FARMACOSEGURIDAD en el EmbarazoDR. HECTOR JAVIER ALFARO RODRGUEZ

TERATOGENICIDAD

PROPIEDAD DE UN AGENTE(s) PARA CAUSAR

MALFORMACIONES EN UN FETO EN DESARROLLO. PUEDEN SER AGENTES FSICOS, BIOLGICOS

(agentes infecciosos, enfermedades maternas), QUMICOS (entre ellos ciertos MEDICAMENTOS).

TERATOGENICIDAD

Dx Diferencial con MUTAGENICIDAD

que es un fenmeno ms complejo ya que causa mutaciones genticas en los ncleos celulares.

TERATOGENICIDAD

se consideraba antes del siglo 18 y 19 que el

tero protega al producto de efectos adversos el Colegio Real de Mdicos y el Parlamento Britnico reportaron que los hijos de madres alcohlicas tenan problemas fsicos muy serios El australiano N.M. Gregg report que en mujeres que contraan rubola durante EL PRIMER TRIMESTRE tenan hijos con malformaciones mltiples

TERATOGENICIDAD en el siglo pasado (6Os) en Alemania y

Australia se reportaron los primeros casos de anormalidades por talidomida este hallazgo demostr LA IMPERFECTA

PROTECCIN QUE LA BARRERA PLACENTARIA provee al producto, adems de lo riesgoso que puede ser la administracin de medicamentos durante el embarazo

TERATOGENICIDAD fueron necesarios varios aos y el nacimiento

de miles de nios(as) malformados(as) para poder establecer la relacin causa-efecto con el medicamento, e iniciar tambin MEDIDAS ESTRICTAS REGULATORIAS (mdico-legales) sobre el uso de compuestos externos durante el embarazo Clasificacin de riesgos de la F.D.A.

TERATOGENICIDAD

malformaciones congnitas producidas por CAUSAS DESCONOCIDAS e incluso por ALTERACIONES GENTICAS y CROMOSMICAS es mucho mayor que el producido por drogas (medicamentos)

se debe reconocer que el porcentaje de

TERATOGENICIDAD una malformacin congnita mayor es aquella

con significancia mdica, quirrgica o cosmtica. Los defectos congnitos pueden ser producidos por factores tanto genticos como ambientales

TERATOGENICIDAD un TERATGENO es un agente que puede

causar anormalidades en la forma (anatoma) o la funcin de un feto en desarrollo acta ya sea produciendo muerte celular, alterando el crecimiento normal de los tejidos o interfiriendo con la diferenciacin celular normal consecuencias: prdida fetal, restriccin en el crecimiento fetal, malformaciones congnitas, desarrollo neurolgico alterado

TERATOGENICIDAD los efectos teratognicos de un frmaco van

ms all de los lmites de las malformaciones congnitas tambin se pueden afectar el desarrollo intelectual, social y funcional hay muchos ejemplos de que las

manifestaciones txicas de la exposicin intrauterina a un agente ambiental pueden ser sutiles, inesperadas y tardas

TERATOGENICIDAD el efecto tardo de un medicamento fue

descrito por primera vez posterior a la administracin de dietilestilbestrol (DES) en 1971 se descubri que el (DES) era el responsable

de la epidemia de adenocarcinoma de vagina el cul se manifestaba despus de la pubertad

TERATOGENICIDAD en EUA, 17% de nios cursan con alteracin

del desarrollo neurolgico (aprendizaje, conducta, emocional, retraso mental) de esta poblacin, las alteraciones son

debidas a exposicin durante el embarazo a neurotoxinas (3%) y exposicin ambiental (25%) incluyendo plomo, mercurio, pesticidas

TERATOGENICIDAD Que factores influyen en la teratogenicidad? EDAD GESTACIONAL a la que se produce la

exposicin LA CANTIDAD de la exposicin (dosis y duracin) Interacciones medicamentosas COMPOSICIN GENTICA DEL FETO

