EFECTOS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

Ejercen efectos importantes en:

• Músculo liso de: vasos, vías respiratorias, gastrointestinales y reproductivas.

Su contracción es mediada por la liberación de calcio.Sus efectos relajantes son por la generación de cAMP

Otros sitios importantes:*Plaquetas*Monocitos*Riñones*SNC*Terminaciones de nervios autónomospre sinápticos*Terminaciones de nervios sensitivos*Órganos endocrinos*Tejido Adiposo*Ojos

Músculo Liso• VASOS

TXA2 Prostaglandinas

Vasoconstrictor potente.Mitógeno de las células del músculo liso.(Efecto que se potencia por la exposición a la testosterona)PGF 2alfa es vasoconstrictora pero no mitógeno del M.lisoIsoprostano 8-iso-PGGF2alfa, conocido como iPF2alfa es otro vasoconstrictor ( puede actuar a través del receptor TP

DILATADORAS:PGI2,PGE2 Activn la vasodilatación al incrementar cAMP y disminuir Ca++ intracelular en M.LPor medio de receptores IP Y EP4PGI2: se sintetiza en células de M.liso y de endotelio ( en esta última la contribuyente principal es COX2)Inhibe la proliferación de cel. De M.LPGE2: En la microcirculación es una sustancia vasodilatadora producida por células endotelialesPGD2: “vasodilatador” aún está en investigación

• TUBO DIGESTIVO*Músculo liso Longitudinal: se contrae en presencia de: PGE2 (A través de EP3) PGF2alfa (A través de FP)*Músculo Liso circular: se contrae por efecto de:PGF2alfa (A través de EP4)

VIAS RESPIRATORIAS

• EL M.L respiratorio Se relaja por efecto de:PGE2 Y PGI2Se contrae con: PGD2,TXA2 Y PGF2alfa, los cisteinil leucotrienos también son broncoconstrictores (actúan en : M.L. de las vías respiratorias periféricas y su potencia es mil vcs mayor que la histamina)*En casi 10% e las personas que reciben AINES ocurre broncoespasmo

PLAQUETAS

• Su agregación plaquetaria es influida por eicosaniodes.

• PGE2: concentraciones pequeñas la intensifican ( por medio del receptor EP3), en tanto que las grandes las inhiben

• PGD2 Y PGI2: Inhiben la agregación por el Incremento de cAMP que depende e D1 Y de IP.

• TX2: Por si mismo es un agregante plaquetario, amplifica los efectos agonistas de otros agonistas plaquetarios más potentes como la TROMBINA.

• La vía de señales TP-Gq Aumenta la concentración de calcio intracelular y ACTIVA la proteína Cinasa C lo cual facilita la agregación plaquetaria y la biosíntesis de TXA2.

PGI2: Inhibe la agregación plaquetariaTXA2: derivado de COX-1,Su biosíntesis aumenta durante la activación y agregación de los trombocitos y es inhibida por dosis pequeñas de acido acetilsalicílico, por largo tiempo.COX2: De macrófagos abarca en promedio 10% del incremento en la biosíntesis de TXA2, OBSERVADO EN FUMADORES.

RIÑONES

• La médula y la corteza renal sintetizan prostaglandina.

• COX1: se expresa el los túbulos colectores de corteza y medula renales, en células mesangiales, endotelio arteriolar, y células de la cápsula de bowman.

• COX2: en células intersticiales de la médula renal, mácula densa y la porción ascendente gruesa cortical.

• PRINCIPALES PRODUCTOS EICOSANOIDES DE LOS RIÑONES: PGE2, PGI2, y le siguen PGF2alfa, TXA2.

• Los riñones también sintetizan varios ácidos hidroxieicosatetraenoicos, leucotrienos, productos del citocromo P450 y epóxidos.

• PROSTAGLANDINAS: Intervienen de manera importante en la conservación de la P.A sistémica y en la regulación de la función renal.

• PGE2 Y PGI2: derivadas de COX2 de la corteza renal conservan la corriente sanguínea por los riñones y la filtración glomerular, a través de sus efectos vasodilatadores locales. También modulan la excreción de agua y sodio.

• Prostanoies derivados de COX2: Intensifican la corriente sanguínea por la médula e inhiben la resorción tubular de sodio.

• Productos derivados de COX1: estimulan la excreción de Na++ en los túbulos colectores.

• TXA2: causa vasoconstricción intrarrenal ( y quizá un efecto similar a la ADH), con lo que disminuye la función de los riñones. Los órganos normales sintetizan solo cantidades pequeñas de TXA2.

• (En nefropatías que hay infiltración de células inflamatorias ( glomerulonefritis, rechazo de un riñón injertado) liberan cantidades sustanciales de TXA2.

• La hipertensión se acompaña de un incremento en la síntesis de TXA2, Y de disminución de la PGE2 Y PGI2, en algunos modelos animales.

