fisiologia de la prostaglandinas

FISIOLOGIA DE LA FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS

Y SU RELACION CON EL Y SU RELACION CON EL DOLOR Y LA INFLAMACIONDOLOR Y LA INFLAMACION

DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ

FARMACOLOGIA CLINICA

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

USAC GUATEMALA

HISTORIAHISTORIA

1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen 1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen humano produce relajación en segmentos humano produce relajación en segmentos uterinosuterinos

1933 Ulf y Von Euler descubre que estos 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos efectos son por sustancias contenidas en el efectos son por sustancias contenidas en el líquido seminal producido por la prostata líquido seminal producido por la prostata humanahumana

HISTORIAHISTORIA

1960 Bergstrom logró cristalizar las 1960 Bergstrom logró cristalizar las prostaglandinas PGE y PGF.prostaglandinas PGE y PGF.

1961 Samuelsson investiga estas 1961 Samuelsson investiga estas sustancias y esclarece como se sintetizan y sustancias y esclarece como se sintetizan y su metabolismosu metabolismo

1965 Se logra aislar la medulina de la 1965 Se logra aislar la medulina de la medula renal del conejo, identificada hoy en medula renal del conejo, identificada hoy en día como la PGAdía como la PGA

HISTORIAHISTORIA

1971, Sir John Vane publicaba que el ácido 1971, Sir John Vane publicaba que el ácido acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX). irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).

1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus efectos biológicos.efectos biológicos.

1988 1988 , Needelman et al publicaron una , Needelman et al publicaron una regulación positiva transcripcional regulación positiva transcripcional dependiente de IL-1 de COX en cultivos de dependiente de IL-1 de COX en cultivos de fibroblastos dérmicos.fibroblastos dérmicos.

HISTORIAHISTORIA

1992 tuvo lugar una mayor conmoción con 1992 tuvo lugar una mayor conmoción con la clonación molecular y la caracterización la clonación molecular y la caracterización de la isoforma COX previamente de la isoforma COX previamente desconocida, denominada COX-2.desconocida, denominada COX-2.

Hoy en día sabemos que las Hoy en día sabemos que las prostaglandinas se encuentran en todo los prostaglandinas se encuentran en todo los tejidos y líquidos biológicos de los tejidos y líquidos biológicos de los mamíferos, exceptuando los eritrocitos.mamíferos, exceptuando los eritrocitos.

PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS

Son moduladores cruciales de diversas Son moduladores cruciales de diversas condiciones fisiológicas y patofisiológicascondiciones fisiológicas y patofisiológicas

Inflamación, dolor, regulación inmune, Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer, artritis, etc.cáncer, artritis, etc.

Se sintetizan a partir de ácidos grasos Se sintetizan a partir de ácidos grasos monocarboxilicos insaturados de 20 monocarboxilicos insaturados de 20 carbonoscarbonos


En el hombre el precursor más importante En el hombre el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido de las prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico.linoléico.

El metabolismo del ácido araquidónico se El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado realiza por un complejo enzimático llamado PG sintetasaPG sintetasa


El complejo PG sintetasa comprende:El complejo PG sintetasa comprende:

1. Peroxidasa1. Peroxidasa

2. Ciclooxigenasa2. Ciclooxigenasa

3. Isomerasa3. Isomerasa

4. Tromboxano sintetasa4. Tromboxano sintetasa

5. Enzimas desdobladoras5. Enzimas desdobladoras


Ciclooxigenasa (COX) es la enzima Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la síntesis de las limitante en la síntesis de las prostaglandinas prostaglandinas

Tres isoformas de esta enzima se han Tres isoformas de esta enzima se han identificadoidentificado

COX 1 COX 2 COX 3COX 1 COX 2 COX 3


Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) Expresada constitutivamente en la mayoría Expresada constitutivamente en la mayoría

de tejidos y la encargada de sintetizar de tejidos y la encargada de sintetizar prostaglandinas de función fisiológica: prostaglandinas de función fisiológica: Homeostasis vascular, protección de la Homeostasis vascular, protección de la mucosa gástrica y mantenimiento de la mucosa gástrica y mantenimiento de la integridad renal integridad renal


Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) En contraste con la COX 1 esta es apenas En contraste con la COX 1 esta es apenas

detectable en condiciones fisiológicasdetectable en condiciones fisiológicas Su expresión está regulada por estímulos Su expresión está regulada por estímulos

pro inflamatorios: factores de crecimiento, pro inflamatorios: factores de crecimiento, mitogenos y en condiciones donde hay mitogenos y en condiciones donde hay notable inflamaciónnotable inflamación

Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

PGE IsomerasaPGE IsomerasaPGE IsomerasaPGE Isomerasa PGF sintetasaPGF sintetasaPGF sintetasaPGF sintetasa PGI sintetasaPGI sintetasaPGI sintetasaPGI sintetasa TromboxanoTromboxanoSintetasaSintetasa

TromboxanoTromboxanoSintetasaSintetasa

ProstaglandinasProstaglandinas

Las más involucradas en los Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGEprocesos inflamatorios son PGE22 y PGI y PGI22, al , al

producirproducirvasodilatación vasodilatación y y aumento de las permeabilidad vascularaumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y ( calor, rubor y edema) y al edema) y al sensibilizar a los nociceptores periféricos.sensibilizar a los nociceptores periféricos.

