Exposición humana a disruptores

endocrinos y cáncer de mama

Prof. N. Olea

Instituto de Investigación Biosanitaria ibs.GRANADA. Hospitales Universitarios/Universidad de Granada. CIBERESP

Contenido

- Concepto de diruptores endocrinos (EDC) y

efectos en salud humana

- Antecedentes del 2019, 2020 y COVID19

- Así empezó todo: Alquilfenol

- La metamorfosis: Polibromados

- El gran experimento: Bisfenoles

- EDC en plásticos y cosméticos

- Come sano: Pesticidas en la dieta

- EDC y Cáncer de mama

- Conclusiones

¿Que es un disruptor endocrino (EDC)?

Sustancia química exógena que tiene efectos adversos para la salud de un organismo intacto o su descendencia,como consecuencia de cambios en la función endocrina

Wingspread, US, 1992Weybridge, UK, 1996Granada, CONDE, 1996

¿Que es un disruptor endocrino (EDC)?

Sustancia química exógena que tiene efectos adversos para la salud de un organismo intacto o su descendencia,como consecuencia de cambios en la función endocrina

Wingspread, US, 1992Weybridge, UK, 1996Granada, CONDE, 1996

¿Que hemos aprendido en estos 25 años?

- Las fuentes de exposición a EDC son universales e inadvertidas

- Se trata de múltiples residuos actuando a bajas concentraciones

- La clave está en el efecto combinado (cóctel)

¿Que hemos aprendido en estos 25 años?

- Las curvas dosis-respuesta son aparentemente paradójicas (U y U-invertida)

- Lo importante es la ventana de exposición (cuando ocurre la exposición en la vida del individuo)

- Necesidad urgente de aplicar el Principio de precaución en todas las políticas

Compuestos químicos EDCs

más frecuentes:

- Bisfenoles

- Ftalatos

- Retardantes del fuego

- Perfluorados

- Organoclorados

- Pesticidas

- Parabenos

- Filtros UV

- Alquilfenoles

Niña/niño

Mujer

Hombre

Efectos sobre salud

humana de los disruptores

endocrinos

Mecanismos de disrupción endocrina

Estímulo de las vías hormonales

Inhibición de las vías hormonales

DISRUPTORES ENDOCRINOS

Activación receptores

hormonales: AgonistasActivación

enzimática

Aumento de los

co-activadores

Disminución degradación

de receptores hormonales

Inhibición receptores

hormonales: Antagonistas

Interferencia con

proteínas de transporte

Inhibición síntesis

hormonalInhibición

enzimáticaDisminución de

co-activadores

Escenarios de exposición a EDCs

1. Alimentos, bebida y agua

2. Productos de cuidado personal y

cosméticos

3. Objetos de consumo, hogar, tu

armario y tu automóvil

4. Actividades recreativas, jardinería,

bricolaje

5. Esperando un hijo

6. EDC en el medio sanitario

Libérate de tóxicos

N. Olea

RBA eds.

2019

nolea@ugr.es

Facebook:

nicolas.olea

Antecedentes 2019, 2020 y COVID19

Food in the Anthropocene: the EAT–Lancet Commission on healthy diets from sustainable food systems.

Prof Walter Willett, MD; Prof Johan Rockström, PhD; Brent Loken, PhD; Marco Springmann, PhD; Prof

Tim Lang, PhD; Sonja Vermeulen, PhD et al.

THE LANCET COMMISSIONS| VOLUME 393, ISSUE 10170, P447-492, FEBRUARY 02, 2019

Published:January 16, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31788-4

AESAN:

Recomendaciones

Defensa niveles de Cd

en fertilizantes

Explotación de fosfatos

y fertilizantes del norte

de Africa

The European Green Deal

El Reto Verde Europeo

- Parlamento Europeo (15/01/2020)

- Cambios para 2030/2050

¡COVID19 Seguridad!

La crisis sanitaria de COVID19 impone nuevas

normas:

- Distanciamiento

- Medidas de protección individual: mascarillas y

epis

- Desinfección externa (personas, lugares y

objetos)

- Seguridad de los alimentos: envasado

- …..

¡COVID19 Seguridad!

Muchas de las propuestas y buenas intenciones

del 2019 y 2020 se desvanecen…

- Cierre de mercados de proximidad

- Ignorancia de los productos de temporada

- Incremento de los ULTRA …. procesados

- Aumento del plástico en el envasado

- Presencia de compuestos químicos adicionados

- …..

