó el valor pronóstico de la hemoglobina glicosilada y la glicemia en ayunas para la identificación de los adultos en riesgo de diabetes o enfermedad cardiovascular.

Se midió la hemoglobina glicosilada en todas las muestras de sangre de 11.092 adultos negros o blancos que no tenían antecedentes de diabetes o enfermedad cardiovascular y que asistieron a la segunda visita (entre 1990-1992) del estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades(ARIC)*.

Medición de la hemoglobina glicosilada mediante cromatografía de líquidos.

Nivel de glucosa sérica se midió mediante el método de la hexoquinasa.

La definición de Diabetes estuvo basada en las mediciones de glucosa, un auto-reporte con el diagnóstico de la diabetes o el uso de medicamentos relacionados.

Adicionalmente, se midieron nivel de lípidos plasmáticos, índice de masa corporal (IMC), relación cintura-cadera y presión arterial.

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study:

design and objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687-702.

Las características basales de la población de estudio (ARIC visita 2) se calcularon en general y según las categorías de los valores de hemoglobina glicosilada (<5,0%, 5,0 a <5,5%, 5,5 y <6,0%, 6,0 a <6,5%, y ≥ 6,5 %).

Los tres modelos básicos para el cálculo y análisis de variables fueron: ◦ Modelo 1 fue ajustada por edad, sexo y raza.

◦ Modelo 2 fue ajustada por edad, sexo, raza, niveles de HDL y LDL, nivel de triglicéridos, IMC, relación cintura-cadera, hipertensión, antecedentes familiares de diabetes, nivel de educación, uso de alcohol, actividad física y tabaquismo. Se evaluaron los modelos 1 y 2 con respecto a cualquiera de las categorías de la hemoglobina glicosilada (llamados modelos 1a y 2a) o la norma de las categorías de glucosa en ayunas (<100, 100 a <126 y ≥ 126 mg / dl [5,6, 5,6 y <7,0, y ≥ 7,0 mmol por litro, respectivamente]) (llamados modelos 1b y 2b).

◦ Modelo 3 se ha ajustado para todas las variables en el modelo 2, más bien la base de referencia el nivel de glucosa en ayunas (modelo 3a) o la base de referencia el valor de la hemoglobina glicosilada (modelo 3b)

La población total estudiada fue de 11092 pacientes.

Hemoglobina glicosilada y los niveles de glucosa en ayunas al inicio del estudio fueron altamente correlacionados (r =0,73).

Los participantes con niveles elevados de hemoglobina glicosilada fueron más probablemente negros que blancos, con menos años de educación, perfil lipídico adverso y un IMC más altos.

Los negros tenían valores significativamente más altos de hemoglobina glicosilada (5,8%) que los blancos (5,4%) (p <0,001)

La mediana de seguimiento fue de aproximadamente 14 años.

Retención de pacientes durante el seguimiento fue alta (>90%)

Durante el total de 15 años de seguimiento, 2251 fueron reportados con diagnóstico de diabetes, 1198 cardiopatía coronaria, 358 AVE y 1447 participantes fallecieron.

La incidencia acumulada de diabetes diagnosticada fue de 6%, 12%, 21%, 44 % y el 79% entre los participantes con un valor de hemoglobina glicosilada inferior al 5,0%, 5,0 a menos del 5,5%, de 5,5 a menos del 6,0%, 6,0 a menos del 6,5% y 6,5% o superior, respectivamente.

Un valor basal de hemoglobina glicosilada inferior al 5,0%, en comparación con un valor de 5,0 a menos del 5,5%, se asoció con aproximadamente la mitad del riesgo de la visita o basado en la diabetes diagnosticada.

Se observaron tendencias significativas de un mayor riesgo de enfermedad coronaria, AVE y muerte por cualquier causa con niveles más altos de HbA1c, incluso al ajustarse con glicemias de ayuno.

En muerte por cualquier causa, se observó una relación en forma de J. Los participantes con valores de HbA1c <5,0% tuvieron un riesgo significativamente mayor de muerte por cualquier causa en comparación con aquellos con los niveles de hemoglobina glicosilada de 5,0-5,5%

Las categorías de glicemias en ayunas fueron asociadas con riesgos de resultados en los modelos mínimamente ajustado, pero éstas asociaciones se atenuaron tras el ajuste para otros factores de riesgo.

Las categorías HbA1c de 6,0-6,5% y ≥ 6,5% se asociaron significativamente con todos los resultados dentro de cada categoría de glicemia en ayunas, con la creciente asociación con las categorías superiores de la hemoglobina glicosilada. En cambio, si el valor de hemoglobina glicosilada fue inferior al 6,0%, la glucosa no se asoció significativamente con la enfermedad coronaria, AVE o muerte por cualquier causa.

En comparación con los blancos, los negros tuvieron razones de riesgo ajustadas más bajas para el diagnóstico de DM durante los 15 años de seguimiento, dentro de cada categoría de la hemoglobina glicosilada.

