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DISRUPTORES ENDOCRINOS AMBIENTALES Y SU RELACIÓN
CON LA OBESIDAD
Tesis para obtener el Título de Master Universitario En Medicina Cosmética y del
Envejecimiento
Dra. Elsa Susana Díliz Pérez
Universidad Autónoma de Barcelona, Abril 2015
2
ÍNDICE
1.- RESUMEN 3
2.- INTRODUCCIÓN 5
2.1.- Antecedentes 7
2.2.- Definición 13
3.- OBJETIVOS 19
4.- MATERIAL Y MÉTODOS 20
5.- RESULTADOS 34
5.1.-Alteración de receptores nucleares 34
5.2.- Disrupción de esteroides sexuales 40
5.3.- Alteración de mecanismos centrales 44
5.3.1.- Efectos neuroendocrinos 44
5.3.2.- Hormonas peptidérgicas 45
5.3.3.- Señalización endocannabinoide 47
5.4.- Programación metabólica 50
6.- Discusión 56
7.- Conclusiones 59
REFERENCIAS 61
3
1.- RESUMEN
Aunque la etiología exacta de la obesidad al día de hoy es desconocida, se puede
afirmar con seguridad que ciertos compuestos químicos que se encuentran en el ambiente y
a los que el ser humano está expuesto constantemente pueden influir de manera importante
en el aumento del peso corporal y en general, en la epidemia global de la obesidad. Estos
compuestos son llamados disruptores endocrinos y son capaces de mimetizar o alterar
prácticamente cualquier hormona en el organismo.
El objetivo de este trabajo es describir la evidencia existente actualmente acerca de los
mecanismos de acción específicos que tienen los disruptores endocrinos sobre el desarrollo
de la obesidad; además de hacer mención de los principales compuestos ambientales que
influyen sobre el desarrollo de la obesidad en el ser humano y sus fuentes de exposición.
Para lograrlo, se realizó una revisión sistemática de las publicaciones medico-científicas
existentes dentro de las plataformas especializadas Pubmed Central, Pubmed Health, NCBI
website y MeSH, utilizando los términos “obesity and endocrine disruptors”. Se incluyeron
articulos de revistas de alto impacto, bibliografía especializada, revisiones médicas y
estudios de casos y controles y cohortes con medidas de resultados estandarizadas y
resultados estadísticamente significativos, en los que la información contenida fuera
vigente hasta el 31 de Diciembre del 2013.
Tras la revisión se encontraron 4 mecanismos de acción principales por los que los una gran
variedad de compuestos afectan a la adipogénesis y provocan obesidad: 1) Los receptores
hormonales nucleares, particularmente la activación de RXR-PPARγ. Entre los compuestos
que actuan a este nivel se encuentran los organoestánnicos, el BPA, los ftalatos y diversos
PFOA. 2) La ruta de los esteroides sexuales, particularmente el receptor de FSH (FOR), el
de la aromatasa (Ar), el receptor de estrógenos (ERα) y el receptor de andrógenos (AR); se
4
ha comprobado el efecto pro-adipogénico que sustancias como el BPA y el DES tienen
sobre esta vía, al igual que los fitoestrógenos. 3) La disrupción de los ejes centrales
mediante la alteración de señales endocannabinoides, monoaminoérgicas y peptidérgicas
generadas por el tracto digestivo, el tejido adiposo y el cerebro; obesógenos ambientales
como el BPA, el nonilfenol, el DEHP, diversos organoestánnicos y algunos fármacos tienen
su influencia sobre estas señales. 4) La alteración metabólica sobre el eje tiroideo y la
señalización de glucocorticoides; acción comprobada en los compuestos organoestánnicos,
los PBDE y los ditiocarbamatos.
Después de esta revisión sabemos cuales son los mecanismos que utilizan estos compuestos
para imitar y modificar vías metabólicas y por lo tanto su capacidad de contribuir o causar
aumento de peso y consecuente obesidad en el ser humano. Esto convierte a estos sitios de
acción en posibles objetivos de tratamiento para frenar la epidemia global de obesidad. El
efecto acumulativo de la exposición a la mezcla de estos compuestos en el ser humano que
acontece dia a día y su efecto sobre el aumento de peso es deconocido. Es necesario
aumentar los esfuerzos dirigidos a proteger e informar a la población para evitar o
disminuir la exposición a estos disruptores hormonales, sobre todo en etapas críticas del
desarrollo. La disminución de la obesidad resultado de la reducción de la exposción a estos
compuestos ayudaría a su vez a reducir los costes añadidos del tratameinto de la obesidad y
sus complicaciones.
Palabras clave: Obesidad, Disruptores Endocrinos, Pesticidas, Ftalatos, Bifenilos
policlorados, Bifenilos polibromados, Bisfenol A, Compuestos Organoestánnicos.
5
2.- INTRODUCCIÓN
La obesidad, definida como un índice de masa corporal (IMC) mayor al 30% en
adultos, es actualmente un problema de salud muy importante a nivel mundial.1-3 Durante
las últimas tres décadas, la prevalencia de la obesidad ha aumentado dramáticamente en
países ricos e industrializados, así como en países más pobres y subdesarrollados donde
usualmente coexiste con la desnutrición.4 En los Estados Unidos, el Centro para el control
de enfermedades (CDC por sus siglas en inglés) reportó en 2008 que la obesidad había
alcanzado proporciones epidémicas, ya que más del 60% de los ciudadanos adultos son
obesos o padecen sobrepeso.5 Las estadísticas son muy similares para muchos países
Europeos, el Oriente Medio, Australia y China. No se conocen las causa exactas para este
incremento tan dramático en el peso de la población, aunque se han sugerido algunas
teorías como factores genéticos y epigenéticos, el incremento en la edad materna, las dietas
altas en fructosa, la falta de sueño, el uso de fármacos y la influencia de ciertos factores
ambientales.6
La obesidad en los niños y adolescentes es un problema que causa especial preocupación,
debido a que ha aumentado a la par de la obesidad en adultos.7
Aunque un estudio reciente ha encontrado que la tendencia al aumento en la prevalencia de
la obesidad se ha estabilizado en los últimos años, no hay evidencia alguna que indique que
esta está disminuyendo.8
La prevención de la obesidad y el sobrepeso es un área de investigación muy importante, ya
que es muy difícil tratar con éxito la obesidad una vez que se ha establecido. Además se
trata de una enfermedad compleja, con serias repercusiones psicológicas y sociales;
contribuye al desarrollo de otras enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2, el síndome
metábolico, la hipertensión, enfermedades cardiovasculares, hepáticas y respiratorias, así
6
como a problemas digestivos, reproductivos y varias formas de cáncer.9-11 Actualmente se
reportan de manera muy frecuente este tipo de enfermedades en niños que tienen sobrepeso
u obesidad, cuando en el pasado, este tipo de padecimientos sólo se veía en pacientes
adultos. Los expertos en salud pública predicen que la actual generación de niños puede ser
la primera en la historia que experimente una esperanza de vida más corta que la de sus
padres, debido al impacto de las enfermedades relacionadas con la obesidad.
Lo más probable es que la obesidad sea causada por una complicada interacción entre
factores genéticos, ambientales y hábitos personales. Se cree que los hábitos alimenticios
son la causa más común del problema, a la par del sedentarismo, por lo que se le ha dado
gran importancia a la incorporación de una dieta saludable y a la práctica cotidiana de
ejercicio; pero aún es difícil comprender las razones de que a algunos pacientes les cueste
más que a otros perder peso al implementar estas medidas. La etiología exacta de la
obesidad al día de hoy es desconocida. Uno de los factores ambientales que recientemente
ha llamado la atención es la contribución de los disruptores endocrinos (DE) a la alta
prevalencia de la obesidad.
Los DE pueden interferir con la función normal del sistema endocrino afectando el balance
que existe entre glándulas y hormonas que regulan funciones vitales del organismo, tales
como el crecimiento, la respuesta al estrés, el desarrollo y comportamiento sexual, la
reproducción, la producción y utilización de la insulina y el estado metabólico. Estudios
avanzados, basados en experimentos en animales, confirman que los DE pueden romper los
sistemas de señalización genéticamente controlados que determinan cada aspecto del
desarrollo fetal. Por otro lado, estudios epidemiológicos recientes indican que la exposición
a DE durante la etapa de desarrollo se asocia con sobrepeso y obesidad en etapas
posteriores de la vida.
7
2.1.- ANTECEDENTES
Desde la creación, y la introducción posterior de productos químicos orgánicos e
inorgánicos sintéticos a finales del siglo XIX, la comunidad mundial se ha visto cada vez
más expuesta a un aumento exponencial en la producción de estas sustancias.
En su vida cotidiana, los seres humanos están expuestos a miles de estos productos
químicos, en forma de plaguicidas, colorantes, pigmentos, medicamentos, aromas,
perfumes, plásticos, resinas, productos químicos de procesamiento de caucho,
plastificantes, disolventes y tensoactivos.
Los residuos de pesticidas, conservantes y aditivos se ingieren con los alimentos y el agua
contaminada, se inhalan con el aire interior y exterior contaminado o se absorben por vía
cutánea a través de productos de cuidado personal. Como resultado, la persona promedio
tiene cientos de productos químicos industriales presentes en su cuerpo, ya que estas
sustancias son lipofílicas, por lo que se acumulan en los depósitos de grasa corporal y
pueden ser transferidas a través de la barrera materna placentaria12 y la leche materna, y por
tanto, probablemente, pasar sus efectos a los niños que son amamantados.13
Uno de los efectos tóxicos de estos productos químicos parece ser el aumento de peso. A
diferencia de la pérdida de peso ya conocida que resulta de una alta exposición a estas
toxinas, el aumento de peso tiende a ocurrir en niveles mucho más bajos de exposición, que
no hacen que los animales o los humanos parezcan obviamente enfermos. Además, como
resultado de una idea arraigada en algunas culturas de que el aumento de peso es un signo
de "buena salud", una importante cantidad de pruebas que demuestran que estos productos
químicos causan aumento de peso han sido prácticamente ignoradas, mal explicadas, o
incluso, en ocasiones, disculpadas.
8
A pesar de que en los últimos años se ha aceptado que el aumento de peso puede ser un
signo de quimiotoxicidad, y existe evidencia de ello en artículos científicos antiguos, este
dato rara vez se menciona en sus resúmenes. Siendo que los mecanismos actuales de
búsqueda son automatizados y dependen de la información contenida precisamente en los
resúmenes, es difícil para los investigadores encontrar estos artículos y utilizar estos datos
como antecedente para investigaciones actuales.
Hoy se sabe que numerosos productos químicos industriales sintéticos producen aumento
de peso, entre ellos se incluyen productos a los que los seres humanos están expuestos con
bastante regularidad.
Diversos estudios han encontrado casi de manera casual esta relación, los más antiguos, se
han hecho sobre pesticidas, por ejemplo, los carbamatos los organofosforados y los
organoclorados, tales como el diclorodifeniltricloroetano (DDT), la endrina, el lindano, y el
hexaclorobenceno. En 1988, Chadwick y colaboradores trataron ratas con inyecciones
diarias de lindano, observando que éste inducía un aumento del 20% del peso corporal
después de 110 días. Las investigaciones adicionales con 0,5,10,20 y 40 mg / kg de lindano
confirmaron un aumento significativo en la ganancia de peso promedio en las dos dosis más
altas después de diez semanas de tratamiento. En estas ratas se observó además un mayor
consumo de alimentos, así como otras anomalías (retraso en la apertura vaginal, la
reducción de la pituitaria y el peso del útero, y el consumo de alimentos más elevado
durante el proestro) sugiriendo que el lindano podría tener un fuerte efecto
antiestrogénico.14
9
En 1992, Dar y colaboradores publicaron un estudio acerca de la exposición prenatal a los
bifenilos policlorados (PCB) en una población de 1112 mujeres embarazadas durante el
periodo comprendido entre 1987 y 1989. Las mujeres estudiadas eran de la zona de Green
Bay, Wisconsin, proporcionando así una población con potencial de exposición a los PCB
debido al consumo de pescado procedente de la pesca deportiva del lago Michigan.