ÓRGANOS DE LA REPRODUCCIÓN

• ÓRGANOS REPRODUCTORES DE LA MUJER:• En la fase inicial de la ovulación, luteólisis y la

fecundación: PGE2 Y PGF2alfa.• El músculo uterino: se contrae por acción de: PGF2alfa y TXA2 y concentraciones pequeñas de PGE2.Lo relajan:PGI2 y concentraciones grandes de PGF2alfa junto con la oxcitocina ( es escencial para el desencadenamiento del parto)

ÓRGANOS REPRODUCTORES DEL VARÓN

• No se conoce en detalle los factores que regulan la concentración de protaglandinas en el plasma seminal del varón pero la producción de ellas se estimula por la testosterna.

• En el plasma seminal no se han identificado tromboxano ni leucotrienos.

• Los varones con una concentración pequeña de prostaglandinas en el líquido seminal son relativamente infecundos.

• PGE1: Intesifica la erección del pene al relajar el M.L de los cuerpos cavernosos.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFÉRICO

FIEBRE:• PGE2: Incrementa la temp.corp. ( por itervención

de EP3 aunque también participa EP1)• La administración de PGF2alfa y PGI exógena:

Inducen fiebre ( PGD2 Y TXA2 NO!)• Los pirógenos endógenos liberan IL-1 LO QUE A

SU VEZ ESTIMULA LA SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE PGE2 ( Está síntesis es bloqueada por A. Acetilsalicílico y otros antipiréticos.)

DORMIR (SUEÑO)

• Cuando se introduce en goteo PGD2 en los ventrículos cerebrales ORIGINA EL SUEÑO NATURAL por activación de receptores DP1 y la liberación secundaria de adenosina.

• El goteo por PGE2 en la porción posterior del hipotálamo ORIGINA EL EDO. DE VIGILIA.

NEUROTRANSMISIÓN

• Los compuestos de PGE: inhiben la liberación de noradrenalina desde las terminaciones de nervios simpáticos posganglionares.

• Los AINES aumentan in vivo la liberación de noradrenalina, lo cual sugiere que las prostaglandinas pudieran tener una participación fisiológica en tal.

• La vasoconstricción que surge durante el tratamiento con inhibidores de COX puede provenir de la mayor liberación de noradrenalina y de la inhibición de la síntesis de PGE2 Y PGI2 (AMBAS SENSIBILIZAN A LAS TERMINACIONES DE N. PERIFÉRICOS A ESTÍMULOS DOLOROSOS, AL INTENSIFICAR SU EXCITABILIDAD DE MEMBRANA TERMINAL). Las prostaglandinas también modulan el dolor a nivel central.

• COX1 Y COX2Son expresadas en la médula espinal y liberan prostaglandinas en reacción a estímulos periféricos

• PGE2 y ta vez también PGD2, PGI2 Y PGF2alfa contribuyen a la llamada SENSIBILIZACIÓN CENTRAL, incremento en la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal de la médula, lo cual intensifica el dolor, amplía el área de percepción del dolor y ocasiona dolor proveniente de estímulos antes inocuos.

INFLAMACIÓN E INMUNIDAD

• PGE2 Y PGI2: predominan en la INFLAMACIÓN-Ambos intensifican la formación de EDEMA y la filtración de leucocitos al estiular la llegada de sangre a la región inflamada.-Por medio de activación de EP2 e IP incrementan la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos.TXA2: como agonista plaquetario incrementa las interacciones plaquetas/ leucocitos*Las prostaglandinas, a pesar de que tal vez no sean elaboradas por linfocitos, pueden contribuir + o –mente en la función de ellos

• Es probable que PGE2 Y TXA2: Participen en el desarrollo de los linfocitos T mediante la regulación de la apoptosis de los timocitos inmaduros.

• PGE2: suprime la respuesta inmunitaria al inhibir la diferenciación de los linfocitos B en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos, lo que deprime la respuesta humoral con anticuerpos. También inhibe la función de los linfocitos T citotóxicos, la proliferación de linfocitos T estimulada por mitógenos y la liberación de citocinas desde linfocitos TH1 sensibilizados.

• PGD2: producto principal de la células cebadas es un poderoso quimiotáctico de eósinofilos, también induce la quimiotaxis y la migración de linfocitos TH2 ( X activación de DP1)

METABOLISMO DE LOS HUESOS.

• PROSTAGLANDINAS: abundan en el Tejido esquelético y son producidas por los osteoblastos y cél. Hematopoyéticas vecinas.

• Principal efecto de las PG: ( en especial PGE2 que actúa en EP4) es incrementar el recambio óseo la resorción y formación de hueso.

• Las prostaglandinas pueden mediar los efectos de fuerzas mecánicas en huesos y cambios en ellos durante la inflamación.

• *Las prostaglandinas pudiesen contribuir a la disminución de la masa ósea que se observa en la MENOPAUSIA.

OJOS

• Los derivados de PGE Y PGF: Disminuyen la tensión intraocular.

No se ha dilucidado el mecanismo de acción. Pero quizá comprende un incremento de la salida del humor acuoso.