Entre las personas en USA que no tienen un diagnóstico de DM, más de 2,4 millones tienen un valor de hemoglobina glicosilada >6,5% y 7 millones tienen un valor > 6,0%.

Los resultados demuestran que las personas con un valor de hemoglobina glicosilada de 6,0% o más, están en alto riesgo para el desarrollo de DM, incluso después del ajuste para otros factores de riesgo y con independencia del nivel de referencia los niveles de glucosa en ayunas.

También se observó que la hemoglobina glicosilada es un marcador de riesgo cardiovascular.

HbA1C permaneció asociada a enfermedad cardiovascular y muerte incluso después de correlacionarse con los niveles de glucosa basal en ayunas, en cambio, la glucosa en ayunas no se asoció significativamente después del ajuste para el valor de hemoglobina glicosilada.

La reclasificación de riesgo para la enfermedad coronaria mejora con la inclusión de la hemoglobina glicosilada en los modelos ajustados.

Valores de HbA1c en rango normal (no DM) permitiría identificar a personas en mayor riesgo de enfermedad coronaria, AVE y muerte antes del diagnóstico de diabetes, lo que indica que la HbA1c es un indicador útil del riesgo cardiovascular y muerte por cualquier causa.

Recientes ensayos clínicos han demostrado muy poco beneficio, y posiblemente algún daño, de reducir el valor de la hemoglobina glicosilada más allá del límite inferior en pacientes con diabetes para prevenir los resultados cardiovasculares.

Valores superiores a 6,0% puede ser un marcador clínico útil para identificar a las personas en situación de riesgo para el desarrollo no sólo de DM sino también de enfermedades cardiovasculares y muerte.

La raza no modificó las asociaciones entre el valor de la hemoglobina glicosilada, resultados cardiovasculares y muerte en esta población.

Limitaciones importantes de este estudio incluyen la dependencia de la hemoglobina glicosilada individuales y las mediciones de glucosa basales, un número limitado de mediciones de glucosa en ayunas durante el período de seguimiento, y la falta de validación de auto-reporte de diabetes para el análisis de 15-años.

Sin embargo, entre los análisis de sensibilidad comparando definiciones de diabetes basado en el nivel de glucosa en ayunas, uso de medicamentos y auto-reporte de la información, todos disponibles para los primeros 6 años del período de seguimiento, los resultados fueron similares .

Debido a la naturaleza observacional de la investigación, la posibilidad de confusión residual no puede ser eliminado completamente.

Basados en esta población de adultos no diabéticos, la hemoglobina glicosilada fue igualmente asociada a un riesgo de diabetes y más fuertemente asociado con riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa en comparación con la glicemia en ayunas.

Estos datos se añaden a la evidencia que apoya el uso de la hemoglobina glicosilada como una prueba de diagnóstico para la diabetes.

Las personas con un nivel de hemoglobina glicosilada ≥ 6,5% o glicemia de ayunas ≥ 126 mg/dl se califican como diabéticos.

HbA1C representa las glicemias promedio durante 2 a 3 meses. Un nivel superior a 5,5% se asocia con un aumento en el riesgo de Diabetes y Enfermedad Coronaria, independiente de otras variables, y el riesgo relativo de incrementos de 0,5% es considerable.

Los autores concluyeron que una hemoglobina glicosilada superior a 6% puede ser un marcador útil para identificar a las personas en situación de riesgo para el desarrollo de la Diabetes, enfermedades cardiovasculares y muerte.

Se debería considerar la posibilidad de sustituir la medición de glicemia en ayunas con la hemoglobina glicosilada para la estratificación del riesgo de los adultos con y sin enfermedad vascular.

¿Se identificó claramente que los grupos a comparar fueran similares con respecto a determinantes importantes de resultado además de aquel de interés principal?

Si

¿Se midió de la misma forma las exposiciones y los resultados en los grupos a comparar?

Si

El seguimiento, ¿fue lo suficientemente largo y completo?

14 años. Seguimiento presencial y telefónico

¿La relación temporal es correcta?

Si, en el contexto del seguimiento. No pretende establecer causalidad en relación a un tiempo determinado.

¿Hay un gradiente dosis-respuesta?

Si, en relación a HbA1c y los factores relacionados estudiados

¿Cuán fuerte es la asociación entre la exposición y el resultado?

Ver Tablas

¿Cuán precisa es la estimación del riesgo?

IC 95%.

Algunos resultados no tienen significación pues el 1 cae dentro del intervalo en cuestión.

¿Son los resultados aplicables a mi práctica?

No se asimilan en raza, alimentación, nivel educacional, etc.

Se evaluó HbA1c y glicemia de ayunos.

¿Cuál es la magnitud del riesgo?

Se basa en el Hazard ratio o razón de riesgo.

A mayor nivel de HbA1c, mayor riesgo de Diabetes y complicaciones cardiovasculares.

¿Debiera intentar detener la exposición?

Deben controlarse los factores de riesgo en cuestión.

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina Interna

Universidad de La FronteraRotación Endocrinología

Temuco, Marzo 12, 2010.