PROSTAGLANDINAS

Mg Eduardo Jesús Villalobos Pacheco

INTRODUCCIÓN• Los mediadores biológicos más importantes derivados

de los fosfolípidos de membrana son los eicosanoides (prostanoides y leucotrienos) y el factor activador de las plaquetas (PAF)

• Los eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos y epoxiácidos) se forman a partir de moleculas de 20 carbonos, por tres vías diferentes: a) la vía de la ciclooxigenasa (COX), b) la vía de las lipooxigenasas (LOX) y c) la vía del citocromo P-450 o epooxigenasas

• Estos eicosanoides, producidos por la mayoría de los tejidos, se detectan en fluidos biológicos y actúan como moduladores y mediadores de procesos fisiológicos y patológicos del organismo

ORIGEN Y ESTRUCTURA QUÍMICA

• Las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX), los Leucotrienos (LT), las lipoxinas (LX), las hepoxilinas (HX) y los epoxiácidos (EET) derivan de 3 ácidos grasos esenciales de 20 carbonos: el ácido dihomo-y-linolénico (ADHGL), ácido araquidónico y el ácido eicosapemtanoico

• Las prostaglandinas son ácidos grasos no saturados de 20 carbonos con un anillo ciclo pentano y dos cadenas laterales cuyo esqueleto básico es el ácido prostanoico.

• Las prostaglandinas se diferencian entre sí por las sustituciones en el anillo ciclopentano que las caracteriza: las prostaglandinas E y D son hidroxicetonas y las prostaglandinas F son 1,3-dioles, la posición del grupo OH en el carbono 9 determinan la forma alfa y beta del compuesto

BIOSÍNTESIS• La liberación de ácido araquidónico se produce por la

acción de diferentes estímulos (hormonas, químicos, mecánicos e inmunológicos) sobre receptores de membranas unidos a proteínas G reguladoras, que producen activación de las fosfolipasas y elevación del Ca2+ citosólico. El ácido araquidónico liberado es rápidamente oxigenado por dos tipos de enzimas a) microsomales COX-1 y COX-2 denominados endoperoxidos sintetasas y b) citosólicas LOX

• Las dos isoformas de COX tienen importantes diferencias. La COX-1 es constitutiva (significa que esta siempre presente en los tejido) y responde a la estimulación hormonal aumentando 2 a 4 veces su actividad. Intervienen en procesos fisiológicos de homeostasia, como citoprotección gástrica, mecanismo de regulación del tono vascular, de la contracción uterina de la agregación plaquetaria, etc.

• La COX-2 normalmente no se encuentra en los tejidos sino que es producto de una respuesta rápida de expresión genómica que ocurre en las células del sistema inmunológico y procesos inflamatorios. Es inducida por múltiples estímulos interleucinas, interferón, factor de necrosis tumoral alfa y otros mediadores de lesión tisular. Hay órganos como el cerebro y riñón donde la COX-2 se expresa en forma permanente

• Aunque ambas isoformas poseen una homología del 60% en su secuencia aminoacídica, los sitios activas de ambas difieren en un aminoacido, lo que determina que el centro activo de la COX-2 sea 20% más que el de la COX-1.

• Recientemente se ha descubierto una isoenzima de origen cerebral con un código ARN que no se había caracterizado previamente que se denominó COX-3, el cual es inhibido por paracetamol, fenacetina, antipirina y dipirona

PRODUCTOS SINTETIZADOS POR LA VÍA DE LA CICLOOXIGENASA

• PG-E• PG-F• PG-E1 (alprostadil) el misoprostol deriva de aquí

por ende es una PG-E1• PG-E2• PG-F2α El latanosprost deriva de aquí• La prostaciclina PG-I2 epoprostenol

PRODUCTOS SINTETIZADOS POR LA VÍA LIPOOXIGENASA

• LTA4 leucotrieno A4• LTB4 dihidroxileucotrieno B4• LTC4• LTD4• LTE4• El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores potentes y se

reconocen como componentes primarios de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A)

PRODUCTOS DERIVADOS DEL CITOCROMO P-450 O EPOXIGENASAS

• Las isoenzimas especificas de las monooxigenasas citocromo P450 microsomales convierten al ácido araquidónico a cuatro ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), estos epóxidos son inestables y rápidamente pueden formar el correspondiente ácido dihidroxieicosatrienoico (DHET)

• Hay evidencia que pueden funcionar como factores de hiperpolarización derivados del endotelio, particularmente en la circulación coronaria

FORMACIÓN DE ISOPROSTANOS

• Son estereoisómeros de las prostaglandinas que no requieren COX para su síntesis, ya que se forman in situ por peroxidación directa de radicales libres, estando aun el ácido araquidónico esterificado a los fosfolípidos de membrana. La importancia de esta vía no enzimática radica en la relación existente entre la lesión tisular medida por radicales libres y la producción de isoprostanos. Estos productos tienen un potente efecto vasoconstrictor.