Aumento del plástico en el

envasado de los alimentos

- Los super-empaquetados

- Tanto peso de alimento como de envase

- Olvídate del granel

- No traigas nada de tu casa

Aumento del plástico en el

envasado de los alimentos

- Los super-empaquetados

- Tanto peso de alimento como de envase

- Olvídate del granel

- No traigas nada de tu casa

Exposición alimentaria: Materiales en

contacto con los alimentos FCM

- Exposición a los compuestos empleados en la

producción, procesamiento, conservación y

distribución de los alimentos.

Medidas de prevención de la exposición,

prohibiéndose o limitándose las concentraciones

de: pesticidas, fertilizantes, fármacos, aditivos y

otros compuestos de síntesis y los provenientes

del envasado (FCM, Food Contact Materials)

Toxicidad química

FCM-Plásticos: monómeros, polímeros, aditivos

y contaminantes

… pueden interaccionar con los sistemas

biológicos a muy diferentes niveles –organísmico,

orgánico, tisular, celular y molecular- con

consecuencias imprevisibles.

….pueden interferir con el equilibrio hormonal,

disruptores endocrinos y metabólicos.

Uso del plástico y basura generada

Datos a tener en consideración:

- España cuarto país de la UE productor de

envases de plástico

- 80% envases acaban en vertedero/

incineración/ medioambiente

- 40% son plásticos de un solo uso

Usos de plástico en el Mundo (nº unidades/hora)

600.000.000 bolsas de plástico

60.000.000 botellas de plástico

Uso del plástico y basura generada

Plástico que no se reciclan:

- No todo lo que reluce es oro (El contenido del

contenedor amarillo):

- Tuppers, moldes silicona, termos, macetas, videos,

DVDs, monederos, carteras, bolígrafos, sacapuntas,

mecheros, cuadros….

- Lo que se cuela (< 10x10 cm): yogurt, tapones, pajitas,

- Envases mixtos

-

Uso del plástico y basura generada

Mascarillas de Polipropileno: 70 Tm

Medidas de protección individual:

mascarillas y EPIs

- Materiales sintéticos dominados por la fibra no

tejida: plásticos

- Aditivos bactericidas

- Aditivos antimojantes

- Exposición inhalatoria

- Pésima gestión del residuo…

Exacerbación de la

desinfección

externa (personas,

lugares y objetos)

- Conocidos productos

químicos en nuevas

formulaciones

- Una oportunidad de

vuelta al mercado

- Olvídate de los 0%

Consecuencias

La generación de residuos plásticos, incluidos

los EPIs, con pésima gestión ambiental

El incremento de la exposición a contaminantes

químicos ambientales

La ignorancia de la susceptibilidad individual (No

importa si son embarazadas, niños, jóvenes..)

Aquí empezó todo

(1988)

ECHA: PBT

Alquilfenol polietoxilado

Nonilfenol NP-PE

Nonilfenol (NP) es un aditivo en el plástico

Alquilfenol polietoxilado (APEO) en aguas

Intersex en el

Ebro (2003)

(2008)

Preservativo lubricado con

Nonoxinol 9 (2019)

Espermicidas en el comercio

LINEAFARM

Esponja vag. 1 g

NACHA

Ovulo 90 mg

NACHA ESPUMA

Aerosol 8%

NOBLITEN

Óvulo vaginal 150 mg

YADALAN

Comp. vaginal 60 mg

Nonilfenol (NPE) factor de riesgo para

cáncer de mama (2019)

Nonilfenol (NPE) factor de riesgo para

cáncer de mama (2019)

Cáncer de

mama y NP

Proyecto

MCC-Spain

1988 2003 2008 2019

Plásticos Peces Grasa Cáncer

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

19851986

19871988

19891990

19911992

19931994

19951996

19971998

19992000

20012002

20032004

20052006

20072008

20092010

2011

T. e

stan

dar

izad

as (

po

bl.

Eu

r.)

x 10

0.00

0

Fuente: Registro de Cáncer de Granada

PCA = +2.5* %

*p< 0.05

Tendencias de la incidencia de cáncer

de mama. Granada, 1985-2011. Mujeres

En 2020, 33.000 mujeres serán

diagnosticadas de cáncer de mama en

España

4-Nonylphenol, branched and linear, ethoxylated (also called triton) was

included in Annex XIV of REACH on 14th June 2017. It will be banned in

Europe from 4 July 2019.

Unión Europea (UE)

Estados Unidos (EEUU)

Problemas con la clasificación CAS de los polietoxilados de NP.