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANAFOSFOLIPIDOS DE MEMBRANAFOSFOLIPIDOS DE MEMBRANAFOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

FOSFATIDIL INOSITOLFOSFATIDIL INOSITOLFOSFATIDIL INOSITOLFOSFATIDIL INOSITOL

Fosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa AFosfolipasa A22Fosfolipasa AFosfolipasa A22

FOSFATIDIL COLINAFOSFATIDIL COLINAFOSFATIDIL COLINAFOSFATIDIL COLINA

COX1 ó COX2COX1 ó COX2

COX1 ó COX2COX1 ó COX2

PROSTAGLANDINAS HPROSTAGLANDINAS H22PROSTAGLANDINAS HPROSTAGLANDINAS H22

PROSTAGLANDINAS GPROSTAGLANDINAS G11PROSTAGLANDINAS GPROSTAGLANDINAS G11

ACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICO

TXATXA22TXATXA22PGIPGI22PGIPGI22PGFPGF22PGFPGF22PGEPGE22PGEPGE22

Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001


Secreción de las prostaglandinas:Secreción de las prostaglandinas:

Múltiples estímulos:Múltiples estímulos:

Estímulo neural NorepinefrinaEstímulo neural Norepinefrina

Hipoxemia Angiotensina IIHipoxemia Angiotensina II

SerotoninaSerotonina Bradicininas Bradicininas

AcetilcolinaAcetilcolina

HistaminaHistamina

MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

La acción de las prostaglandinas no es La acción de las prostaglandinas no es específica, ya que una misma específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otrasdeterminadas funciones e inhibir otras

Esta relacionada con cambios en el AMP Esta relacionada con cambios en el AMP cíclicocíclico



MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

La misma prostaglandina puede estimular la La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirlaadenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla

La intensidad de la acción es diferente en La intensidad de la acción es diferente en cada prostaglandinacada prostaglandina

Las prostaglandinas son mediadoras de la Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje de hormonas transmisión del mensaje de hormonas tróficas como la LH TSH y ACTHtróficas como la LH TSH y ACTH


Sistema de receptores de Prostanoides:Sistema de receptores de Prostanoides:Existen varios receptores de prostaglandinas, la Existen varios receptores de prostaglandinas, la mayoría ligados a la Proteína Gmayoría ligados a la Proteína G- Receptor de prostaglandina D (DP)- Receptor de prostaglandina D (DP)- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)- Receptor de prostaglandina I (IP)- Receptor de prostaglandina I (IP)- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)- Receptor de Prostaglandina F (FP)- Receptor de Prostaglandina F (FP)Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAROtros como el 15d-PGJ 2 y PPAR


Acciones fisiológicas a nivel renal:Acciones fisiológicas a nivel renal:

El riñón tiene en determinadas El riñón tiene en determinadas circunstancias un efecto protector en contra circunstancias un efecto protector en contra desarrollo de Hipertensión Arterial y que desarrollo de Hipertensión Arterial y que reside en las prostaglandinasreside en las prostaglandinas

Las prostaglandinas más importantes de la Las prostaglandinas más importantes de la fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2

Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2


La administración exógena de PGE, PGA, La administración exógena de PGE, PGA, PGG2 y PGD2 produce vasodilatación PGG2 y PGD2 produce vasodilatación intrarrenal, aumento del flujo renal y intrarrenal, aumento del flujo renal y natriuresisnatriuresis

La importancia fisiológica de las La importancia fisiológica de las Prostaglandinas en el mantenimiento del Prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal permanente es muy flujo sanguíneo renal permanente es muy discutida.discutida.


Prostaglandinas y protección gástricaProstaglandinas y protección gástrica

El efecto citoprotector de las El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el estómago es Prostaglandinas en el estómago es consecuencia probablemente de la consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este combinación de diferentes acciones a este nivel. PGE 2nivel. PGE 2


Este efecto citoprotector es independiente de su Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye:capacidad para inhibir el ácido e incluye:Incremento de la secreción de mocoIncremento de la secreción de mocoIncremento de producción de bicarbonatoIncremento de producción de bicarbonatoEstimulan la síntesis de fosfolípidos de membranaEstimulan la síntesis de fosfolípidos de membranaEstimulan la reparación celularEstimulan la reparación celularEstimulan transporte activoEstimulan transporte activoAumentan el flujo sanguíneo mucosoAumentan el flujo sanguíneo mucosoDisminución de la secreción ácidaDisminución de la secreción ácidaPrevención de la ruptura de la barrera mucosaPrevención de la ruptura de la barrera mucosa