Primero, encontraron una correlación positiva entre el consumo de pescado en las mujeres y
sus niveles séricos de PCB. Después del período de embarazo se extrajeron datos de los
informes hospitalarios de los productos de estas gestaciones (pérdida fetal, mortinatos,
circunferencia de la cabeza, índice ponderal, y percentiles de peso al nacer, etc). Un dato
que llama la atención, es que el peso al nacer se asoció con la exposición de PCB,
contrariamente a lo esperado, de manera positiva.15
En 1983 Gupta y colaboradores estudiaron los efectos de los bifenilos polibromados (PBB),
que se utilizan comúnmente como retardantes de flama. Tras seis meses de exposición en
ratas se encontraron diversas alteraciones, tales como el aumento del peso corporal, la
reducción de peso del timo, el aumento en el peso del hígado, además de inflamación,
desorganización y necrosis celular de los hepatocitos, infiltración grasa y presencia de
focos de hiperplasia atípica. También hubo una disminución significativa en la tiroxina y la
triyodotironina en suero, lo que sugirió que los PBB pueden interferir con la secreción de la
hormona tiroidea.16
Lamb y colaboradores etudiaban los efectos de los ftalatos en 1987 al adicionar la dieta de
ratones con ftalato de dietilo (DEP) durante un periodo de 98 días. Evaluaban la función
reproductora de estos animales durante el período de convivencia midiendo el número de
camadas por par y de cachorros vivos por camada, el peso y la supervivencia de las crías.
10
Aunque no se encontró ningún efecto aparente sobre la función reproductiva en los
animales expuestos a ftalatos, se observaron efectos significativos sobre la ganancia de
peso corporal y el peso del hígado.17
El bisfenol A (BPA), otro de los plastificantes más conocidos, ha sido estudiado por
muchos investigadores por sus efectos sobre el sistema endocrino, especialmente alterando
la capacidad de reproducción de animales y seres humanos. Pero en algunos de estos
estudios también se menciona su efecto sobre la ganancia de peso; por ejemplo, en 1999
Howdeshell y colaboradores expusieron a fetos femeninos de ratón al BPA a una dosis que
está dentro del intervalo típico de la exposición ambiental en los seres humanos, probando
que dicha exposición altera la tasa de crecimiento postnatal y provoca pubertad precoz en
estos ratones.18
Desde 1979 se conocía el efecto deletéreo que tienen algunos disolventes como el benzeno,
el tolueno, el tricloroetano, el tricloroetileno, etc. Ese año Wahlberg y Boman publicaron
un estudio comparando diez disolventes industriales, los cuales fueron administrados vía
percutánea en conejillos de indias, aplicando en grupos de cinco disolventes distintos y
diferentes volúmenes de el mismo disolvente. En el caso de algunos disolventes se encontró
una alta tasa de mortalidad; otros no causaron mortalidad, pero sí se observó un efecto
estadísticamente significativo sobre el aumento de peso tras su administración.19
En 1991 se llevó a cabo la primera Conferencia “Wingspread” de la Federación Mundial
para la Naturaleza (WWF) teniendo a los disruptores endocrinos como tema central; ahí se
llegó a la conclusión de que muchos compuestos introducidos en el medio ambiente por la
actividad humana son capaces de alterar el sistema endocrino de los animales y los seres
11
humanos. Y que esta alteración puede ser un problema vital debido al papel fundamental
que las hormonas juegan en el control del desarrollo.
Gran parte de la información vertida en dicha conferencia se plasmó en el artículo de
Colborn y Clemente en 1992.20
En los siguientes 5 años varias organizaciones internacionales llevaron a cabo reuniones
para discutir el tema de la investigación de los DE y para fijarse los objetivos a alcanzar.
Por ejemplo, en 1996, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) en
colaboración con la WWF y la Asociación de Fabricantes de Productos Químicos llevó a
cabo una serie de talleres en los que destacaron la necesidad creciente de investigación de
estas sustancias;21 a partir de lo cual se impulsó a los investigadores a estudiar el tema más
a fondo y a establecer métodos de cribado para detectar otros nuevos agentes como
potenciales DE.22-25 La Unión Europea, Australia y varios países asiáticos, como Corea y
Japón celebraron reuniones similares.26
Estudios posteriores han reforzado la documentación de los efectos de los DE en animales.
Aunque la mayoría de los efectos en los seres humanos se deben a la exposición
ocupacional o el uso farmacéutico, también hay cientos de publicaciones disponibles en la
literatura que muestran asociación entre la exposición ambiental y diversos efectos
adversos en los seres humanos. Muchas de estas asociaciones aún son controversiales, pero
otras, como los efectos de los PCB en la función neurológica e inmune son ya ampliamente
aceptadas. Además, los estudios de laboratorio en animales corroboran muchos de estos
efectos adversos observados en el campo y, en algunos casos, proporcionan mecanismos
para explicar sus efectos.
12
La tabla 1 muestra las enfermedades que se han relacionado con la exposición a algun tipo
de DE.
SISTEMA ENFERMEDAD QUÍMICOS
Reproductivo/Endocrino Cancer de mama / próstata
Endometriosis
Infertilidad
Diabetes / síndrome metabólico
Pubertad precoz
Obesidad
BPA
Dioxinas, PCB
Estrógenos, pesticidas,ftalatos
BPA
Estrógenos, BPA
BPA, pesticidas organoclorados, compuestos organoestánnicos
Inmunitario Suscpetibilidad a infecciones
Enfermedades autoinmunes
Dioxinas
Dioxinas
Cardiovascular/Pulmonar Asma
Enfermedades cardiacas/ hipertensión
Ictus
Contaminación aérea
BPA
PCB
Neurológico Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Parkinson
TDAH / déficits del aprendizaje
Plomo
Pesticidas
PCB, Plomo, Etanol, Pesticidas organoclorados
Tabla 1. Enfermedades relacionadas con la exposición a disruptores endocrinos ambientales. (Modificada de Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility, Schug et al. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol.127, Issues 3–5, Nov. 2011, Pag 204–215)
Numerosas áreas de interés y preocupación surgieron desde la conferencia original de
“Wingspread” de 1991. Estas áreas incluyen a los procesos potencialmente interrumpidos
por nuevas clases de productos químicos antropogénicos que actúan como antiandrógenos,
andrógenos, inhibidores de la síntesis de hormonas esteroides, sustancias antitiroideas, y
agonistas de retinoides. En los últimos años, los científicos también han expresado su
preocupación por el papel potencial de los DE en el aumento en la prevalencia de la
obesidad y la diabetes tipo II en los Estados Unidos y en otras poblaciones.
13
Además, aunque la investigación ha documentado la complejidad de los múltiples
mecanismos por los que un solo producto químico puede alterar el sistema endocrino, la
evidencia reciente demuestra la necesidad de investigar las alteraciones inducidas por
mezclas de productos químicos. Como ya se mencionó previamente, ahora debemos
preocuparnos no sólo por los plaguicidas y otras sustancias tóxicas en el medio ambiente,
sino que la lista de los DE incluye también productos farmacéuticos, productos de cuidado
personal, nutracéuticos y fitoesteroles.27
2.2.- DEFINICIÓN
Los compuestos llamados disruptores endocrinos son agentes que interfieren con la
síntesis, secreción, transporte, metabolismo, mecanismo de unión o eliminación de
hormonas naturalmente presentes en el organismo, responsables del proceso de
homeostasis, desarrollo y reproducción.28 Son capaces de mimetizar o alterar prácticamente
cualquier hormona en el organismo, incluyendo estrógenos, andrógenos, hormonas
tiroideas, hipotalámicas y pituitarias.29 Las fuentes de exposición a estos compuestos son
muy diversas y varían mucho en cada región del mundo. Son sustancias naturales o
sintéticas presentes en nuestro ambiente, alimentos y muchos productos de consumo
cotidiano que al entrar al organismo impiden la adecuada función hormonal.
Inicialmente se pensó que los DE ejercían su acción principalmente a través de receptores
hormonales nucleares, incluyendo receptores de estrógenos, andrógenos, progesterona,
receptores tiroideos y retinoides, entre otros.
14
RECEPTOR
NOMBRE
FUNCIÓN FISIOLÓGICA
LIGANDO ENDÓGENO
EJEMPLOS DE DISRUPTORES ENDOCRINOS
Andrógeno AR
Desarrollo sexual masculino
Testosterona
Pesticidas
Ftalatos
Plastificantes
Compuestos polihalogenados
Estrógeno ER α, β GPR30
(no-nucleares)
Desarrollo sexual femenino
Estradiol
Alquilfenoles, BPA
Dioxinas
Furanos
Hidrocarburos hidrogenados
Metales pesados
Hormona tiroidea TR α, β
Metabolismo, Frecuencia cardiaca
Hormona tiroidea
BPA
Dioxinas
Furanos
PBDE
PCB
Percloratos
Progesterona PR
Desarrollo sexual femenino
Progesterona
BPA
Fungicidas
Herbicidas
Insecticidas
Aril hidrocarbono AhR
Ritmo circadiano
Metabolismo
Neurogenesis
Desarrollo de órganos
Respuesta al estrés
Desconocido
Dioxinas
Flavonoides
Herbicidas
Indoles
PCB
Pesticidas
Peroxisoma activador de proliferación PPAR α, β, λ
Homeostoasis lipídica
Lípidos/acidos grasos
BPA
Organoestánnicos
Glucocoticoide GR α, β,
Desarrollo
Metabolismo
Respuesta a estrés
Cortisol
Arsénico
BPA
Ftalatos
Tabla 2. Receptores nucleares humanos y sus funciones
(Modificada de Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility, Schug et al. The Journal of Steroid Biochemistry and
Molecular Biology, Vol.127, Issues 3–5, Nov. 2011, Pag 204–215)
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Ahora, las investigaciones demuestran que su mecanismo de acción es mucho más amplio y
complejo; además de alterar la señalización de receptores nucleares, los DE actúan vía
receptores no nucleares de hormona esteroidea, receptores no esteroideos (receptores
neurotransmisores como el de serotonina, dopamina o norepinefrina), coactivadores
transcripcionales, vías enzimáticas relacionadas con la biosíntesis y/o metabolismo de los
esteroides y muchos otros mecanismos que convergen en los sistemas endocrino y
reproductivo.30 Otros mecanismos de acción menos conocidos son los efectos directos
sobre los genes y su impacto epigenético; estos efectos son realmente dañinos, debido a que
las alteraciones en la programación genética durante etapas tempranas del desarrollo
pueden tener repercusiones importantes en años posteriores y podrían incluso a llevar a la
herencia transgeneracional de la enfermedad.31,32
En la figura 1 se ilustran los sistemas hormonales que son potencialmente afectados por los
DE, demostrando que prácticamente todos los organos endocrinos son vulnerables ante
estas sustancias.
La dificultad en el estudio de los DE es que son sustancias muy diferentes entre sí, que no
parecen compartir ninguna similaridad estructural aparte de ser compuestos de masa
molecular pequeña (<1000 Daltons).