En la lista CFR para revisión en Agricultura Orgánica

Nonil- y octilfenol polietoxilados/agricutura

Surfactantes (inertes) en formulación de pesticias

Los primeros disruptores

endocrinos eran pesticidas

- Compuestos orgánicos

persistentes (COPs) = EDC

- Nuevos pesticidas EDC

Exposición laboral

Residuo en alimentos

1927-2014

Theo Colborn

1907-1964

1994

Exposición a COPs en prácticas agrícolas

Exposición crónica y efectos a largo

plazo:

Tumores cerebrales,

estómago, leucemia,

linfoma NH, próstata,

testículo

Cáncer en

mujeres?????

No recogida la

actividad agrícola de la

mujer!!!

Cancer Incidencia y mortalidad por municipios. G. Lopez-Abente, 2007

Cáncer de estómago: Distribución por municipios.

Cáncer de estómago:

Tendencias Distribución por municipios.

G. Lopez-Abente, 2014

Justificación

La mortalidad por cáncer

en la península ibérica

no es la lotería ni se

distribuye de forma

aleatoria: unos tienen

mas probabilidad

que otros

0

100

200

300

400

500

600

19851986

19871988

19891990

19911992

19931994

19951996

19971998

19992000

20012002

20032004

20052006

20072008

20092010

2011

T. esta

nd

ari

zad

as (

po

bl. E

ur.

) x 1

00.0

00

Fuente: Registro de Cáncer de Granada

PCA = +2.1* %

*p< 0.05

PCA = +1.4* %

mujeres

hombres

Tendencias de la incidencia del total del

cáncer. Granada, 1985-2011

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

T. esta

nd

ari

zad

as (

po

bl. E

ur.

) x 1

00.0

00

Fuente: Registro de Cáncer de Granada

PCA = +2.5* %

*p< 0.05

Tendencias de la incidencia de cáncer

de mama. Granada, 1985-2011. Mujeres

0

50

100

150

200

250

19851986

19871988

19891990

19911992

19931994

19951996

19971998

19992000

20012002

20032004

20052006

20072008

20092010

2011

Tasas e

sp

ecíf

icas x

100.0

00

0-49 50-64 65-74 75 y más

Tendencias de incidencia de cáncer de mama

Granada, 1985-2011. Mujeres, según grupos edad

Fuente: Registro de Cáncer de Granada* p< 0.05

PCA = +4.2* %

PCA = +1.7* %

PCA = +2.7* %

PCA = +17.5 %

PCA = -8.7 %

PCA = +2.4* %

PCA = +2.8* %

Contaminantes organoclorados (COPs)y cáncer de mama

Desde 1984 más de 50 estudios han tratado de asociar los niveles en sangre y tejido adiposo de compuestos organoclorados (DDT y PCBs) y el riesgo de cáncer de mama

Resultados conflictivos

Cáncer es una enfermedad multifactorialLargo periodo de incubaciónDificultades en la medida de exposición¿Que compuesto químico?Medida de exposición/Medida de Efecto

Edad Genes

Alcohol

Ejercicio

físico

Terapia

Hormonal

Sustitutiva

Sobrepeso

Género

???

TabacoMenopausia

tardía

Antecedentes

Familiares

Edad al

primer embarzo

Enfermedad

benigna

de la mama

Menarquia

temprana

Factores de riesgos en cáncer de mama

Radiacion

Ionizante

Expo C.químicos

-Trabajo

-Hogar

-Campo

-Act.lúdicas

Dieta

Educación & Clase social

Menopausia

tardía

Edad avanzada

Ejercicio

físico

Menarquia

temprana

Sobrepeso

Terapia

Hormonal

Sustitutiva

Exposición

Xenoestrógenos

Género

Exposición a estrógenos

Alcohol

Total Effective Xenoestrogen Burden (TEXB)

1. Extracción y separación de compuestos químicos del

tejido adiposo o sangre

a b

Tiempo de Elución

Fracción medioambiental (0-11 min):

TEXB-α

COMPUESTOS LIPOFILICOS (apolares)

Fracción endógena (13-25 min): TEXB-β

COMPUESTOS HIDROFILICOS (polares)

Estrogen equivalents (Eeq) en pM: unidad de actividad de efecto

proliferativo combinado (TEXB-α)

2. Evaluación de la estrogenicidad mediante el bioensayo E-Screen con

células MCF-7

2.