TERATOGENICIDADEDAD GESTACIONAL

daadas, pueden ser suplidas por otras totipotenciales Si son demasiadas el embrin NO se implanta El embrin es ms sensible en la organognesis (410 SDG) Dao en extremidades (da 24 a 30); microcefalia por semanas, corazn (3-4 SDG), genitales externos (8-9)

primeras 2 sem; si solo algunas clulas estn

TERATOGENICIDADDOSIS Y DURACIN DE LA EXPOSICIN como no hay muchos estudios en humanos

disponibles, se considera que un frmaco tiene un alto potencial teratognico cuando la dosis teratognica en animales es 10 veces mayor a la dosis teraputica mxima en humanos un frmaco puede ser ms daino si se administra en una dosis nica grande que varias dosis diarias

TERATOGENICIDADINTERACCIN ENTRE MEDICAMENTOS el cido flico puede proteger de los efectos al SUSCEPTIBILIDAD GENTICA DEL FETO los fetos con defectos en el metabolismo de los

tubo neural producidos por los anti-epilpticos

folatos tienen un riesgo aumentado de alteraciones en tubo neural, corazn y lnea media (paladar hendido)

TERATOGENICIDAD Los cambios anatmicos y fisiolgicos durante

el embarazo alteran la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los medicamentos los efectos teraputicos esperados de muchos

medicamentos pueden ser muy variables y a veces ms bien inesperados, ya sea en rangos sub-teraputicos o txicos

TERATOGENICIDAD existen drogas que afectan el embarazo de

manera adversa, como la COCANA que es capaz de causar complicaciones serias en el mismo, pero no es considerada comnmente como teratognica. las propiedades simpaticomimticas de esta

droga se asocian a crisis hipertensivas, desprendimiento placentario, hipoxia fetal y RCIU

FARMACOCINTICACambios Fisiolgicos del Embarazo: CARDIOVASCULAR Estado hiperdinmico persistente Gasto cardaco y trabajo ventricular

incrementados hiperperfusin coronaria, pulmonar, renal, gastrointestinal (esplacno-celaca), piel, mucosas, circulacin tero-placentaria Hipotensin, taquicardia, aumento del volmen sanguneo (40%), arritmias

FARMACOCINTICAHEMATOLGICO

(hipoalbuminemia), incremento de cortocircuitos sistmicos (placenta) Leucocitosis Estado protrombtico-procoagulante, estasis venosa, TVP, TEP, edema perifrico

Anemia dilucional, hipoproteinemia

FARMACOCINTICAMETABLICO-RENAL

desplazamiento de ureteros y rin derecho Alcalosis respiratoria crnica por hiperventilacin Depuracin de creatinina sobreestimada Proteinuria relativa IVU frecuentes polaquiuria

Hiperflujo renal, creatinina baja,

FARMACOCINTICARESPIRATORIO

abatidos Restriccin pulmonar Facilidad para desarrollar hipoxemia Taquipnea crnica, hiperventilacin, alcalosis respiratoria Va area difcil, congestin nasofarngea

Capacidades y volmenes pulmonares

FARMACOCINTICAGASTRO/HEPTICO Disminucin de la capacidad gstroesofgica

con mayor reflujo (Sx Mendhelsson) Menor absorcin gastroduodenal, alteraciones en el ph gstrico y gastrina Mayor susceptibilidad a la congestin heptica (colestasis intraheptica), mayor tendencia al hgado graso Disfuncin de la vescula biliar y sus sales

FARMACOCINTICA S.N.C./ENDCRINO Trastornos neuroendcrinos Trastornos neuropsiquitricos Edema cerebral, trombosis cerebral, cambios

en los mecanismos de autoregulacin vascular cerebral y de la barrera hematoenceflica

FARMACOCINTICA todos los cambios maternos en el embarazo

limitan la biodisponibilidad de medicamentos a la unidad FETO-PLACENTARIA Sobre todo en los siguientes SEIS aspectos:

INGESTIN, ABSORCIN, DISTRIBUCIN, UNIN A PROTENAS, METABOLISMO Y EXCRECIN

FARMACOCINTICA INGESTIN Falta de apego al tratamiento farmacolgico Incremento de nusea y vmito al inicio del

embarazo

FARMACOCINTICAABSORCIN Pocas drogas son absorbidas en el estmago

(excepto los salicilatos) El retraso en el vaciamiento gstrico puede atenuar los efectos sistmicos de una droga debido a su lenta liberacin hacia el intestino delgado Las comidas de alta osmolaridad son retenidas por ms tiempo en el embarazo, no as el agua y la sol. Salina El intestino delgado tambin presenta hipomotilidad con una absorcin ms lenta pero s completa