Estas moléculas se encuentran en forma sintética como químicos utilizados como
disolventes, lubricantes industriales y sus productos derivados [bifenilos policlorados
(PCB), bifenilos polibromados (PBB), dioxinas], plásticos [bisfenol A (BPA)],
plastificantes (ftalatos), pesticidas [metoxicloro, clorpirifos, diclorodifeniltricloroetano
(DDT )], fungicidas (vinclozolina), y agentes farmacéuticos [dietilestilbestrol (DES)].
16
Figura 1. Sistemas endocrinos vulnerables a la acción de los DE (Modificada de Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility, Schug et al. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol.127, Issues 3–5, Nov. 2011, Pag 204–215)
Así como compuestos naturales que se encuentran en la alimentación humana y animal (por
ejemplo, los fitoestrógenos, incluyendo la genisteína y cumestrol) que pueden también
actuar como disruptores endocrinos. Las áreas industrializadas se caracterizan por la
contaminación de una amplia gama de productos químicos industriales que pueden filtrarse
en el suelo y las aguas subterráneas. Estas mezclas complejas entran en la cadena
alimenticia y se acumulan en los animales superiores de la cadena alimentaria, como los
humanos, águilas calvas americanas, osos polares y otros animales depredadores. La
exposición se produce a través del agua potable contaminada, respirar aire contaminado, la
ingestión de alimentos, o ponerse en contacto con el suelo contaminado.
17
Las personas que trabajan con pesticidas, fungicidas y productos químicos industriales
están particularmente en alto riesgo de exposición y por lo tanto para el desarrollo de una
anormalidad reproductiva o endocrina.
Algunos DE fueron diseñados para tener una vida media muy larga. Lo cual es conveniente
para su uso industrial, pero ha resultado ser bastante perjudicial para la vida silvestre y los
seres humanos. Debido a que estas sustancias no se deterioran con facilidad, no pueden ser
metabolizados, o pueden ser metabolizados para convertirse en compuestos más tóxicos
que la molécula original; incluso sustancias que fueron prohibidas hace décadas aún se
mantienen en niveles altos en el medio ambiente, y pueden ser detectadas como parte de la
carga corporal de prácticamente todos los humanos y los animales. De hecho, algunos
disruptores endocrinos son detectables en ambientes "vírgenes" a distancias remotas desde
el sitio que fueron producidos o liberados, debido a las corrientes de agua y aire, y por
medio de animales migratorios que pasan parte de su vida en una zona contaminada, para
luego incorporarse a la cadena alimentaria en una región de otra forma no contaminada.
Otros (como el BPA) pueden ser no tan persistentes, pero son de uso tan extendido que la
exposición humana es muy frecuente.33,34
Los DE en general, se pueden dividir en dos grandes grupos, los que ocurren de forma
natural en el ambiente y los creados por el hombre. Los DE naturales, como los
fitoestrógenos presentes en granos, hierbas, plantas, algunos hongos, leguminosas y frutas
son más débiles que los estrógenos endógenos. En cambio, los DE creados por el hombre,
que son compuestos orgánicos sintetizados a partir de carbón y otros elementos como
hidrógeno, nitrógeno y cloro, son mucho más fuertes y su acción representa un mayor
peligro para la salud. Ejemplos de ellos son los PBB, los PCB, el DES, el BPA, algunos
18
metales pesados, solventes, pesticidas como el DDT, los ftalatos, las dioxinas y los
compuestos organoestánnicos.35 En la Tabla 3 se resumen algunos de los DE y sus fuentes
de exposición.
FUENTE TIPO EJEMPLOS QUÍMICOS Incineración Subproductos industriales PCB, dioxinas Transporte atmosférico Pesticidas organoclorados DDT, lindano,dieldrina Escorrentía agrícola Pesticidas actualmente en uso Atrazina Puertos Pintura anti incrustante en los
cascos de los barcos Tributilestaño
Efluentes municipales/industriales
Alquifenoles, estrógenos naturales
Nonilfenol, estradiol
Efluentes de plantas de celulosa Estrógenos vegetales Genisteína Productos de consumo Retardantes de flama PBDE Productos de consumo Plastificantes Ftalato de dibutilo
Tabla 3. Fuentes, tipos y ejemplos de sustancias identificadas como potenciales DE.
(Modificada de Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility, Schug et al. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol.127, Issues 3–5, Nov. 2011, Pag 204–215)
19
3.- OBJETIVOS
Revisar la evidencia bibliográfica existente actualmente acerca de los mecanismos de
acción de los disruptores endocrinos sobre el desarrollo de la obesidad.
Describir los principales compuestos disruptores endocrinos ambientales que influyen sobre
el desarrollo de la obesidad en el ser humano y sus fuentes de exposición.
20
4.- MATERIAL Y MÉTODOS:
Se realizó una revisión sistemática de las publicaciones medico-científicas
existentes dentro de las plataformas especializadas Pubmed Central, Pubmed Health, NCBI
website y MeSH, utilizando los términos “obesity and endocrine disruptors”
Se incluyeron articulos de revistas de alto impacto, bibliografía especializada, revisiones
médicas y estudios de casos y controles y cohortes con medidas de resultados
estandarizadas y resultados estadísticamente significativos, en los que la información
contenida fuera vigente hasta el 31 de Diciembre del 2013.
Criterios de Inclusión:
Se incluyeron todos los estudios en los que se hacía referencia a los mecanismos de acción
por los cuales los disruptores endocrinos ambientales pueden causar obesidad; hasta el 31
de Diciembre del 2013.
Criterios de Exclusión:
- Artículos posteriores al 31 de Diciembre del 2013.
- Artículos que no estuviesen en inglés o español.
- Artículos de los que no se dispusiera de resumen.
- Artículos que hicieran mención de la acción de los disruptores endocrinos ambientales en
patologías diferentes a la obesidad.
El nivel de evidencia de los estudios incluidos se obtuvo mediante el sistema del Centro
para la Medicina Basada en Evidencia de Oxford. Disponible en
http://www.cebm.net/ocebm-levels-of-evidence/
21
Figura 2. Selección de artículos que cumplían los criterios de inclusión para esta revisión.
22
Tabla 4. Estudios incluidos en el análisis, se muestra la referencia, el disruptor endocrino
involucrado, la población de estudio y la vía implicada.
Referencia DE Población Via Contenido
Reproductive Toxicology. 2007;23:290–296.29
DES Ratones Varias Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad.
Endocr Rev. 2009;30(4):293–342 30
Varios Ratas, ratones, humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad
Horm Metab Res. 2010;42(8):543–552.31
Varios Ratones, humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad
Clinical Toxicology. 2002;40(4):457–465.35
Varios Humanos Varias Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad
Rev Endocr Metab Disord. 2007;8:161–7136
Varios Humanos Varias Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad
Biosci. Rep 2012; 32:619-629. 37
Mono (2-ethylhexyl) ftalato
Ratones PPARγ Inducción de reguladores adipogénicos.
N Engl J Med. 1998;339:953-9 39
------ Humanos PPARγ Mutación que promueve diferenciación de adipocitos
Mol Endocrinol. 2002;16:2628-44.40
Tiazolidinedionas Células HeLa PPARγ Compuesto que antagoniza a este receptor, bloqueando la diferenciación de adipocitos.
23
Biochem Pharmacol. 2006;72:42–52 41
------ Ratones PPARγ Antagonismo del ligando disminuye la adipogenesis.
Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27:147–6143
Tiazolidinedionas ---- PPARγ Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad
Biochim Biophys Acta. 2007 Aug;1771(8):1065-8144
Agonistas PPAR ---- PPARγ Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad
Mol Pharmacol. 2005;67:766–74. 45
Organoestánnicos Fibroblastos RXR-PPARγ Alta afinidad de estos compuestos por este receptor y su ligando.
Mol Endocrinol. 2006;20(9):2141-55.46
Organoestánnicos Ratones RXR-PPARγ Acumulación precoz de lípidos en tejido adiposo y esteatosis hepática.
Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2007 Sep;146(3):368-7449
Organoestánnicos Caracoles RXR-PPARγ Acumulación de lípidos y ácidos grasos
Food Addit Contam. 2003;20:317–24.60
Ftalatos Humanos ------ Comparación de la ingesta de ftalataos en dos centros hospitalarios.
Environ Health Perspect. 1982;45:41–50.67
Ftalatos Ratones, conejos y cerdos.
Varias Alteración lipídica en diferentes órganos
Toxicology. 2005;207:149–63.68
Ftalatos Ratones PPAR α Vías de activación in vivo similares a otros proliferadores de peroxisomas
Biosci Biotechnol Biochem. 2007;71:414–20.72
Ftalatos Ratones mRNA Acyl-CoA deshidrogenasa
Aumento de la oxidación de ácidos grasos y la formación de etilo en el hígado y los testículos
24
Toxicol Sci. 2003;74:297–308 78
Ftalatos Ratones PPAR α; PPARγ Activación de PPAR por compuestos ambientales
Int J Androl. 2008;31:161–9.82
Ftalatos, PFC ---- Proliferación de peroxisomas
Revisión de los mecanismos de acción de este compuesto y su relación con la obesidad.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1107–2183
Varios ---- Varias Revisión de los mecanismos de exposición perinatal y aparición de obesidad.
Environ Health Perspect. 2007;115:876–882.84
Ftalatos Humanos ---- Relación con aumento del perímetro abomnial y resitencia a insulina
Endocrinology. 2000;141:4295–308.85
Estrógenos Ratones FSH-R La ausencia del receptor se asocia a aumento de peso y obesidad.
Mol Cell Endocrinol. 2002;193:7–12 86
Estrógenos Ratones Receptor aromatasa
La ausencia de del receptor causa hiperleptinemia y dislipemia.
Nutrition 1997;13:795–803 89
Estrógenos Eje hipotálamo-hipófis-adrenal
(HPA)
Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad.
Endocrinology. 2006;147:S25–32.95
DES, Ftalatos, Genisteína
Roedores ERα, ERβ; receptor
dependiente y no receptor-
dependiente
Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad y otras enfermedades
Environ Health Perspect.
2008;116:322–8.96
Fitoestrógenos Ratones Reducción del estradiol fetal
Hipotésis de un origen común de obesidad y problemas de fertilidad
25
Endocrinology 2006;147:5740–51. 97
FItoestrógenos (genisteina)
Ratones ERα, ERβ Los niveles bajos en la dieta disminuyen cantidad de tejido adiposo.
Reprod Toxicol. 2007;23:290–6.100
DES Ratones Varias Aumento de peso, desregulación del metabolismo de los carbohidratos.
Environ Health Perspect. 2013;121(4):514-20.101
Organofosoforados Humanos ---- No existe clara relación con obesidad, aunque sí existe una tendencia a ganar peso.
Reprod Toxicol. 2007;24:131–8.102
BPA Animales, humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 a110(1-2):95-103104
Xenoestrógenos Ratones ERs La exposicion temprana a fitoestrógenos altera la expresión de adipocitos y la síntesis de leptina
J Atheroscler Thromb. 2007;14:245–52 110
BPA Ratones Leptina La exposición perinatal provoca aumenta de peso e hiperlipidemia
PLoS One. 2013;8(1):e55387 111
BPA, Ftalatos Ratas Metilación del DNA
Aumento de obesidad y otras enfermedades de forma transgeneracio-nal
Metab Syndr Relat Disord.2004;2:290–307.115
Varios fármacos psicotrópicos
Humanos Poco conocidos Varios fármacos psicotrópicos provocan aumento de peso que implican abandono del tratamiento y recaidas.