Total Effective Xenoestrogen Burden (TEXB)

• Una aproximación novedosa para investigar el efecto de una mezcla compleja de xenoestrógenos, que actúan a través de mecanismos de acción comunes

– Total effective xenoestrogen burden (TEXB): • Biomarcador de exposición a mezclas de xenoestrógenos

• Va mas allá de la cuantificación de estrógenos medioambientales particulares

• Mide la actividad biológica resultante de la mezcla de xenoestrógenos

– Total effective xenobiotic burden (TEXB-AA):• Biomarker of exposure to mixtures of anti-androgens

• Goes beyond the quantification of environmental androgens

• Measures the biological activity resulting from xenoandrogens

Biomarcadores de exposición y efecto

Biomarcadores ex vivo de efecto combinado

(cóctel)

Estimación del riesgo en cáncer de mama (OR)

Estudios universitarios 6.48 (2.09-19.07)*

Antecedentes familiares 5.02 (1.99-12.70)

Exposición química ambiental 3.80 (1.37-10.56)

Clase social elevada/CB 3.19 (1.49-6.85)

Consumo de tabaco 2.23 (1.21-4.14)

Cosumo alcohol 1.99 (1.16-3.43)

Estudios secundarios/NE 1.98 (1.11-3.51)

Edad de menarquia >12 1.88 (1.10-3.22)

Lactancia (>34meses) 0.43 (0.24-0.77)

Número hijos 4-5 0.40 (0.20-0.81)

Casada/soltera 0.31 (0.11-0.81)

Número hijos >6 0.23 (0.10-0.57)

*OR (IC 95%) para los factores de riesgo y protección conocidos

OR = 5.67 (95% CI 1.59-20.21)

.. cuando el cuarto cuartil (>197.51 pM Ee/g lipid)

se compara con el primer cuartil(<0.25 pM Ee/g lipid)

p trend <0.01

TEXB,

Ibarluzea

et al.

(2004),

CCC 13,

591-600

Fernandez

et al.

(2007)

Eur J

Cancer

Riesgo de cáncer de mama: Carga química

(TEXB-alfa) en mujeres con BMI < 28.6 kg/m2

(mediana) postmenopausicas

TEXB-alpha OR* (95% CI) TEXB-beta OR* (95% CI)

pM Eeq/ml pM Eeq/ml

≤ 2.62 1 ≤ 4.56 1

2.63-8.75 1.77 (0.76-4.10) 4.57-11.27 2.35 (1.10-5.03)

≥ 8.76 3.45 (1.50-7.97) ≥ 11.28 4.01 (1.88-8.56)

p trend 0.003 p trend 0.001

*Adjusted for province, age, BMI, education, serum total lipid levels, smoking status, number of

births, age at first birth, menopausal status, hormone replacement therapy, previous breast

biopsy, and family history of breast cancer.

TEXB-alpha y beta elevado

cuantificado en sangre:

Factor de riesgo en cáncer de mama

TEXB-alpha elevado cuantificado en

tejido adiposo:

Factor de riesgo en cáncer de mama

OR = 5.67 (95% CI 1.59-20.21)

Cuando el cuartil superior (>197.51 pM Ee/g lipid)

se compara con el cuartil inferior (<0.25 pM Ee/g lipid)

p trend <0.01

OR ajustado por edad, hospital de referencia,

número de hijos, edad primer hijo, historia familiar de

cáncer de mama, alcohol y tabaco, TEXB de la fracción

beta

Normal weight, postmenopausal women

Ibarluzea

et al.

(2004),

CCC 13,

591-600

OR = 3.45 (95% CI 1.50-7.97)

.. cuando el tercer tercil (8.92 pM Ee/ml)

se compara con el primer tercil(2.99 pM Ee/ml)

p trend <0.01

TEXB,

Pastor-

Barriuso et

al. (2016),

Eviron

Health

Perspect

124, 1575-

1582

Riesgo de cáncer de mama: Carga química

(TEXB-alfa) en mujeres en sangre/suero

(Fuente: Eurostat)

Sales of pesticides, 2011-14

(tonnes of active ingredient)

España

2018: Adherencia a consumo ecológico

y disminución de cáncer

2018: Adherencia a consumo ecológico

y disminución de cáncer

Come de producción ecológica

Come productos frescos

Come de proximidad

Come de temporada

Come de precio justo

Come de todo, poco

Tu salud te lo agradecerá y contribuirás

a la sostenibilidad

El principio de precaución,

prevención o cautela

Cuando una actividad se plantea como una

amenaza para la salud humana o el medio

ambiente, deben tomarse medidas precautorias,

a pesar de que algunas relaciones de causa y

efecto no se hayan establecido de manera

científica en su totalidad

Wingspread Conference, WI, 1998

Libérate de tóxicos

N. Olea

RBA eds.

2019

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