USO DE PROSTAGLANDINAS EN ENFERMEDAD ARTERIAL

PERIFERICA

Revisión Basada en la Evidencia

Protocolo de uso

DR. LEONARDO BALLESTAS MALDONADOFELLOW DE CIRUGIA VASCULARUNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

DR. WILLIAM RAMIREZIPS UNIVERSITARIA

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

Evidencia

• Se realiza una búsqueda de la evidencia en las bases de datos Medline, Embase, Cohcrane, Tripdatabase, Scielo

• Palabras clave: Arterial Occlusive Diseases, drug therapy, Alprostadil, Epoprostenol, Iloprost

Niveles de Evidencia

Enfermedad Oclusiva Crónica

• Enfermedad vascular aterosclerótica es una condición progresiva que usualmente afecta, en un mismo momento, múltiples territorios vasculares

• Prevalencia oscila entre el 3% y el 10%, porcentaje que aumenta hasta el 15% y el 20% en las personas mayores de 70 años

Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al, TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007;45:S9A

Clasificación de Fontaine

ESTADIO DEFINICIONI Asintomático

IIa Claudicación intermitente > 200 mIIb Claudicación intermitente < 200 mIII Dolor en reposoIV Necrosis/Gangrena

Fontaine R, Kim M, Kieny R (1954). "Die chirugische Behandlung der peripheren Durchblutungsstörungen. (Surgical treatment of peripheral circulation disorders)". Helvetica Chirurgica Acta (in German) 21 (5/6): 499–533

Claudicación Intermitente

Prevalencia de claudicación intermitente en la población general

La enfermedad sintomática aumenta con la edad, afecta el 1,7% de las personas de 16 a 54 años hasta el 7,4% en los de edad> 75 años

Isquemia Critica

La incidencia de 220 casos nuevos cada año por millón de habitantes

EVOLUCION DE LOS PACIENTES CON ISQUEMIA CRITICA

Isquemia Critica

Evolución de los pacientes con amputación por debajo de la rodilla

Prostaglandina E1

• Fue introducida por Carlson – 1973, debido a sus propiedades antiplaquetarias y vasodilatadoras

• Se ha utilizado en EAO, Fontaine IIb, III y IV, enfermedad de Büerger y tratamiento adyuvante después de alguna intervención

• El mecanismo de acción es desconocidoCarlson LA. Femoral artery infusion of prostaglandin E1 in severe peripheal vascular disease. Lancet. 1973

Farmacología• PGE1 es un compuesto natural derivado del acido dihomo-y-

linoléico, de corta duración y inactivada en el pulmón (15-keto-PGE1)

• Metabolito activo 13,14-dihidro-PGE1 (PGE0)

• La vida media es de pocos minutos, sus efectos pueden durar semanas

• Metabolismo es pulmonar (90%)

• Se elimina por riñón (88%) o vía hepática (12%)

Efectos de la Terapia con Prostaglandinas• Función endotelial Disminuye moléculas de adhesión Disminuye endotelina Disminuye células endoteliales circulantes Aumenta vasodilatación mediada por flujo Aumenta precursores de células endoteliales circulantes

• Antitrombótico Disminuye actividad de las plaquetas Aumenta fibrinólisis Disminuye trombogeneidad Aumenta el tiempo de sobrevivencia de plaquetas

• Antiateroesclerótico Disminución actividad mitótica Proliferación de células musculares lisas Disminución de matriz extracelular

• Glóbulos blancos

• Tono vascular

• Tonificación venosa

• Resistencia periférica

• Metabolismo lipídico Disminuye esteres de colestirina Disminuye retención de LDL arterial Aumenta LDL-receptor (mensajero RNA)

Prostaglandinas y Endotelio

Antitrombótico

INDUCCION DETROMBORESISTENCIA

Contraindicaciones• Insuficiencia cardíaca

• Enfermedad coronaria , infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento

• Pacientes con sospecha clínica o radiológica de edema pulmonar o con alteración ventilatoria obstructiva grave