26
J Clin Psychiatry. 2002;63:856–65 117
Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina
Humanos ----- Provocan aumento de peso, hipertrigliceri-demia e hiperglucemia
Pharmacol Res. 2007;56:202–8.118
Olanzapina Células SREBP-1 Promueve la adipogénesis
Nature 2000;407:908–13.121
Grelina Roedores Regulación hipotalámica
Su administración periférica provoca aumento de peso y de la ingesta en forma dosis- dependiente.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E817–26.126
---- ---- Leptina Revisón de la regulación de la leptina y su relación con la obesidad
Mol Endocrinol. 2004;18:2291–301.131
Grelina Células MAPK, Fosfatidilinositol
3 Kinasa
Proliferación, diferenciación y apoptosis de adipocitos.
Toxicology. 1989;55:253–98.132
Organoestánnicos Animales, Humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Toxicol Lett. 2002;126:121–30.136
Organoestánnicos ---- Inhibidor competitivo de
aromatasa
Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Mol Neurobiol. 2007;36:113–28.141
---- ---- Cannabinoides Existe hiperactividad de estos receptores en la obesidad.
Am J Epidemiol. 2006;164:317–25.143
Tabaco Humanos Cannabinoides Los hijos de madres fumadoras presentan más sobrepeso y obesidad.
27
Med Hypotheses. 2005;64:1073–9.146
Tabaco ---- Disfunción inmune y
autonómica
Disfunción autonómica, e inmune en linfocitos (Th2) respuesta compensatoria a exposición intermitente a la nicotina..
Diabetes. 2005;54:2838–43.148
--- Humanos Cannabinoides Hiperactividad en la obesidad.
Toxicol Sci. 2005;85:560–71.155
Dioxinas Ratones Receptor de crecimiento
similar a insulina
Aumento del peso corporal a dosis bajas; a dosis altas se produce pérdida de peso corporal debido a la toxicidad.
Obesity (Silver Spring) 2007;15:2942–50161
PBDE Ratones --- Alteración de la lipólisis y glucooxidación estimulada por insulina en adipocitos aislados.
Proc Nutr Soc. 2000;59:257–65.165
----- Humanos Varias El bajo peso neonatal por restricción es un fuerte predictor para síndrome metabólico en adultos
Proc Nutr Soc. 2007;66:198– 206.166
---- Animales, Humanos
Varias Evidencia epidemiológica sobre la relación entre el bajo crecimiento intrauterino y la acumulación grasa en etapas posteriores del crecimiento.
Horm Metab Res. 2008;40:1–7.168
Hipotiroidismo Ratas TSH El hipotiroidismo aumenta la masa adiposa y provoca hiperleptinemia a largo plazo.
28
Metab Syndr Relat Disord. 2006;4:129–37.169
Glucocorticoides ---- Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad.
Nutrition. 2000;16:924–36.170
Cortisol Humanos Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad.
Diabetes. 2005;54:197–203.171
---- Ratas GR, 11β HSD 1 La sobrealimenta-ción postnatal acelera la maduración del eje HPA y provoca mayor sensibilidad del tejido adiposo a los glucocorticoides.
Proc Nutr Soc. 2005;64:143–51.173
Glucocorticoides Ratas GR , 11βHSD 2 La inhibición de estos receptores aumenta los niveles de glucorticoides. Acción que es bloqueada por la leptina.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;102:222–31.175
Glucocorticoides ------ GR Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Biochem Pharmacol. 2008;76:1184–93.176
Varios ---- GR, receptores mineralo-
corticoides
Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Mol Endocrinol. 2006; 20(3):475-82.191
BPA,PFOA,PFC ---- Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
29
J Environ Public Health. 2012;713696192
BPA,PFOA,PFC ---- Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Int J Androl. 2012;35(3):437-48.193
TBT ---- RXR-PPARγ, epigenética
Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Endocr Regul. 2012 ;46(1):37-46.194
TBT,Dioxinas,PCB ---- Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Endocrinol Nutr. 2012;59(4):261-7.195
Genisteína, DES, Ftalatos, BPA,
organoestánnicos
---- Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Endocrinol. 2012;354(1-2):74-84.196
BPA Animales, Humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Curr Mol Med.2012;12(1):68-82. 197
Dioxinas, BPA, Ftalatos
Animales, Humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Mol Biol. 2011;127(3-
5):204-15.198
Varios Animales AR, ER, RXR-PPARγ,
metilación del DNA
Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
J Steroid Biochem Mol Biol. 2011 Oct;127(1-2):27-34.199
BPA Animales,
Humanos
Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
30
Obes Rev. 2011 Aug;12(8):622-36200
Dioxinas, PCBs, BPA, Ftalatos
Humanos Varias Revisión de los mecanismos de acción de estos compuestos y su relación con la obesidad
Steroid Biochem Mol Biol. 2011;127(1-2):4-8.201
Varios ---- PPARγ Revisión de los mecanismos sobre este receptor de diferentes compuestos y su relación con la obesidad
Comp Endocrinol. 2011;170(3):416-23. 202
Varios ---- AR, ER, RXR-PPARγ,
metilación DNA
Revisión de los mecanismos sobre este receptor de diferentes compuestos y su relación con la obesidad
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(5):453-9.203
Organoestánnicos ---- Receptores hormonales nucleares.
Efectos sobre la biología de los adipocitos y el potencial para cambios obesogénicas
Hormones 2010; 9(3):206-17.204
DES,BPA, Ftalatos, PCB
Humanos ER, PPARγ Revisión mecanismos sobre estos receptores de diferentes compuestos y su relación con la obesidad
Int J Androl. 2010;33(2):324-32.205
BPA, Ftalatos Humanos PPARγ Revisión mecanismos sobre este receptor de diferentes compuestos y su relación con la obesidad
31
Tabla 5. Estudios incluidos en el análisis con tipo de estudio y nivel de evidencia según el
Centro para la Medicina Basada en Evidencia de Oxford.
Referencia Tipo de Estudio Nivel de evidencia
Reproductive Toxicology. 2007;23:290–296.29 Revisión no sistemática --
Endocr Rev. 2009;30(4):293–342 30 Revisión no sistemática --
Horm Metab Res. 2010;42(8):543–552.31 Revisión no sistemática --
Clinical Toxicology. 2002;40(4):457–465.35 Revisión no sistemática --
Rev Endocr Metab Disord. 2007;8:161–7136 Revisión no sistemática --
Biosci. Rep 2012; 32:619-629. 37 Casos y controles no aleatorizados 3b
N Engl J Med. 1998;339:953-9 39 Estudio de cohortes 2b
Mol Endocrinol. 2002;16:2628-44.40 Investigación original 2c
Biochem Pharmacol. 2006;72:42–52 41 Investigación original 2c
Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27:147–61 43 Revision no sistemática --
Biochim Biophys Acta. 2007 Aug;1771(8):1065-8144
Revision no sistemática --
Mol Pharmacol. 2005;67:766–74. 45 Investigación original 2c
Mol Endocrinol. 2006;20(9):2141-55.46 Estudio de cohortes 2b
Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2007 Sep;146(3):368-7449
Investigación original 2c
Food Addit Contam. 2003;20:317–24.60 Casos y controles no aleatorizados 3b
Environ Health Perspect. 1982;45:41–50.67 Casos y controles no aleatorizados 3b
Toxicology. 2005;207:149–63.68 Investigación original 2c
Biosci Biotechnol Biochem. 2007;71:414–20.72 Investigación original 2c
Toxicol Sci. 2003;74:297–308 78 Investigación original 2c
Int J Androl. 2008;31:161–9.82 Revisión no sistemática --
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1107–2183
Revision no sistemática --
32
Environ Health Perspect. 2007;115:876–882.84 Investigación original 2c
Endocrinology. 2000;141:4295–308.85 Investigación original 2c
Mol Cell Endocrinol. 2002;193:7–12 86 Revison no sistemática --
Nutrition1997;13:795–803 89 Revison no sistemática --
Endocrinology. 2006;147:S25–32.95 Revision no sitemática --
Environ Health Perspect. 2008;116:322–8.96 Casos y controles no aleatorizados 3b
Endocrinology 2006;147:5740–51.97 Casos y controles no aleatorizados 3b
Reprod Toxicol. 2007;23:290–6.100 Revison no sistemática --
Environ Health Perspect. 2013;121(4):514-20.101 Estudio de cohortes 2b
Reprod Toxicol. 2007;24:131–8.102 Revisión no sistemática --
J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 a110(1-2):95-103104
Casos y controles no aleatorizados 3b
J Atheroscler Thromb. 2007;14:245–52110 Casos y controles no aleatorizados 3b
PLoS One. 2013;8(1):e55387 111 Inestigación original 2c
Metab Syndr Relat Disord. 2004;2:290–307.115 Revisión no sistemática --
J Clin Psychiatry. 2002;63:856–65 117 Investigación original 2c
Pharmacol Res. 2007;56:202–8.118 Investigación original 2c
Nature 2000;407:908–13.121 Investigación original 2c
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E817–26.126
Revisión no sistemática --
Mol Endocrinol. 2004;18:2291–301.131 Investigación original 2c
Toxicology. 1989;55:253–98.132 Revisión no sistemática --
Toxicol Lett. 2002;126:121–30.136 Revisión no sistemática --
Mol Neurobiol. 2007;36:113–28.141 Revisión no sistemática --
Am J Epidemiol. 2006;164:317–25.143 Estudio de cohortes 2b
Med Hypotheses. 2005;64:1073–9.146 Revisión no sistemática --
Diabetes. 2005;54:2838–43.148 Investigación original 2c
Toxicol Sci. 2005;85:560–71.155 Investigación original 2c
33
Obesity (Silver Spring) 2007;15:2942–50161 Investigación original 2c
Proc Nutr Soc. 2000;59:257–65.165 Revisión no sistemática --
Proc Nutr Soc. 2007;66:198– 206.166 Revisión no sistemática --
Horm Metab Res. 2008;40:1–7.168 Investigación original 2c
Metab Syndr Relat Disord. 2006;4:129–37.169 Revisión no sistemática --
Diabetes. 2005;54:197–203.171 Investigación original 2c
Proc Nutr Soc. 2005;64:143–51.173 Investigación original 2c
J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;102:222–31.175 Revisión no sistemática --
Biochem Pharmacol. 2008;76:1184–93.176 Revisión no sistemática --
Mol Endocrinol. 2006; 20(3):475-82.191 Revisión no sistemática --
J Environ Public Health. 2012;713696192 Revisión no sistemática --
Int J Androl. 2012;35(3):437-48.193 Revisión no sistemática --
Endocr Regul. 2012 ;46(1):37-46.194 Revisión no sistemática --
Endocrinol Nutr. 2012;59(4):261-7.195 Revisión no sistemática --
Endocrinol. 2012;354(1-2):74-84.196 Revisión no sistemática --
Curr Mol Med.2012;12(1):68-82. 197 Revisión no sistemática --
Mol Biol. 2011;127(3-5):204-15.198 Revisión no sistemática --
J Steroid Biochem Mol Biol. 2011 Oct;127(1-2):27-34.199
Revisión no sistemática --
Obes Rev. 2011 Aug;12(8):622-36200 Revisión no sistemática --
Steroid Biochem Mol Biol. 2011;127(1-2):4-8.201 Revisión no sistemática --
Comp Endocrinol. 2011;170(3):416-23. 202 Revisión no sistemática --
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(5):453-9.203
Revisión no sistemática --
Hormones 2010; 9(3):206-17.204 Revisión no sistemática --
Int J Androl. 2010;33(2):324-32.205 Revisión no sistemática --
34
5.- RESULTADOS
Diversos estudios han demostrado los mecanismos de acción por los que los una
gran variedad de compuestos afectan a la adipogénesis y provocan obesidad. A todas estas
sustancias que pueden afectar al metabolismo provocando una excesiva acumulación de
lípidos en el organismo, se les conoce como obesógenos. Los trabajos de investigación en
este campo, han revelado 4 vías principales por las que son afectadas por estos compuestos,
estos mecanismos se describen a continuación.36
5.1.- ALTERACIÓN DE RECEPTORES NUCLEARES
La explicación básica de la progresión de la obesidad es que para ella se requiere tanto
incrementar el número de adipocitos como la cantidad de lípidos contenida en ellos. Un
buen número de reguladores de la transcripción son esenciales para el funcionamiento
correcto de las redes genéticas que controlan el flujo intracelular de lípidos y la
proliferación y diferenciación de los adipocitos. Entre estos se encuentran los receptores
hormonales nucleares, particularmente los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas (PPARα, δ y γ) que funcionan como heterodímeros obligados con el receptor
del ácido 9-cis retinoico (RXR). Estos heterodímeros juegan un papel predominante,
sirviendo de sensores y ligandos metabólicos para una variedad de hormonas lipófilas,
ácidos grasos de la dieta y sus metabolitos.
