hemofilia tipo a y b
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Descripción genética, diagnostico, diagnostico diferencial, manifestaciones clínicas, tratamientoTRANSCRIPT
HEMOFILIA TIPO
A Y BPedro Jesús Peña Carmona
Genética Clínica
Trastorno hemorrágico hereditario mas común
debido a la deficiencia de los factores VIII o IX
de la coagulación.
Se caracteriza por sangrados de intensidad
variable de acuerdo con el nivel de actividad
coagulante.
Se localiza en el cromosoma X
Se transmite con un patrón de herencia ligado
al cromosoma X recesivo.
Las manifestaciones clínicas se observan de
manera exclusiva en varones y la enfermedad
se hereda por línea materna.
HEMOFILIA: enfermedades hemorrágicas hereditarias.
PARAHEMOFILIA: entidades de componente hemorrágico pero con características clínicas y de laboratorio diferenciales.
CARACTERÍSTICAS DE LA
HEMOFILIA
Frecuencia de 1 en 10,000 hombres nacidos vivos.
En Estados Unidos e Inglaterra tiene una frecuencia mayor de 1 en 5,000
África e Iberones oscila entre 15 y 20 por 100,00 habitantes.
La hemofilia clásica o tipo A se debe a la
deficiencia del factor VIII y constituye 85% de
todas las hemofilias.
La Hemofilia tipo B o enfermedad de
Christmas se origina por la deficiencia del
factor IX y representa del 10 a 20%del total de
las hemofilias con una frecuencia de 1 en
30,000 varones nacidos vivos.
CARACTERÍSTICAS DEL GEN FVIII
Consta de 186 kilobases (kb) distribuidas en 26
exones y 25 intrones.
Su localización cromosómica es en
Xq28, encontrándose a 1 Mb de distancia del
telomero.
CARACTERÍSTICAS DE GEN FIX
Se localiza en el brazo largo del cromosoma X
en la posición Xq27.1
Se compone de 7 intrones y 8 exones
DIAGNOSTICO
Surge al conocer las manifestaciones clínicas.
La confirmación se establece por medio de estudios de laboratorio, de manera principal con base en:
Tiempo de coagulación de sangre o plasma (120-150 seg. Normal) prolongado
Tiempo parcial de tromboplastina TPT (25-35 seg. Normal) prolongado
Tiempo de protrombina en suero (11 a 13.5 seg. normal) normal.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Para Hemofilia tipo A:
a) FIX antigénico y fIX coagulante: Normales
b) Disminución de actividad coagulante del
fVIII
c) Bajo valor del antígeno del fVIII
Para Hemofilia tipo B:
a) FVIII antigénico y fVIII coagulantes
normales.
b) Disminución de la actividad coagulante del
fIX.
c) Bajo valor del antígeno del fIX.
La concentración plasmática del factor permitirá
conocer la gravedad clínica.
1) Menor a 0.05 U/mL hemofilia de gran intensidad
2) Entre 0.06 y 0.1 U/mL hemofilia moderada gravedad
3) Superior 0.1 U/mL hemofilia leve.
Permiten predecir con bastante exactitud el curso
clínico que seguirá el paciente.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hemartrosis
Se presenta en hemofilias
de intensidad grave.
Aparece al iniciar la
deambulación y casi
siempre al hacer un
movimiento brusco o por
traumatismo. Las
articulaciones mas
afectadas son:
rodillas, tobillos, codos y
hombros.
Si no se trata puede
causar:
dolor articular grave con
flexión del miembro
para disminuir el dolor
hiperemia
aumento del volumen
de la articulación por
derrame hemático
intraarticular.
Esta hemorragia distiende la capsula y los ligamentos, provoca
inestabilidad articular y mayor facilidad para desencadenar
movimientos bruscos desencadenadores de nuevas
hemorragias.
Hemartrosis de Repetición: aumenta el volumen articular,
ocasionan atrofia de los músculos vecinos y fijan en flexión
la articulación afectada.
Todos estos datos clínicos constituyen la ARTROPATÍA
HEMOFILICA.
Sinoviortesis en paciente hemofílico
HematomasSe generan en el espesor de los
músculos. En ocasiones no
existe causa aparente y otras
veces aparecen después de una
carga emocional.
Los hematomas musculares se
manifiestan en un 80% de las
hemofilias graves.
Se localizan en miembros
superiores en especial a nivel
de músculos flexores y en
miembros inferiores a la altura
de las pantorrillas y los
cuádriceps.
Retracción
Isquémica De
Volkman
PseudotumoresManifestaciones menos
habituales. Se presentan en el
espesor de los huesos en
donde la colección hemática
esta limitada por el periostio.
Su ubicación es en:
• Pelvis
• Cráneo
• Pies
• Manos
• Costillas
Hemorragia
GastrointestinalEs muy poco frecuente y casi
siempre se debe a trastornos
concomitantes del tuvo
digestivo, sobre todo en ulcera
péptica, gastritis
medicamentosa y menor
frecuencia tumores
estomacales.
Hemorragia
IntracraneanaEs una de las causas mas
frecuentes en pacientes con
hemofilia grave ya que el 75%
de los pacientes que la sufren
fallecen.
La mitad de los casos se deben
a traumatismos en la cabeza
Hematuria
Síntoma que aparece en el 25%
de los casos de hemofilia grave y
con mayor frecuencia en menores
de 20 años.
La causa puede ser un
traumatismo pero la mayoría de
los casos no hay causa aparente.
ClasificaciónFactor VII
(U/dL)
Factor IX
(U/dL)
Manifestaciones
Clínicas
Grave <1 <3
Hemorragias
espontaneas, frec.
en articulaciones,
músculos y
órganos internos.