• Pacientes con síntomas de enfermedad hepática aguda

• Úlcera péptica o intestinal

• Politraumatismo

Efectos Adversos

• Cefalea, fiebre, sensación de calor, escalofríos, sudoración y sofocos

• Alteraciones gastrointestinales (vómitos, náuseas, anorexia, diarrea, dolor abdominal)

• Reacciones cutáneas (síntomas alérgicos, prurito)

• Parestesias, dolor articular, variaciones de la presión sanguínea (especialmente hipotensión), vértigo y fatiga, desorientación, taquicardia, taquiarritmias, palpitaciones y dolor en el pecho

Prostaglandinas y Claudicación Intermitente

• PGE1 es la mejor estudiada

• La administración intravenosa de un profármaco de la PGE1 ha conseguido efectos positivos en el rendimiento en la cinta continua

• Se ha realizado varios estudios con beraprost por vía oral, con resultados no concluyentes

Belch J, Bell P, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind study evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in patients with intermittent claudication. Circulation 1997;95:2298- 302.

• 9 ECC con PGE1 y 4 con otras prostaglandinas • 344 pacientes con PGE1, 402 con otras prostaglandinas

(beraprost, iloprost, AS-013)

• Aumentaron el tiempo libre de dolor y la distancia recorrida

• También hubo menos eventos adversos con PGE1 (14%) que con otras prostaglandinas (31%).

• Se evalúan pacientes con EAOC estadio II

• 18 estudios, con 2773 pacientes

• Incluyen ensayos clínicos controlados en donde se compare Prostaglandinas vs. Placebo u otro método alternativo (control)

• Objetivo primario: es la distancia recorrida sin dolor y la máxima distancia de caminata

• Los resultados de algunos estudios sugieren un efecto beneficioso de la PGE1

• La calidad de estos estudios es insuficiente para determinar si los pacientes con claudicación intermitente derivan beneficio significativo del uso de prostaglandinas

• Se requieren ECC bien diseñados para responder a esta pregunta

Recomendaciones

Actualmente en ninguna de las guías o consensos esta recomendado el uso de

prostaglandinas en claudicación intermitente (estadio II)

Isquemia Critica NO Revascularizable

Manejo farmacológico

Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al, TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007;45:S9A

Pacientes no candidatos para reconstrucción arterial, PGE1 tiene efectos sobre el placebo en la curación de

la úlcera y el alivio del dolor y aumenta la tasa de pacientes que sobrevive con ambas piernas después

de 6 meses seguimiento

• 20 ECC con 2724 pacientes

• Efectivos para aliviar el dolor en reposo y la cicatrización de la úlcera, no hubo efectos estadísticamente significativos sobre las amputaciones, ni sobre la mortalidad

• Presencia estadisticamente significativa de eventos adversos (cefalea, emesis, rubor facial y diarrea)

• A pesar de los resultados positivos, no existen pruebas definitivas basadas en un metanálisis de alta calidad o de ECC a largo plazo, sobre la eficacia y seguridad de diferentes prostanoides en los pacientes con Isquemia Critica

• 7 ECC con 964 pacientes

• Comparan PGE1, iloprost y placebo

• No hubo diferencias en curación de herida y mejoría del dolor entre las dos prostaglandinas

• Con la evidencia analizada se puede afirmar que las prostaglandinas SI ofrecen mejoría estadísticamente significativa en el dolor en reposo y la curación de heridas

Recomendaciones

• Estudios previos con prostanoides en Isquemia Critica sugieren una mejora de la curación de las úlceras isquémicas y la reducción de las amputaciones (A)

• No obstante, estudios recientes no avalan el beneficio de los prostanoides en la promoción de la supervivencia sin amputación. (A)

• No existen otros tratamientos farmacológicos que puedan recomendarse para el tratamiento de la isquemia critica. (B)

Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al, TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007;45:S9A