Los lípidos agonistas de RXR-PPARα promueven la proliferación de peroxisomas y
estimulan la oxidación de ácido grasos. Por consecuencia, algunos xenobióticos que tienen
a PPARα como objetivo, típicamente actuan como agentes hipolipemiantes. En contraste,
la activación de RXR-PPARγ, favorece la biosíntesis y almacenamiento de lípidos, y es
35
esencial para la diferenciación de preadipocitos residentes y la conversión de progenitores
mesenquimales a preadipocitos en los tejidos adiposos. Existen variantes alélicas humanas
de PPARγ que producen una variedad de distintos resultados metabólicos.37-39 La
modulación de la actividad de PPARγ provoca cambios en los programas adipogénicos, Por
ejemplo, el tratamiento con antagonistas de PPARγ (como SR-202, GW9662 y JTP-
426467) impide el aumento inducido por una dieta con alto contenido de grasa en estudios
con roedores.40 Los agonistas de PPARγ, como las tiazolidinedionas (TZD) rosiglitazona y
pioglitazona, son potentes fármacos sensibilizadores a la insulina utilizados para mejorar el
control de la glucemia en los diabéticos y disminuir los triglicéridos séricos. Sus efectos
secundarios (mediados por PPARγ) incluyen edema periférico, seguido de aumento de
peso persistente con el uso prolongado. Por lo tanto, las TZD son fármacos obesógenos que
exacerban los aspectos de la diabetes tipo 2, resultado en una sobreabundancia de tejido
adiposo.41-44
La existencia de fármacos obesógenos predice la existencia de otros productos químicos
con efectos similares. En varios estudios se han identificado contaminantes orgánicos
persistentes miembros de la clase de los organoestánnicos, específicamente el tributilestaño
(TBT) y el trifenilestaño (TPT), como potentes agonistas duales altamente selectivos tanto
de los receptores de retinoide X (RXRα, δ y γ) como de PPARγ. Los compuestos orgánicos
del estaño se utilizan en pinturas antiincrustantes muy comunes en el medio marino; en
catalizadores de madera, plastificantes, productos antimoho en sistemas industriales de
agua y como fungicidas en alimentos. Su habilidad para afectar a los dos receptores al
mismo tiempo es particularmente eficaz debido a que la señalización de la adipogénesis
puede estar mediada a través de ambos componentes del heterodímero. Estudios in vitro e
36
in vivo muestran que TBT conduce a la diferenciación de adipocitos murinos 3T3-L1 y
modula a redes de genes pro-adipogénicas dependientes de RXR-PPARγ en el hígado,
tejido adiposo y la médula ósea.45-48 En un estudio realizado por Grün y colaboradores se
comprobó que la exposición a esta sustancia durante el desarrollo resulta en la acumulación
precoz de lípidos en el tejido adiposo y esteatosis hepática en ratones recién
nacidos. Además, los efectos a largo plazo después de la exposición fetal aguda incluyen un
aumento de la masa grasa del epidídimo y una tendencia hacia el aumento de peso corporal
con la edad. También se pudo observar la formación de adipocitos ectópicos alrededor de
las gónadas en ranas Xenopus laevis, tanto en machos como en hembras, tras la exposición
crónica durante la etapa del desarrollo46 Alteraciones similares en la homeostasis de los
ácidos grasos y la acumulación de lípidos también se han observado en estudios con
caracoles.49 En conjunto, estos estudios revelan efectos adipogénicos tanto agudos como a
largo plazo, sobre todo si la exposición se produce durante el desarrollo fetal o en los
principios de la vida.
Teniendo en cuenta los efectos potentes de los organoestánnicos sobre RXR y PPARγ, es
importante preguntarse si los seres humanos realmente están en riesgo por la exposición a
estos compuestos. Las principales fuentes ambientales de compuestos orgánicos del estaño
incluyen mariscos contaminados, productos agrícolas, el agua potable y la lixiviación de los
residuos de plásticos.50-53 Se han documentado niveles de varios µg/g de estos compuestos
en animales mamíferos que dependen de las cadenas alimentarias marinas.54 Los estudios
que han medido directamente compuestos orgánicos de estaño en tejidos y muestras de
sangre en humanos son más limitados.
37
Existen trabajos realizados en muestras de hígado de finales de los años noventa en Europa
y Asia, en los que se encontraron en promedio 6 y 84 ng/g de peso húmedo,
respectivamente, de compuestos orgánicos de estaño en total, siendo monobutilestaño
(MBT) y dibutilestaño (DBT) las especies más prevalentes; los niveles medios de TBT
fueron menores a 2 ng/g de peso húmedo.55,56 Sin embargo, los niveles de compuestos
orgánicos del estaño totales en muestras de sangre humana en los Estados Unidos
promedian alrededor de 21 ng/ml, con niveles de TBT de alrededor de 8 ng/ml.57 Análisis
más recientes de muestras de sangre en poblaciones europeas (específicamente de Finlandia
y Alemania) encontraron al TPT como la especie predominante en 0,09 y 0,67 ng/ml y
solamente trazas de TBT ocasionales.58,59 Estas variaciones en las tendencias históricas y
geográficas reflejan principalmente datos fragmentarios. También pueden ser el resultado
de las diferencias regionales en los tipos de aplicaciones de los compuestos
organoestánnicos y una disminución general de la exposición debido a la retirada por la
prohibición de estos compuestos en pinturas marinas. A pesar de estos descensos, es
probable que una parte de la población general siga siendo vulnerable a la exposición en
niveles suficientes para activar a RXR y PPARγ, dada su alta afinidad y la ubicuidad de
estos compuestos en los plásticos y el uso agrícola.
Aunque sus mecanismos de acción no son tan claros, otros xenobióticos con actividad sobre
PPAR también son potenciales amenazas para la homeostasis de los lípidos y el tejido
adiposo. Entre estos se incluyen el bisfenol A de los envases plásticos de policarbonato, los
ftalatos utilizados para ablandar plásticos de PVC y diversos perfluoroalquilos (PFC) que
son ampliamente utilizados en tensioactivos y repelentes de superficie en productos de
consumo cotidiano.
38
La lixiviación de los ftalatos y los PFC en el agua potable y los alimentos explica su
presencia en los tejidos humanos. Estudios realizados en Japón por Tsumura y
colaboradores, calculan que la transferencia de ftalatos primarios como el dietilexil ftalato
(DEHP) a los alimentos durante su procesamiento es de 0,01 a 4,4 mg/kg, lo que resulta en
una ingesta diaria estimada en aproximadamente 160 mg.60,61
Según datos del CDC, la cuantificación de metabolitos de ftalatos en orina y los niveles
séricos de las principales especies de PFC son de varios microgramos por litro por encima
de lo esperado en más del 75% de la población de Estados Unidos,62 situándolos en un alto
nivel de riesgo de alteraciones endocrinas. En diversos estudios se ha propuesto que la
exposición a los ftalatos durante la etapa fetal o en los principios de la vida explica las
anormalidades en el desarrollo del sistema reproductivo masculino causada por la
disminución de la síntesis esteroidea testicular.63-66
Existen múltiples estudios toxicogenómicos que confirman que los ftalatos y los PFC
pueden funcionar como agonistas para uno o más de los PPAR, provocando una alteración
en el metabolismo de lípidos y esteroides.67-71 El dietilexil ftalato (DEHP) o el ácido
perfluorooctanoico (PFOA) aumentan la movilización de lípidos dependiente de PPARα, la
oxidación de ácidos grasos y la atrofia del tejido adiposo durante los períodos de exposición
experimental.72-74 En consecuencia, era de esperarse que estos efectos hipolipidémicos y
anti-adipogénicos dieran lugar a una reducción general de la masa adiposa y el peso
corporal. El bajo peso al nacer, por ejemplo, puede ser inducido por una exposición
prenatal baja a moderada (> 5 mg/kg de peso corporal) de PFOA en roedores,75,76 y en
humanos se ha documentado la asociación entre el bajo peso neonatal y los niveles
elevados de PFOA en la sangre del cordón umbilical.76 El PFOA probablemente ejerce
39
efectos anorexígenos través de un mecanismo hipotalámico central que desencadena una
disminución en la ingesta de alimentos en roedores adultos77.
Se han realizado varios estudios experimentales que explican la razón de que los DE que
actúan sobre PPARα provoquen obesidad, siendo que la activación de PPARα reduce la
masa adiposa y el peso corporal. En primer lugar, los PPAR contienen algunos de los sitios
de unión más grandes y menos selectivos dentro de la familia de los receptores hormonales
nucleares, lo que permite que los agonistas de PPAR o su metabolitos activen múltiples
isoformas. Los metabolitos del DEHP, un potente agonista de PPARα, tales como el mono
(2-etilhexil) ftalato (MEHP), también activan PPARγ proporcionando así una posible ruta
para una respuesta pro-adipogénica. El MEHP promueve la diferenciación de los adipocitos
3T3-L1 y la acumulación de lípidos78,79. La estimulación de de la oxidación de ácidos
grasos y la proliferación peroxisomal dependientes de PPARα requiere una exposición
continua; sin embargo, los activadores de PPARγ pueden requerir una sola exposición o
pequeñas exposiciones episódicas para conducir a cambios permanentes en la
diferenciación de los adipocitos y el aumento en el número de células. En segundo lugar, la
exposición fetal o perinatal a los ftalatos y los PFC altera la regulación transcripcional de la
esteroidogénesis testicular, disminuyendo la síntesis de andrógenos, y la disminución de la
actividad androgénica es en sí misma es generadora de obesidad.63,80-82 En tercer lugar, el
bajo peso al nacer como consecuencia de un ambiente nutricional uterino pobre es un factor
de riesgo establecido para el desarrollo posterior de obesidad. La hipolipidemia mediada
por el aumento en el metabolismo de ácidos grasos en el feto en desarrollo pueden simular
un entorno de desnutrición que programe cambios metabólicos a largo plazo.