MECANISMO DE ACCIÓN: RECEPTORES

• Receptores prostanoides: se clasifican en 5 grupos, según su afinidad por el receptor. Así EP, DP, FP, IP y TP

• Los receptores EP tienen 4 suptipos EP1, EP2, EP3, EP4

• Los receptores de leucotrienos son: LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4

FUNCIONES ATRIBUIDAS A LOS EICOSANOIDES

• SISTEMA CARDIOVASCULAR:• El tono y la permeabilidad vascula, PGI2• En la circulación perinatal la producción de PGI2 y

PGE2 ayudan a tener abierto el conducto arterioso• La infusión de PGE2 produce vasodilatación en la

mayoría de los lechos sanguíneos, disminuye la presion arterial y aumenta el flujo a nivel renal

• La PGD2 bajas concentraciones efecto vasodilatador altas concentraciones efecto vasoconstrictor

• La PGF2α varía según el territorio por lo general vasoconstrictora. No altera la presión arterial en el hombre

• La Administración de TXA2 en diferentes lechos vasculares produce un potente efecto vasoconstrictor

• Los leucotrienos (LTC4 y LTD4) cumple un papel importante en la extravasación y edema generalizado

SANGRE• Plaquetas: la PGI2 es antiagregante plaquetario• Leucocitos: El LTB4 es un potente factor quimiotáctico para

neutrófilos, eosinófilos y monocitos, que estimulan la desgranulación, la agregación y el paso de neutrófilos a través del endotelio

• Los LTC4, LTD4, LTE4 alteran principalmente la permeabilidad vascular.

• La PGE2 inhibe la proliferación celular de leucocitos, la formación de leucotrienos, la expresión de respuesta inmunológica y la liberación de linfocinas

RIÑON

• La PGE2 y PGI2 aumentan el flujo sanguíneo, favoreciendo la diuresis y la natriuresis

• La PGE2, PGI2 y la PGD2 estimulan la secreción de renina de las células yuxtaglomerulares del riñón. Siendo la prostaciclina uno de los más potentes.

SISTEMA ENDOCRINO Y REPRODUCTOR

• La PGE produce liberación de la hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina (TSH), ACTH, FSH, LH

• La PGF2α y PGE2 sintetizadas por vesículas seminales facilitan la progresión del semen

• La PGF2α y PGE2 mantiene el tono, la frecuencia y el ritmo de las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina

• La PG-I2 inhibe los efectos oxitócicos durante la gestación

SISTEMA NERVIOSOS

• La PGE2 produce aumento de la temperatura corporal

• La PGD2 induce el sueño• La PGE2 y PG-I2 son importante mediadores

del dolor, provocando una disminución del umbra en las terminaciones nerviosas nociceptivas a estímulos físicos, químicos y hormonales.

APARATO GASTROINTESTINAL

• La PGE y PGF provocan contracciones dolorosas, diarrea, nauseas y vómitos

• La PGE2 y PG-I2 son citoprotectoras pues disminuyen el volumen de secreción gástrica, con aumento de secreción de moco

APARATO RESPIRATORIO

• La PGD2, PGF2α y TXA2 son potentes brococonstrictores

• Los leucotrienos presentan un efecto mas potente y una acción mas prolongada que la histamina: aumentan la permeabilidad vascular y causan vasoconstricción arteriolar seguida de vasodilatación.

• INFAMACIÓN• Las prostaglandinas y los leucotrienos

participan activamente en la respuesta inflamatoria

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Obstetricia• El dinosprost (PGE2) adinistrada por vía oral o

endovenosa se utiliza para inducir el parto en mola hidatidiforme benigna

• En óvulos vaginales se emplea en la inducción de abortos su uso mas frecuente es facilitar el trabajo de parto

• Gastroenterología• Misoprostol (PGE1) se usa en terapia combina

para prevenir la ulcera gastroduodenal

• Pediatría• El epoprostenol (PGI2) se utiliza en ocasiones

para inhibir la agregación plaquetaria en hemodiálisis cuando esta contraindicada la heparina. También se emplea en el tratamiento de hipertensión pulmonar primaria

• Diálisis• El alprostadilo (PGE1) puede utilizarse en el

tratamiento de impotencia en pacientes sin lesiones del cuerpo cavernoso o sistema vascular

• Oftalmología• El latanoprost (PGF2α) se usa en el tratamiento

de glaucoma, para disminuir la presión intraocular cuando otos fármacos están contraindicados

MUCHAS GRACIAS

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