Para los pacientes con EAP sintomática y isquemia crítica de la pierna que no son candidatos para la intervención

vascular, le sugerimos el uso de prostanoides, además de las terapias antitrombóticas previamente recomendadas

(aspirina 75-100 mg al día o clopidogrel 75 mg al día) (Grado 2C)

• 155 pacientes : 56 recibieron la intervención endovascular, 82 prostanoides y 17 tratamiento antibiótico

• Todos los pacientes recibieron tratamiento de las heridas, analgesia y tratamiento los factores de riesgo cardiovascular durante la estancia hospitalaria

Prostaglandinas y Enf. Büerger

• Infusiones con prostaglandina E1 o prostaciclina han demostrado ser efectiva en algunos pacientes con dolor en reposo y úlceras

• ECC con 152 pacientes con Büerger con isquemia crítica de la pierna recibieron iloprost de 21 a 28 días, hubo mejoría del dolor en 43 pacientes (63%) y úlceras cicatrizadas completamente en 18 de 52 pacientes (35%)*

• No se pudo reproducir este resultado en otro ECC**• Fiessinger JN, Schafer M. Trial of iloprost versus aspirin treatment for critical limb ischaemia of

thromboangiitis obliterans. The TAO study. Lancet 1990;335(8689):555– 7.*• Oral iloprost in the treatment of thromboangiitis obliterans: a doubleblind, randomised, placebo-controlled

trial. The European TAO study group. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998;15:300– 7.**

Pacientes con manifestaciones severas (úlceras o gangrena digital), secundaria a la esclerosis sistémica o otra alteración del tejido conectivo, prostaglandinas

se pueden utilizar por vía intravenosa

Ocho semanas de terapia parenteral con lipoecraprost después de una revascularización

distal en pacientes con isquemia crítica no proporciono ningún beneficio adicional en la

reducción de amputación mayor o la muerte a los 180 días

La colocación de un stent combinado con altas dosis altas de PGE1 es tratamiento de elección para la recuperación de la extremidad inferior de un paciente con isquemia crítica crónica

La aplicación de prostaglandinas intrarterial pueden ser beneficiosos dada su posibilidad de

generar vasodilatación

ISQUEMIA CRITICA

REVASCULARIZABLE NO REVASCULARIZABLE

DOLOR Y LESION ISQUEMICA

ESTABLES

DOLOR INTRATABLEINFECCION DE

TEJIDOS BLANDOSISQUEMIA

IRREVERSIBLE

FE > 40%

INFUSION DEPROSTAGLANDINAS

AMPUTACION

MANEJO QUIERURGICOY/O

ENDOVASCULAR

EXITO

NOSI

SEGUIMIENTO

Presentación

• ALPROSTAPINT ® 20μg

• 1 ampolla de 1 mL contiene Alprostadil 20 μg

• Dosis de acuerdo a los estudios va de 40 a 80 μg día de forma intravenosa

Modo de Preparación y Uso

• Las ampollas se diluyen entre 50 - 250 mL de solución (SSN 9% o Dext 5% en AD)

• Se infunde en forma intravenosa durante un periodo de 2 horas (Se recomienda no exceder la dosis de 333ng/min o la velocidad de infusión 0,4-2mL/min) con bomba de infusión

• Esta dosis se administra una vez al día o se puede fraccionar

Uso

• En pacientes niveles de creatinina > 1,5 mg/dl, el tratamiento debe iniciarse con 20μg dos veces al día (40 mg PGE1) durante un período de 2 h cada 2 – 3 días

• La solución una vez preparada no debe ser usada después de 24 horas

• El tratamiento recomendado es por 3 semanas (21 días) y no se deben superar las 4 semanas

Conclusión

• Las prostaglandinas son el único tratamiento farmacológico en pacientes con isquemia critica no revascularizable

• No hay evidencia disponible que avale estos manejos de forma sistemática en pacientes con estadios I o II

• Son una alternativa de manejo en pacientes con otras patologias como enf. Büerger o fenómeno de Reynaud

GRACIAS