40
Datos epidemiológicos humanos y numerosos estudios en animales apoyan la
generalización de que la restricción nutricional, la exposición a tóxicos durante el
desarrollo y el estrés intrauterino se traducen en una respuesta de crecimiento bifásica: bajo
peso neonatal seguido de un período de recuperación del crecimiento y un elevado riesgo
de aumento del peso corporal y obesidad a largo plazo.83
Existen varios estudios epidemiológicos que relacionan la exposición a ftalatos en seres
humanos con marcadores de obesidad, por ejemplo, Stahlhut y colaboradores
documentaron una correlación positiva entre la presencia de metabolitos de ftalato en orina
[mono-bencil ftalato (MBzP), mono-(2-etil-5-hidroxihexilo) ftalato (MEHHP) y mono-(2-
etil-5-oxohexil) ftalato (MEOHP)] con un aumento de la circunferencia de la cintura en
hombres. Los niveles de ftalato de mono-butilo (MBP), ftalato de mono-acetato (MEP) y
MBzP también se asociaron con mayor resistencia a la insulina, una marcador importante
del síndrome metabólico.84
En general, parece bastante evidente que algunos xenobióticos imitan a ciertos ligandos
endógenos en los receptores nucleares, tales como los PPARs, de una manera tan potente
como para regular inadecuadamente a los programas de la transcripción que controlan la
adipogénesis. Las diferencias relativas entre la exposición durante el desarrollo y durante la
edad adulta aun quedan por determinar; Sin embargo, es razonable suponer que la
exposición durante el desarrollo tiene mayores efectos.
5.2.- DISRUPCIÓN DE ESTEROIDES SEXUALES
Los receptores nucleares de hormonas esteroideas sexuales también influyen en el
desarrollo del tejido adiposo.
41
Modelos animales con supresión de ciertos componentes de la ruta de los esteroides
sexuales, por ejemplo, el receptor de FSH (FOR), el de la aromatasa (Ar), el receptor de
estrógenos (ERα) y el receptor de andrógenos (AR), confirman el papel de los esteroides
sexuales en la regulación de la hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos, además de influir
en la distribución sexual dimórfica y la remodelación de sitios específicos del tejido
adiposo.85-88 Normalmente los esteroides sexuales, en conjunto con las hormonas peptídicas
tales como la hormona del crecimiento (GH), movilizan las reservas de lípidos y ayudan a
contrarrestar las acciones de la insulina y el cortisol en la acumulación de lípidos. Los
desequilibrios en estas hormonas, por lo tanto, se observan comunmente en muchas
enfermedades (como el síndrome de Cushing, el síndrome de ovario poliquístico, la
deficiencia de GH, la menopausia, el envejecimiento, el alcoholismo y la depresión) que
producen dislipidemias y obesidad. Estos defectos hormonales incluyen deficiencias
relativas o proporciones alteradas en los niveles de andrógenos/estrógenos, baja secreción
de GH, hipercortisolemia y aumento de la resistencia a la insulina.89 De igual forma, las
terapias anti-androgénicas para el cáncer de próstata y el síndrome de ovario poliquístico
provocan aumento de peso, mientras que la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos
representa una protección contra los cambios en el remodelado de la grasa corporal que
suceden en las mujeres con el paso de la edad y la menopausia.56 Cabe destacar que los
factores dietéticos como los fitoestrógenos de las isoflavonas modulan la señalización del
receptor de estrógenos provocando cambios positivos similares en los tejidos adiposos. Por
lo tanto, niveles nutricionales de genisteína y daidzeína pueden revertir la acumulación de
grasa en mujeres post-menopáusicas, lo mismo que sucede en modelos de ratas
ovariectomizadas.90-93 Estos efectos provocados por los fitoestrógenos no se ven en los
modelos animales con supresión de ERα en el estudio realizado por Cooke y
42
colaboradores, demostrando la importancia de estos receptores.94 A pesar de estos
hallazgos, aún no se conocen por completo los efectos que pueden tener los fitoestrógenos
en el desarrollo de la besidad, ya que éstos son activadores más potentes de ERβ que de
ERα, y los ERβ regulan la expresión de ERα.95
En contraste con sus efectos en los adultos, la exposición a los estrógenos en períodos
críticos del desarrollo produce efectos obesogénicos. Por ejemplo, en el estudio de Ruhlen
y colaboradores, los ratones procedentes de madres alimentadas con dietas con niveles
bajos de fitoestrógenos durante el embarazo y la lactancia experimentaron niveles elevados
de estradiol sérico y sufrían el síndrome estrogenización fetal. Estos ratones tienen un peso
al nacimiento inferior, pero desarrollan obesidad, niveles altos de leptina, y una mala
respuestas a la glucosa (en los machos) en la pubertad cuando se mantienen en dietas
complementadas con soja.96 Y en el estudio de Penza y cols. la exposición de ratones
machos adultos a niveles bajos de fitoestrógenos en la dieta condujo a una disminución del
tejido adiposo, igual que ha sucedido en otros estudios con animales y con los estudios en
humanos.97
Nuevos datos sobre el dietilestilbestrol (DES) han puesto al descubierto respuestas
obesogénicas muy similares en roedores. El DES es un estrógeno sintético potente que fue
ampliamente prescrito a las mujeres hasta 1971, principalmente como tratamiento de la
amenaza de aborto. La exposición dio lugar a una mayor incidencia de cáncer de mama en
las madres expuestas al DES, y anormalidades del tracto reproductivo, neoplasias,
infertilidad y trastornos autoinmunes en las hijas, los hijos varones de las madres expuestas
también mostraron algunas anomalías.98 Estudios realizados en roedores identificaron al
aumento de peso como otro efecto secundario a la exposición neonatal al DES. El aumento
43
de peso fue precedido por niveles elevados de leptina, adiponectina, IL-6, triglicéridos y
glucosa, y una señalización alterada de la insulina. Altas dosis de DES (1 mg/kg) dadas a
ratones hembra durante el período de diferenciación de los adipocitos, inicialmente
disminuyeron el peso corporal, pero luego vino un período de aumento del crecimiento
acelerado hasta los 2 meses de edad y un aumento persistente de los depósitos de grasa
abdominal continuo a partir de entonces. Las dosis bajas de DES (10 µg/kg) no
disminuyeron el peso al principio, pero sí condujeron al aumento de peso posterior. Los
ratones macho expuestos no llegaron a ser obesos, sino que más bien mostraron una
disminución dependiente de la dosis en el peso corporal total, lo que subraya la importancia
que puede desempeñar el género en la respuesta a los DE.99, 100
Se han observado efectos obesogénicos con otros compuestos xenoestrogénicos. El bisfenol
A (BPA) se encuentra abundantemente en poblaciones humanas (0,3 a 4,4 ng/ml en suero
humano) como consecuencia de la lixiviación a partir de plásticos de policarbonato y
productos recubiertos con resinas epoxi.101,102 En combinación con la insulina, el BPA
acelera la diferenciación de la línea celular preadipocítica por la sobre-regulación de genes
adipogénicos.103,104 Además de su acción sobre los receptores nucleares de estrógeno, el
BPA también puede actuar a dosis bajas de manera no genómica sobre los receptores de
estrógenos asociados a la membrana celular,105,106 modulando directamente la vía P1 3-
kinasa/Akt kinasa dependiente de insulina, aumentando la captación de glucosa.107,108 La
exposición gestacional y perinatal de roedores a 0,1-1,2 mg/kg de peso corporal al día de
BPA en el agua, resultó en un aumento de peso corporal a largo plazo y en
hiperlipidemia.109,110 En otros estudios también se ha observado una correlación positiva
entre los niveles de BPA en suero en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y
mujeres obesas.111
44
En conjunto, estos datos sugieren que la disrupción de los receptores de esteroides sexuales
puede producir efectos proadipogénicos; aunque, la naturaleza de estos efectos puede
depender fundamentalmente del tiempo de exposición y del sexo de la persona expuesta.
5.3.- ALTERACIÓN DE MECANISMOS CENTRALES
Existen otra clase importante de obesógenos que interactúan con los mecanismos centrales
que coordinan toda la respuesta del cuerpo a las fluctuaciones nutricionales diarias. El
control sobre el apetito ejercido por el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) desempeña
un papel fundamental para evitar la hiperfagia y mantener la homeostasis
energética. Algunas de las numerosas señales endocannabinoides, monoaminoérgicas y
peptidérgicas generadas por el tracto digestivo, el tejido adiposo y el cerebro son
mediadores críticos de estos circuitos y podrían ser objetivos potenciales para obesógenos
ambientales. La prevalencia en el aumento de peso corporal observada en diversos
trastornos neurológicos y sus tratamientos farmacéuticos son sugerentes de esta posibilidad.
5.3.1.- Efectos neuroendocrinos
Las personas que padecen esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión mayor presentan una
elevada comorbilidad cardiovascular y un aumento significativo de los factores de riesgo
para síndrome metabólico; incluyendo diabetes, hipertensión, dislipidemias y obesidad. La
prevalencia de este tipo de enfermedades en los Estados Unidos en los ultimos años ha ido
en aumento, por lo que el tamaño de la población que se encuentra bajo tratamiento
farmacológico también ha aumentado considerablemente.112,113
Desafortunadamente, una amplia gama de fármacos neuroactivos para tratar estos
trastornos, incluyendo a los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la
45
recaptación de serotonina, los antipsicóticos atípicos y los estabilizadores del estado de
ánimo, promueven el aumento de peso corporal hasta el punto de provocar el
incumplimiento de la terapia.114,115 La olanzapina, un antipsicótico atípico, es un ejemplo
de este problema. La terapia con este fármaco induce una ganancia de peso de alrededor de
5 kg/año a dosis de 10 mg/día, que se eleva de manera dependiente de la dosis a más de 10
kg/año a 15 mg/día. El uso prolongado de este fármaco eleva los niveles de glucosa en
suero, la intolerancia a la glucosa y aumenta el riesgo de diabetes en más de 4 veces en
comparación con los pacientes tratados con antipsicóticos típicos. Esto, debido a que afecta
directamente a la acción de la insulina, disminuye la captación de glucosa y promueve la
adipogénesis mediada por SREBP-1 en células 3T3-L1.116-119
La diversidad en los tipos de compuestos y en el modo de acción de estos
neurofarmaceuticos proporciona una visión más clara de que los compuestos que afectan a
los receptores de neurotransmisores son efectivos al producir fenotipos obesogénicos.
5.3.2.- Hormonas peptidérgicas
El neuropéptido Y (NPY), las orexinas, el péptido relacionado con agouti (AgRP), la
hormona concentradora de melanina y las hormonas periféricas como la grelina son los
principales estimuladores del apetito. En contraste, la liberación postprandial de las
hormonas neuroendocrinas, pancreáticas, gastrointestinales y hormonas adipocíticas, así
como ciertos metabolitos de algunos nutrientes, equilibran estas señales y contrarrestan la
ingesta excesiva de alimentos. La colecistoquinina (CCK), el péptido 1 similar a glucagon,
el péptido YY, la insulina, la leptina y los péptidos derivados de la proopiomelanocortina
(POMC) son señales de saciedad eficaces cuando se administran de forma centralizada y la
ausencia de ellas provoca obesidad.120-124
46
Varios de estos factores son sensibles a la modulación por vías de señalización de
receptores nucleares, lo que los convierte en blancos potenciales de la acción de los
DE. Por ejemplo, la señalización estrogénica se cruza en varios niveles con el control
hipotalámico del apetito. En líneas clonales de células neuronales hipotalámicas, la
expresión de NPY y de AgRP muestra una compleja respuesta bifásica a estradiol, con
represión o activación dependiente del estatus celular de ERα/β.125 Se ha comprobado que
la inyección directa de estrógenos en el hipotálamo ventromedial, puede imitar las acciones
de la leptina sobre el NPY (que tiene efecto orexigénico) y sobre las neuronas POMC (que
conducen señales anorexigénicas). Esto se traduce en la disminución de la ingesta de
alimentos y en general, a un estado anti-obesidad.126 Algunos datos también apuntan a los
xenoestrógenos como moduladores de la expresión de las hormonas peptidérgicas. Se sabe
que el BPA, el nonilfenol y el DEHP pueden intervenir en la expresión de NPY en el
mesencéfalo.127, 128 En algunos estudios se ha observado que el aumento de peso no siempre
es precedido por un aumento en la ingesta calórica, sino que también puede depender de
otros factores. Se ha propuesto a un bajo nivel de leptina como uno de estos factores, que
podría, a su vez, aumentar la expresión de la grelina, 129 aunque otros estudios proponen
que ésta podría estar afectada por la síntesis y señalización de estrógenos en el estómago.130
Los experimentos con células 3T3-L1 indican además, que la grelina puede tener un papel
importante en la regulación del número de adipocitos a través de sus propiedades
mitogénicas y de diferenciación.131
Se cree que algunos DE, como los compuestos orgánicos del estaño, pueden ejercer sus
efectos obesogénicos a través de la alteración de la señalización de receptores de estrógenos
sobre el eje central HPA.