Funciones fisiologicas aparato reproductor:Funciones fisiologicas aparato reproductor:Las prostaglandinas más activas en el Las prostaglandinas más activas en el sistema reproductor femenino son la PGE y sistema reproductor femenino son la PGE y las PGFlas PGFIntervienen en el proceso de maduración Intervienen en el proceso de maduración folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol y disminuye la progesteronay disminuye la progesteronaLa PGF2 desempeña un papel importante La PGF2 desempeña un papel importante en el proceso del partoen el proceso del parto


Inhibe la secreción de progesteronaInhibe la secreción de progesterona Sensibiliza la fibra muscular uterina a la Sensibiliza la fibra muscular uterina a la

acción de la oxitocinaacción de la oxitocina Probablemente disminuye el flujo de sangre Probablemente disminuye el flujo de sangre

a la placentaa la placenta En la clínica se usa la PGF para inducir el En la clínica se usa la PGF para inducir el

parto con buenos resultadosparto con buenos resultados


Hay evidencia acumulada que las Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas desempeñan un papel prostaglandinas desempeñan un papel importante como mediador de inflamación , importante como mediador de inflamación , fiebre y dolorfiebre y dolor

La respuesta febril está dada por la PGE2 a La respuesta febril está dada por la PGE2 a través de un receptor llamado EP3través de un receptor llamado EP3

Demostrado en un estudio hecho en Japón Demostrado en un estudio hecho en Japón por Naruyimapor Naruyima


Inflamación:Inflamación: La PGE 2 es la principal prostaglandina La PGE 2 es la principal prostaglandina

producida por la mayoría de células.producida por la mayoría de células. Estudios In vivo han demostrado que los Estudios In vivo han demostrado que los

inhibidores de COX 2 reducen más inhibidores de COX 2 reducen más profundamente la síntesis de la PGE 2 que profundamente la síntesis de la PGE 2 que de otras prostaglandinas.de otras prostaglandinas.

La PGE 2 es la prostaglandina que más La PGE 2 es la prostaglandina que más contribuye a la inflamacióncontribuye a la inflamación


Prostaglandinas y dolor:Prostaglandinas y dolor: Durante la inflamación citocinas como la Durante la inflamación citocinas como la

interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis tumoral (TNFa) entre otros, necrosis tumoral (TNFa) entre otros, estimulan la expresión de la COX 2 y la estimulan la expresión de la COX 2 y la síntesis de PGE 2 y PGI 2.síntesis de PGE 2 y PGI 2.

Participan de manera importante en la Participan de manera importante en la sensibilización de terminaciones sensibilización de terminaciones nociceptivasnociceptivas


La PGE 2 ha demostrado ser la La PGE 2 ha demostrado ser la prostaglandina mas importante en la prostaglandina mas importante en la hiperalgesia mecánicahiperalgesia mecánica

Esto mediado a través del receptor EP 1Esto mediado a través del receptor EP 1 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2

en la señalización de los estímulos de dolor, en la señalización de los estímulos de dolor, es rápidamente producida en situaciones de es rápidamente producida en situaciones de lesión tisular.lesión tisular.


Funciones fisiológicas a nivel del sistema Funciones fisiológicas a nivel del sistema nervioso central:nervioso central:Adquisición de MemoriaAdquisición de MemoriaSueñoSueñoFiebre Fiebre DolorDolor

Relación con patologías neurológicas:Relación con patologías neurológicas:Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar


IMPLICACIONES CLINICASIMPLICACIONES CLINICAS Una hipótesis muy difundida es que el Una hipótesis muy difundida es que el

efecto terapéutico de los AINES es por la efecto terapéutico de los AINES es por la inhibición de la COX 2 y los efectos inhibición de la COX 2 y los efectos adversos por la inhibición de la COX 1adversos por la inhibición de la COX 1

Con el descubrimiento de las 2 isoformas de Con el descubrimiento de las 2 isoformas de COX están emergiendo datos acerca de su COX están emergiendo datos acerca de su papel fisiológico y patológicopapel fisiológico y patológico

COX-1“constitutiva

”


Protección de la Protección de la mucosa gástricamucosa gástrica

COX-2“inducible”


Dolor, Dolor, inflamación y inflamación y

fiebrefiebre

HemostasisHemostasis

ácido araquidónicoácido araquidónico

RiñónRiñón

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426; 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426; Robinson DR Robinson DR J RheumatolJ Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm ResInflamm Res 1995;44:1-10. 1995;44:1-10.

Blancos de Acción de las PGBlancos de Acción de las PG

Mecanismo de Acción de los AINEsMecanismo de Acción de los AINEs

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

AINEsAINEsCOX-1

“constitutiva”


Protección de Protección de la mucosa la mucosa gástricagástrica



Dolor, Dolor, inflamación inflamación y fiebrey fiebre

HemostasiHemostasiss


Mecanismo de Acción de los Mecanismo de Acción de los COXIBsCOXIBs

COXIBsCOXIBsCOX-1

“constitutiva”


Protección de la Protección de la mucosa gástricamucosa gástrica



Dolor, inflamación Dolor, inflamación y fiebrey fiebre

HemostasisHemostasis


Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

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