FARMACOCINTICADISTRIBUCIN Una vez absorbida la droga se diluye por aumento

del volmen circulante, agua corporal total y grasa El espacio extravascular representa un reservorio para medicamentos hidrosolubles no unidos a protenas La grasa corporal es un reservorio para medicamentos liposolubles Una mujer normal embarazada aumenta de peso en promedio 12kg, de los cules 3-4 kg son de grasa; si aumentara 20kg, de grasa seran 10kg

FARMACOCINTICAUNIN A PROTENAS La mayora de los medicamentos en la circulacin se

unen parcialmente a protenas (albmina) El grado de unin a protenas depende de la concentracin del frmaco, la constante de disociacin, los sitios de unin a la albmina, la inhibicin competitiva de otras drogas y la edad gestacional del feto La concentracin plasmtica disminuda de protenas aumenta la fraccin libre y por lo tanto activa de los medicamentos

FRAMACOCINTICAMETABOLISMO HEPTICO La colestasis intraheptica debida a los elevados

niveles sricos de estrgenos produce una eliminacin retardada de todos los frmacos a travs de la excresin biliar Incremento de actividad enzimtica: oxigenasas de a.a., aminotransferasas, hidroxilasas, glucoroniltransferasas y acetilasas Decremento de decarboxilacin (por deficiencia de tiamina y piridoxina) La deficiencia de cido flico reduce muchas enzimas microsomales

FARMACOCINTICAEXCRESIN

ml/min a 840ml/min al final del embarazo La tasa de filtracin glomerular aumenta de 100 ml/min a 170 ml/min Se incrementa la eliminacin de frmacos no unidos a protenas plasmticas, principalmente antibiticos, los cules son excretados sin ser metabolizados

El flujo plasmtico renal se duplica de 440

FARMACOCINTICAVA DE ADMINISTRACIN tambin altera los efectos del medicamento

ya que el tiempo de acceso al espacio intravascular puede ser dramticamente modificado (VO, IM, IV)

existen algunos medicamentos con absorcin

limitada en el tracto gastrointestinal por lo que no tienen acceso al feto; sucralfato

FARMACOCINTICAPLACENTA FUNCIONES: Metabolismo, transferencia y

sntesis de substratos esenciales para el embarazo Puede metabolizar drogas especficas a travs de induccin enzimtica No provee una proteccin total al feto (la concentracin en sangre de cordn umbilical es similar al de la sangre materna), a menos que el frmaco tenga un peso molecular grande (> 500 daltons)

FARAMACOCINTICAPLACENTA el flujo de drogas a travs de la placenta es por

difusin pasiva, dependiente del gradiente de concentracin entre la sangre fetal y la materna las molculas que ms fcilmente cruzan la barrera placentaria son las liposolubles, no ionizadas y con bajo peso molecular los electrolitos y aminocidos atraviesan por difusin simple Excepciones: IgG (16 000 d); glucosa

CLASIFICACIN DE RIESGO (FDA)CATEGORA A estudios controlados en humanos no han

demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre, y la posibilidad de dao fetal es mnima.

CLASIFICACIN DE RIESGO (FDA)CATEGORA B estudios en animales no han demostrado

riesgo fetal, pero no existen investigaciones controladas en mujeres embarazadas, o los estudios en animales han demostrado un efecto adverso (adems de la disminucin de la fertilidad), que no fue confirmado en estudios controlados en mujeres durante el primer trimestre.