47
Los organoestánnicos han sido ampliamente estudiados por su capacidad de causar
alteraciones en el fenotipo sexual (imposex) en invertebrados marinos y algunas especies de
peces.132-134 Uno de los mecanismos propuestos para explicar el imposex es la inhibición de
la aromatasa, que conduciría a un aumento de los niveles de testosterona. De hecho, tanto la
inhibición enzimática directa como la transcripción en la regulación de la aromatasa por
compuestos orgánicos de estaño están bien documentados en invertebrados y mamíferos.135-
137 Aunque los efectos de los compuestos orgánicos del estaño en el promotor de la
aromatasa específica del cerebro en mamíferos aún se desconocen, se sabe que la aromatasa
en otros tejidos (por ejemplo, en células de la granulosa del ovario), es sensible a la
regulación por TBT y otros ligandos específicos de RXR y PPARγ.138 Por lo tanto, es
posible que la exposición a estos compuestos produzca una disrupción localizada de la
regulación hipotalámica de la aromatasa que conduce a respuestas peptidérgicas
inapropiadas en el eje HPA139,140 que pueden desencadenar en un metabolismo adiposo
alterado.
5.3.3.- Señalización endocannabinoide
Un tercer circuito principal para la regulación del apetito y del peso corporal que es un
fuerte candidato a la interrupción por DE obesógenos es el sistema endocannabinoide
(SEC). Los agonistas endógenos o dietéticos del receptor de cannabinoide tipo 1 (CB1),
incluyendo los derivados lipídicos de la anandamida (AEA) y el 2-araquidonil glicerol (2-
AG), tienen efectos orexigenicos centrales en el hipotálamo y tienen un importante impacto
en las funciones metabólicas en los tejidos periféricos, incluyendo el adiposo. Los
receptores CB1 también son el blanco para el componente activo del cannabis, el 9-
tetrahidrocannabinol (THC). El deseo de ingerir altas cantidades de carbohidratos posterior
48
a fumar marihuana es una alteración del comportamiento inducida por el THC y puede
producir una ganancia de peso modesta, aunque sólo en el corto plazo.141,142 Fumar tabaco
también puede provocar obesidad bajo las condiciones apropiadas. Los estudios
epidemiológicos sobre el tabaquismo materno muestran que la probabilidad de riesgo de
padecer obesidad es de entre 1,5 a 2,0 veces mayor si los niños fueron expuestos durante el
embarazo.143-145 En los adultos, el aumento de peso es asociados al cese en el hábito
tabáquico y a los síntomas de abstinencia de la nicotina.146
El papel del receptor CB1 en la obesidad se ve confirmado por los modelos animales con
dicho receptor suprimido, que son más delgados y resistentes a la obesidad inducida por la
dieta.147 En algunos estudios se han encontrado niveles de endocannabinoides elevados en
sujetos obesos y se correlacionan con una mayor cantidad de grasa visceral, lo que sugiere
que la hiperactividad en la señalización cannabinoide impulsa la respuesta
obesógena.148,149 De ahí que los antagonistas farmacológicos de los receptores CB1, como
el rimonabant, sean eficaces en la reducción de la ingesta de alimentos, la pérdida de peso y
resulten en parámetros metabólicos favorables, incluyendo la reducción de la leptina, la
insulina, los ácidos grasos libres y los niveles de colesterol, así como una mejora en la
resistencia a la insulina.150
Aparte de las acciones sobre los receptores CB1, los factores ambientales podrían perturbar
la cascada de señalización endocannabinoide en general. Un punto de convergencia entre el
SEC y las vías peptidérgicas implica la activación de la proteina quinasa activada por AMP
(AMPK), que responde a la regulación tanto de los niveles de energía de la célula, como del
organismo entero. La actividad de AMPK modula enzimas metabólicas y factores de
transcripción, incluyendo los PPAR, que participan en el equilibrio intracelular entre la
49
utilización de los lípidos y de los hidratos de carbono. El estado de fosforilación de AMPK
es dependiente de una amplia gama de señales metabólicas y hormonales y tiene una
activación peptidérgica recíproca entre tejidos centrales y periféricos. En el hipotálamo, la
leptina y la insulina son inhibitorias; mientras que AgRP, la grelina y los
endocannabinoides activan AMPK para provocar una respuesta orexigenica y aumentar la
actividad simpática. En contraste, la leptina y la adiponectina son activadoras en el hígado y
el tejido adiposo y antagonizadas por la grelina y los endocannabinoides. Por lo tanto, los
tejidos periféricos aumentan la capacidad lipogénica, y disminuyen la oxidación de ácidos
grasos y la expresión de proteínas de desacoplamiento relacionadas con la termogénesis,
tanto por la inhibición periférica de AMPK como por efectos estimulantes adrenérgicos
centrales simulados cuando los niveles de grelina o endocannabinoides se elevan.151 Los
estudios con antagonistas de CB1 en modelos animales muestran que los efectos
orexigénicos de la grelina en el hipotálamo dependen de una vía funcional del SEC y son a
través de la activación de AMPK.152 Los fármacos antipsicóticos atípicos (obesogénicos)
actuan a través de los receptores H1 de histamina y también pueden activar a la AMPK
hipotalámica.153 Estos resultados sugieren que una amplia gama de contaminantes
ambientales que perturban los niveles de hormonas hipotalámicas peptidérgicas, imitan
activadores de lípidos endógenos del sistema cannabinoide o directamente afectan la
actividad de AMPK pueden tener la capacidad para conducir respuestas obesogénicas.
Dos estudios sirven para ejemplificar esta posibilidad. En uno se ha demostrado que el
TBT es capaz de activar AMPK en cultivos de células neuronales.154 Otro, señaló que las
dioxinas, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) y 1,2,3,4,7,8-hexaclorodibenzo-p-
dioxina (HxCDD), que normalmente inducen un síndrome de emaciación severa a dosis
altas (3,2 y 80 mg/kg, respectivamente), podrían también estimular el aumento de peso
50
corporal significativo en ratas a niveles de exposición bajos (0,05 y 1,25 mg/kg). La
activación periférica de AMPK, la inhibición de la actividad de la fosfoenolcarboxiquinasa
(PEPCK) y la disminución de los niveles séricos del factor de crecimiento similar a insulina
(IGF-1) se han asociado con mayores dosis de exposición a las dioxinas.155 Además, en el
síndrome de emaciación producido por estas toxinas, se han observado cambios en la
expresión dinámica de neuropéptidos hipotalámicos orexigénicos y anorexígenos
incluyendo NPY, POMC, CART y MCH. Se cree que este efecto es una consecuencia de la
actividad del receptor de aril hidrocarbono (AHR) en elementos de respuesta xenobiótica en
los promotores de estos genes.156,157
La pérdida de la regulación de moleculas clave, como la AMPK, y la activación de distintas
señales hormonales a diferentes dosis puede explicar el por qué el aumento en la dosis de
dioxinas (y tal vez otros obesógenos potenciales mencionados anteriormente) conducen a
un cambio entre la ganancia de peso o la pérdida del mismo.
5.4.- PROGRAMACIÓN METABÓLICA
La hiperfagia que resulta de la disrupción de los centros del apetito del hipotálamo es una
manera en la que los DE podrían desequilibrar el balance energético, pero puede no ser
suficiente para llegar a producir obesidad. Las señales hipotalámicas regulan las respuestas
de adaptación que alteran la eficiencia metabólica y establecen “puntos de ajuste”
metabólicos. A menos que este componente de adaptación esté crónicamente sobrepasado o
dañado, la termogénesis inducida por la dieta y los ciclos metabólicos fútiles trabajarán
para mantener el equilibrio energético y el peso corporal. Una parte importante del control
sobre estas respuestas de adaptación depende de la actividad del eje hipotálamo-pituitario-
tiroideo (HPT) que determina la producción de la hormona tiroidea sistémica, y ejerce
51
efectos generalizados en el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. La
conversión local de la tiroxina (T4) en triyodotironina (T3) que actúa como agonista del
receptor de la hormona tiroidea (TR) por la deiodinasa tipo 2 (DIO2) aumenta la
señalización de TR de una manera específica en el tejido. Combinado con la actividad
adrenérgica simpática, la señalización de TR elevada regula la expresión de un buen
número de componentes respiratorios, incluyendo la proteína desacoplante-1 (UCP-1) en el
tejido adiposo pardo y en el músculo, lo que reduce la eficiencia metabólica y aumenta el
gasto energético.158
Diversos estudios han relacionado a polimorfismos de las UCP a fenotipos específicos de
obesidad. También se ha descrito la importancia de los polimorfismos de las deionidasas en
el desarrollo de sindrome metabólico y resistencia a la insulina.
Se sabe que la bajada de los niveles circulantes de T4, la disminución de la síntesis
periférica de T3 o la reducción de la actividad simpática son capaces de bloquear respuestas
adaptativas y de promover una mayor propensión a la obesidad y al síndrome metabólico.
En este sentido, preocupa especialmente la disrupción endocrina provocada por la
exposición a PBDE. Los PBDE se utilizan ampliamente en productos manufacturados
como retardantes de flama y se hallan en el ser humano de forma frecuente. Muestras de
tejido adiposo y de hígado humanos contienen, respectivamente, en promedio 5,3 ± 3,0 y
3,6 ± 2,1 ng/g de peso graso estos compuestos.159 El riesgo asociado para padecer diabetes
y síndrome metabólico son, respectivamente, 1,9 y 3,1 veces mayor en los grupos con los
niveles séricos en el cuartil más alto de PBDE.160 En estudios en animales se ha demostrado
que estos compuestos alteran el eje tiroideo. Por ejemplo, Hoppe y cols. Encontraron que
tras 2 a 4 semanas de exposición a PBDE en ratas adultas, una disminución en los niveles
52
de tiroxina en plasma del 30%, afectando a la lipólisis y la glucooxidación estimulada por
insulina en los adipocitos aislados.161
Se ha visto que la exposición a dosis bajas de PDBE durante la gestación y la lactancia
también disminuye los niveles de tiroxina en suero causando a largo plazo cambios en la
morfología de la glándula tiroides.162-164 El daño producido por la exposición a sustancias
tóxicas durante el desarrollo es más grave dada la contribución que la tiroides neonatal
tiene en la integración de las señales ambientales maternas para la programación metabólica
y del peso corporal a largo plazo. Por ejemplo, la restricción dietética durante el
crecimiento intrauterino, objetivado como bajo peso neonatal, es un fuerte predictor para el
síndrome metabólico en los seres humanos.165,166 En estudios en ratas se ha encontrado
hipertiroidismo neonatal tras la restricción de proteínas de la madre durante la gestación y
la lactancia. Estas crías, al convertirse en adultos, presentaron una disminución en la
secreción de TSH, junto con una expresión de DIO1 y DIO2 alterada en la pituitaria y en el
músculo. Además, el hipertiroidismo neonatal causado por la administración directa de
tiroxina en roedores provocó un hipotiroidismo secundario, resultante en un aumento de la
masa adiposa acompañado por hiperleptinemia en el largo plazo.167,168 Por lo tanto, queda
demostrado que la alteración del eje tiroideo por DE es un factor que evidentemente
contribuye al desarrollo de obesidad.