Moderada 1 a 5 2 a 10
Algunos sangrados
espontáneos,
hemorragias por
traumatismos
menores.
Leve >5 10 a 30
Hemorragia solo
después del
traumatismo
significativo o por
cirugía.
DIAGNOSTICO DE PORTADORAS DE
HEMOFILIA
Para la aplicación de un polimorfismo genético en el
diagnostico de portadoras se necesita:
a) El material genético de la mayoría de los miembros de cada
familia. Al menos de ambos padres.
b) Y el varón afectado.
La condición es que el marcador sea “informativo” es decir
que la madre de cada familia y portadora obligada de acuerdo
con la genealogía debe ser HETEROCIGOTA para:
a) Sus genes fVIII o fIX en cada cromosoma X presenten un
alelo o marca diferente, para poder identificar el alelo
relacionado con la mutación-
Se analizan a las hijas o mujeres con el riesgo de ser
portadoras por el análisis de genealogía.
Grado de Informatividad: se define como el porcentaje de
heterocigocidad en la población para dicho polimorfismo
Entre los marcadores mas utilizados están: los
Polimorfismos determinados por la Longitud de los
Fragmentos de Restricción (RFLP)
DIAGNOSTICO DE PORTADORAS DE
HEMOFILIA A
Se emplean algunos polimorfismos de tipo RFLP, siendo mas informativo el BclI, localizado en el intron 18 que proporciona alrededor 50%
En el caso de nuestro país proporciona 48% de Informatividad que puede aumentar 6%al utilizarse complementariamente con AlwNI un RFLP localizado en el intron 7.
Empleándose dos microsatelites en los intrones 13 y 22 puede lograrse hasta 90% de Informatividad diagnostica.
DIAGNOSTICO DE PORTADORAS DE
HEMOFILIA B
Se han empleado diferentes polimorfismos intragénicos. Los mas útiles en la población mexicana son:
o Hha I
o Hinf I
o Taq I
Con los cuales se logra 60% de Informatividad con su empleo conjunto.
DIAGNOSTICO PRENATAL
Se establece ya sea analizando la presencia de mutación o estudiando los polimorfismos correspondientes.
La muestra se obtiene de vellosidades coriónicas desde las 8 semanas de gestación o de células de líquido amniótico entre las semanas 24 y 40.
Es posible:
a) Determinar el sexo.
b) Analizar la presencia de la mutación.
c) Marcador genético relacionado con ella
DIAGNOSTICO PREIMPLANTACION
A partir de la reproducción asistida se lleca a cabo la fertilización “in Vitro” y en estado de 8 células se puede extraer una célula de cada embrión sin riesgo alguno para la viabilidad del mismo y con ello diagnosticar:
a) El sexo
b) Marcadores genéticos.
Se implantan de nuevo en el útero.
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA
Tratamiento sustitutivo.
Tiene como objetivo incrementar la concentración de los factores VIII o IX funcionales en el plasma durante episodios agudos de sangrado.
Consiste en administrar los factores en dosis y periodos que dependen de cada situación en particular.
TRATAMIENTO DE REMPLAZO
Plasma Fresco
Aporta de 80 a 120 unidades de
fVIII, IX, XI un volumen de 200
mL.
0.4 a 0.6 U/mL.
En cuadros graves que
requieren elevar los valores del
factor deficiente a más de 50%
o en enfermos con gran
volumen plasmático no es
recomendado puesto que la
administración de grandes
volúmenes produce sobrecarga.
Crioprecipitado
Resulta de la descongelación del plasma. Tiene elevado contenido de FVIII y fibrinógeno.
En un volumen de 50 mL existen de 80 a 120 U del fVIII, de manera que pueden administrarse grandes cantidades del factor sin producir sobrecarga circulatoria.
Tiene costo bajo y esta al alcance de todos los bancos de sangre.
OTROS TRATAMIENTOS
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO
Infecciones virales
De 60 a 80% de los
hemofílicos han tenido
contacto con el virus SIDA
siendo VIH positivo y
algunos de ellos han
fallecido. Además 80% es
seropositivo para la
hepatitis y 25% tiene una
hepatopatía crónica.
Desarrollo de
inhibidores
Puede ocasionar
complicaciones con el
desarrollo de anticuerpos
dirigidos contra el factor
deficiente. Se vincula de
manera intensa con
mutaciones sin sentido,
delaciones mayores y
recombinaciones
intracromosomicas en el
intron 22.
Terapia Génica
Es una alternativa muy cara, casi inaccesible para un importante grupo de pacientes aun en países desarrollados. Es un remplazo continuo del factor deficiente por un factor funcional por completo, con el que se pueda aliviar de manera sustancial y de modo ideal curar la enfermedad.
HEMOFILIA EN MUJERES
Es muy poco usual, se presenta 1 en 50
millones.
Otra causa podría presentarse en mujeres con
síndrome de Turner con la condición
cromosómica XO.
Una causa potencial más común sería una
lyonizacion desfavorable quien se inactivara de
preferencia en el cromosoma X sano y se
expresa en el cromosoma X.
Otra razón podría ser un trastorno cromosómico
debido a una translocación entre un cromosoma
X y un autosoma, implicando en el punto de
rotura del locus del fVIII-
Una última alternativa es la isodisomía uniparentales
decir, la herencia de dos copias de un cromosoma
homólogo de solo uno de los progenitores y la
carencia del cromosoma del otro padre.
Sin embargo una mujer homocigota para todos los
genes del cromosoma X no seria viable.
BIBLIOGRAFIA:
Genética Clínica
Jesús Gízar – Vázquez
3ª. Edicion