CLASIFICACIN DE RIESGO (FDA)CATEGORA C estudios en animales han demostrado efectos

adversos en el feto (teratognico, embriotxico) y no hay estudios controlados en mujeres ni en animales. El frmaco debe ser administrado solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

CLASIFICACIN DE RIESGO (FDA)CATEGORA D hay evidencia positiva de riesgo a fetos

humanos, pero su uso pueden estar justificado si el frmaco es utilizado en situaciones que pongan en peligro la vida de la madre o en enfermedades crnicodegenerativas

CLASIFICACIN DE RIESGO (FDA)CATEGORA X los estudios en animales o seres humanos han

demostrado malformaciones fetales y son frmacos de elevado riesgo para el binomio materno-fetal

ESTADSTICASdos tercios de todos los medicamentos

disponibles en el mercado son categora C y menos del 1% son categora A Algunos medicamentos categora X no son absolutamente contraindicados en el embarazo y algunos C y D sin son altamente teratgenos una revisin hecha por FDA entre 1980 y 2000 demostr que el riesgo teratognico del 90% de los frmacos permanece desconocido

ESTADSTICAS la OMS realiz una investigacin que incluy

14 778 mujeres embarazadas (22 pases) y el 85% de ellas tom algn medicamento categora B y C los medicamentos ms utilizados son los que se adquieren sin prescripcin mdica (analgsicos, mucolticos, antitusivos y antihistamnicos) Muchas mujeres consideraron a las plantas, fitofrmacos y suplementos alimenticios como seguros y alternativos de los frmacos

ESTADSTICAS no se puede asumir que el uso de suplementos

alimenticios durante el embarazo es seguro para el feto una sustancia de orgen natural que ha sido

utilizada por cientos o miles de aos no est exenta de riesgos

Excepto: CIDO FLICO (0.4mg/da); (50-75% menos

defectos del tubo neural),

TERATGENOS PROBADOS

Alcohol, hormonas andrognicas,

agentes citotxicos, antagonistas de folatos, agentes alquilantes, dietilestilbestrol, yodo radioactivo, talidomida, radiacin teraputica, warfarina, cido retinoico

TERATGENOS PROBABLES

Litio, fenitona, quinina,

trimetadiona, cido valproico, barbitricos, cloroquina, estrgenos, primadona, progestgenos

RECOMENDACIONESA (Avoid) evitar exposicin a sustancias txicas

y qumicas (solventes, plomo, mercurio, pesticidas, pinturas) B (Be sure) asegrese de ir a todas las consultas mdicas. Control prenatal adecuado. (Breast) la lactancia materna es la mejor opcin C (Cigarrillo) evtelos pueden producir bajo peso D (Drink) tome 6-8 vasos de agua al da E (Eat) coma sano

RECOMENDACIONESF (Flico, cido) 400 ucg/da para prevenir

malformaciones del tubo neural G (Gentico, consejo) conocer la historia familiar de enfermedades y malformaciones H (Hand-washing), lavado de manos antes de comer I (Iron) 30 mg de hierro durante todo el embarazo para reducir el riesgo de anemia J (Join) nase a un grupo de ayuda para futuras madres o clases de paternidad

RECOMENDACIONESK (Know) conozca sus lmites; contacte a su

mdico ante cualquier eventualidad L (Legal drugs) alcohol, tabaco, cafena, pueden tener efectos sobre el feto M (condiciones Mdicas) como la epilepsia, diabetes, hipertensin, deben estar bajo control N (Now) Ahora es el tiempo para hacer que su casa sea segura para el beb O (Over-the-counter) uso de frmacos que se pueden comprar sin receta no siempre es buena opcin

RECOMENDACIONES P (Physical activity) actividad fsica moderada Q (Queasiness) la nusea matutina es comn, se recomienda hacer 5-6 comidas ligeras al da R (Roedores) y otros animales pueden transmitir infecciones (virus de coriomeningitis linfoctica) S (Saunas) tinas de bao calientes y vapor deben ser evitadas en el embarazo T (Toxoplasmosis) puede afectar seriamente al feto U (tero) su aumento de tamao afecta anatomofuncionalmente varios rganos

RECOMENDACIONESV (Vacunas) son importantes en el embarazo W (Weight) tanto el exceso como la falta de

peso son deletreos X (Rayos X) evite su exposicin mientras no sea necesario Y (Your baby loves you) mejore el ambiente alrededeor del beb durante el embarazo Z (zzzzzzz) asegrese de obtener el suficiente descanso durante el embarazo