La regulación apropiada sobre la señalización de las hormonas glucocorticoideas es un
componente crítico en la respuesta del eje HPA que regula las funciones metabólicas y la
respuesta al estrés en los tejidos periféricos. Los glucocorticoides también juegan un papel
importante en la diferenciación de los adipocitos. Un ambiente perinatal estresante, ya sea
por un desequilibrio nutricional o influencias psicosociales, puede alterar la señalización de
53
glucocorticoides hasta el punto que afecta la repuesta de los tejidos centrales y periféricos a
cambios fisiológicos en el largo plazo.169 La sobreestimulación de la producción de
glucocorticoides, la afectación del metabolismo del cortisol ya sea, reactivándolo por la 11β
esteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1) o inhibiéndolo, por la tipo 2 (11βHSD2); y la
activación de la señalización del receptor de glucocorticoides contribuyen en el desarrollo
de la obesidad.170
En el estudio de Boullu-Ciocca y colaboradores, la sobrealimentación postnatal de ratas dió
lugar a adultos con sobrepeso moderado y se asoció con un aumento en la secreción de
corticosterona basal e inducida por el estrés, así como a la sobreexpresión de GR y 11β
esteroide deshidrogenasa tipo 1 en el tejido adiposo visceral.171La sobreexpresión
transgénica de 11βHSD1 dirigida al tejido adiposo es suficiente para aumentar los niveles
de corticosterona, lo que resulta en obesidad visceral, intolerancia a la glucosa y resistencia
a la insulina. En contraste, la sobreexpresión de 11βHSD2 protege contra la obesidad
inducida por la dieta.172 La restricción intrauterina de proteínas también eleva los
glucocorticoides maternos, que pueden afectar el desarrollo del feto y la maduración del eje
HPA si no se protegen adecuadamente contra la inactivación de 11βHSD2 por vía
placentaria.173,174
Actualmente se conocen numerosos agentes dietéticos y ambientales con la capacidad de
elevar o disminuir la señalización de glucocorticoides.175,176 Por ejemplo, el ácido
glicirretínico, comúnmente usado como un agente edulcorante, o la carbenoxolona, un
derivado sintético, actúan como inhibidores de la 11βHSD. Una dosis de 2mg/día (lo que
equivale a aproximadamente 6 g de regaliz) de ácido glicirretínico resulta en una inhibición
de la 11βHSD2 renal, dando lugar a hipertensión en seres humanos.177
54
La exposición materna durante la gestación a carbenoxolona reduce el peso al nacer,
aumenta los niveles basales de corticosterona, altera la expresión hipotalámica del GR e
induce hiperglucemia en ratas.178,179 Asimismo, otros compuestos, como los
ditiocarbamatos presentes en cosméticos y productos agrícolas inhiben a 11βHSD2.180 Los
compuestos organoestánnicos como el DBT y el TBT inhiben a la 11βHSD2 afectando
directamente a los residuos de cisteína, críticos para la actividad enzimática.181,182 Existe
transferencia y acumulación de compuestos orgánicos del estaño en la placenta, tejidos
fetales, hígado y cerebro tras la dosificación materna, lo que sugiere un hipercortisolismo
localizado mediante el cual las acciones de protección de 11βHSD2 en los tejidos fetales se
ve comprometida.183
El importante papel que las respuestas del medio ambiente y el estrés nutricional fetal
ejercen sobre la regulación a largo plazo de las funciones metabólicas es cada vez más
evidente.
La programación epigenética es una ruta establecida por la que las experiencias tempranas
de la vida, incluyendo la exposición subóptima a los nutrientes, el estrés conductual o la
exposición a sustancias tóxicas, puede persistir y provocar respuestas fisiológicas
inadecuadas en etapas posteriores (el paradigma de la base fetal de la enfermedad del
adulto). En estudios con ratas, se ha observado la impronta epigenética de GR y sus dianas
tras la restricción perinatal de nutrientes, la exposición a una variedad de hormonas,
incluyendo la dexametasona o tóxicos como el benzopireno.184,185 La depresión en las
madres humanas también se asocia con un aumento en la metilación del sitio promotor de
GR y una respuesta al estrés alterada en los recién nacidos.186-188 Esta impronta en algunos
casos persiste a través de múltiples generaciones posteriores. Un proceso epigenético como
55
éste podría ser el causante de la amplificación de los efectos ambientales que llegan a
provocar cambios tan importantes en la prevalencia de las enfermedades, como puede ser el
caso de la obesidad.
56
6.- DISCUSIÓN
Aunque la etiología exacta de la obesidad al día de hoy es desconocida, se puede
afirmar con seguridad que ciertos compuestos químicos que se encuentran en el ambiente y
a los que el ser humano está expuesto constantemente pueden influir de manera importante
en el aumento del peso corporal y en general, en la epidemia global de la obesidad, tanto en
países desarrollados como en vías de desarrollo.
Tras concluir esta revisión podemos resumir los mecanismos de acción principales de estas
sustancias en 4 tipos; la alteración de receptores nucleares, la disrupción de esteroides
sexuales, la afección de ejes centrales mediante distintas vías, como son la señalización
endocannabinoide y de hormonas peptidérgicas, y finalmente la alteración de la
programación metabólica desde etapas tempranas del desarrollo.
Aunque actualmente existen nuevos esfuerzos hacia mejorar los modelos de investigación y
hacerlos mas similares a lo que ocurre en el ser humano189 aún queda mucho por saber. El
estudio y clasificación de los DE son complicados, debido a que una misma sustancia
podría actuar en diferentes sitios al mismo tiempo amplificando su efecto, así como
sustancias muy distintas entre sí pueden afectar al organismo al mismo nivel con
mecanismos prácticamente idénticos. Además, aún falta determinar el efecto que podría
tener la exposición a mezclas de diferentes compuestos en un mismo individuo y en un
momento determinado de la vida. A este respecto, se puede decir que la etapa de la vida en
la que sucede la exposición también es determinante; es evidente que el individuo es
mucho más susceptible al efecto de los DE en la etapa de desarrollo fetal y perinatal,
sufriendo daños que permanecen y/o se expresan más tarde en la vida.
57
Las respuestas secundarias a la exposición a estos tóxicos potencialmente obesógenos
tambien son dependientes de la dosis, siendo que las dosis mayores se relacionan con
pérdida de peso que puede llegar a ser muy importante, e incluso emaciación. Mientras que
dosis más pequeñas se relacionan con el posterior desarrollo de obesidad.
Todos estos datos podrían ser de gran utilidad en el futuro para el desarrollo de estrategias
de tratamiento para disminuir la gran prevalencia actual de la obesidad.
En mayo del 2009 se inició un importante estudio que pretende probar la hipótesis de que la
exposición a DE en etapas tempranas de la vida representa un factor de riesgo importante
para el desarrollo de obesidad. Este estudio es llamado “Proyecto OBELIX” por las siglas
de su título completo en inglés (OBesogenic Endocrine disrupting chemicals: LInking
prenatal eXposure to the development of obesity later in life). Se trata de un estudio de 4
años con 5 objetivos principales; 1)Evaluar la exposición en los primeros años de vida en
los seres humanos a los principales DE identificados como posibles inductores de obesidad
(dioxinas, bifenilos policlorados, pesticidas organoclorados, retardantes de flama bromados,
ftalatos y compuestos perfluorados), mediante el uso de cohortes de madres e hijos en 4
regiones europeas con diferentes patrones de exposición de contaminantes alimentarios.
2)Relacionar la exposición temprana a los DE con marcadores clínicos, nuevos
biomarcadores y otros datos relacionados con la obesidad. 3)Representar el peligro de la
exposición temprana a los DE para el desarrollo de la obesidad en el futuro mediante el uso
de modelos animales. 4)Determinar los mecanismos de acción que tienen los DE sobre la
programación en el desarrollo mediante análisis genómicos y epigenéticos in vitro e in vivo.
5)Evaluar el riesgo de la exposición prenatal a los DE en los alimentos, relacionando los
58
datos de exposición materna y efectos en la salud de sus hijos, y también analizando los
resultados de estudios en animales.188
Los resultados de este estudio serán de gran importancia, ya que se espera que respondan
muchas preguntas que hasta el día de hoy permanecen sin respuesta en el estudio de los DE.
Además podrían ser determinantes en el establecimiento de medidas de precaución
necesarias para disminuír la exposición a ciertos compuestos en la población mundial, las
cuales son prácticamente nulas hasta el momento. A excepción de la prohibición de algunos
compuestos de uso industrial, y ciertas recomendaciones emitidas por la FDA, no existen
medidas efectivas para evitar o disminuir la exposición a sustancias dañinas de uso
cotidiano, ni siquiera en las poblaciones más vulnerables, por parte de las autoridades
pertinentes hasta el día de hoy. Además existe muy poca información a este respecto al
alcance de la población en general, por lo que se requiere una mayor difusión del tema.
59
7.- CONCLUSIONES
Tras realizar esta revisión podemos concluir que en efecto, y como ya se conocía,
existen compuestos químicos, tanto naturales como elaborados por el hombre que son
capaces de alterar el sistema endocrino en prácticamente todos sus componentes, y entre
sus múltiples efectos está el de provocar la ganancia de peso corporal.
En los trabajos revisados se encontraron principalmente 4 mecanismos de acción por los
que los una gran variedad de compuestos afectan a la adipogénesis y provocan obesidad: 1)
Los receptores hormonales nucleares, particularmente la activación de RXR-PPARγ. Entre
los compuestos que actuan a este nivel se encuentran los organoestánnicos, el BPA, los
ftalatos y diversos PFOA. 2) La ruta de los esteroides sexuales, particularmente el receptor
de FSH (FOR), el de la aromatasa (Ar), el receptor de estrógenos (ERα) y el receptor de
andrógenos (AR); se ha comprobado el efecto pro-adipogénico que sustancias como los
fitoestrógenos, el BPA y el DES tienen sobre esta vía. 3) La disrupción de los ejes centrales
mediante la alteración de señales endocannabinoides, monoaminoérgicas y peptidérgicas
generadas por el tracto digestivo, el tejido adiposo y el cerebro; obesógenos ambientales
como el BPA, el nonilfenol, el DEHP, diversos organoestánnicos y algunos fármacos tienen
su influencia sobre estas señales. 4)La alteración metabólica sobre el eje tiroideo y la
señalización de glucocorticoides; acción comprobada en los compuestos organoestánnicos,
los PBDE y los ditiocarbamatos.
Los seres humanos estamos constantemente expuestos a estos compuestos a través de los
residuos de pesticidas, conservantes y aditivos que ingerimos con los alimentos y el agua
contaminada, los inhalamos al encontrarse suspendidos en el aire que respiramos o se
absorben por vía cutánea a través de productos de cuidado personal.
60
Estas sustancias pueden permanecer indefinidamente en el organismo, ya que se acumulan
en los depósitos de grasa corporal y pueden ser transferidas a través de la barrera materna
placentaria y la leche materna, provocando daños incluso desde antes del nacimiento.
61
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