enfermedad de wilson
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Exposicion de Enfermedad de WilsonTRANSCRIPT
ENFERMEDAD DE WILSON
R i c a rd o L u i s Z av a l et a A l vaM é d i c o Re s i d e nte d e
G a s t r o e nt e r o l o g í a
DEFINICIÓN
“Es un trastorno hereditariodel metabolismo del cobre con carácter autosómico recesivo,
caracterizado por una disminución de su excreción biliar produciéndose su acumulación en distintos órganos,
principalmente el hígado y el cerebro conduciendo al daño hepático, alteraciones
neurológicas y/o neuropsiquiátricas.”
Alejandra Ochoa Palominos, Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España. Gastroenterol Hepatol. 013;36(2):86---91roenterol
Hepatol. 2013;36(2):86---91
ANTECEDENTESHISTORICOS
Samuel Alexander Kinnier Wilson (1877-1973)
“Degeneración lenticular progresiva y enfermedad
nerviosa familiar que se acompaña de cirrosis hepática”
EPIDEMIOLOGIA
La prevalencia estimada es de 30 casos por millón de habitantes.
3 – 50 años de edad
Mutación ATP7B (cromosoma 13) - 1%.
Alejandra Ochoa Palominos, Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España. Gastroenterol Hepatol. 013;36(2):86---91roenterol
Hepatol. 2013;36(2):86---91
25% Sano25% Afectado50% Portador sano
Riesgo de padecer la enfermedad de Wilson en hijos de padres afectados es de 1 en 200*
17/1061/90 a 1/150
Inicio de los síntomasInfanciaAdolescenciaInicio de la edad adulta
3-50 años
Aspectos normales delmetabolismo del cobre
100 - 150 mg de cobre en el cuerpo del adulto
> 5mg/dl en la sangre (cupremia)
Ingesta diaria de cobre2-4 mg
50% se absorbe en el estómago y la parte
alta del intestino delgado*
50% se excreta en las heces
CERULOPLASMINA, ALBÚMINA Y METALOTIONEINAS
27-37 mg/dL
90% del cobre plasmático
Unión a 6 átomos de cobre no fácilmente
intercambiable.
3,5 y 5,0 gr/Dl54,31% de la
proteína plasmática total
10% restante del cobre plasmático
Menor afinidad por el cobre
6.5 kDa
Hepatocitos
Grupo –tiol (SH)
Metales pesados fisiológicos (zinc, cobre, selenio)
Metales pesados xenobióticos
(cadmio, mercurio, plata y arsénico)
ETIOLOGIA
La EW es un trastorno congénito que se transmite por herencia autosómica recesiva
Está causada por una mutación en el cromosoma13 (13q14.3) en los 2 alelos del gen ATP7B
Es un gen que codifica para la síntesis del polipéptido beta de la ATPasa transportadora de cobre(Cu++)
Presenta una longitud de 78.825 pares de bases. Codifica para un polipéptido de 1465 aminoácidos
Hasta la fecha, se han descrito más de 200 mutaciones de diverso tipo (deleciones, e inserciones).
La EW se hace sintomática en forma de afectación hepática o neuropsiquiátrica
13q14.3
His 1069 Glu
FISIOPATOLOGIA
Deposito intracelular anormal de Cu en las células hepáticas
Producción de lesiones degenerativas en hígado, ojos y cerebro principalmente
La base de la EW es el impedimento en la excreción
biliar del exceso de cobre
Cobre: 2-4mg:• siendo regulado el cobre excesivo, mediante su excreción biliar.• Y eliminado por las heces
30-40% ingerido por el estomago y duodeno
MetalotioneínasExportarse al exteriora través de ATP7A
Albúmina Holoceruloplasmina
hCtr1 (De los hepatocitos)
El cobre intracelular en tejidos como el hígado o el intestino puede
encontrarse unido a ligan- dos de bajo peso molecular, como el glutatión, las metalotioneínas y el chaperon HAH1
(también denominado Atox1)
ATP7B
Fracaso de la función de ATP7B:
1. Retención de cobre en exceso en el hepatocito:• Daño oxidativo en los organelos subcelulares
(mitocondrias) sufren trastornos en la cadena respiratoria y en la fosforilación oxidativa por el exceso de radicales libres.
2. La síntesis de ceruloplasmina está disminuida y tiene una vida media acortada, por lo que el valor sérico es bajo.
Mecanismos para compensar el exceso de cobre:
Descenso de su absorción intestinal
Aumento de la fijación del metal en el citoplasma, aumentando la tasa de saturación del cobre en la metalotioneina.
El daño en el hepatocito causado por el cobre, permite la salida de este a la circulación.
Mutación del gen ATP7B El cobre no puede ser vertido a la bilis Se acumula en los hepatocitos El cobre no puede pasar al trans-Golgi,no puede unirse a la apoceruloplasmina,ni formar holoceruloplasmina.
Esto provoca que la excreción biliar sea marcadamente disminuida.
La cantidad de cobre que pasa a la sangre lo hace en su forma libre, por lo que se deposita fácilmente en los tejidos.
Hacia los cinco años de edad, el cobre no unido a ceruloplasmina desborda hacia la circulación y
comienza a provocar alteraciones.
El tejido cerebral, y dentro de él los núcleos de la base lenticular y putamen, son los más sensibles a la
toxicidad oxidativa del cobre
El deposito de cobre en la membrana de Descemet origina el anillo de Kayser-Fleischer
CUADRO CLÍNICO
Alteraciones sutiles
en la movilidad
Bajo rendimiento escolar
SIGNOS EN LA
FASE INICIA
L
Alteraciones en
fonética
Alteraciones en la escritura
Trastornos del comportamien
to
INICIO DE LAS MAN-IFESTACIONES
CLÍNICASHepáticas (42%)
Neurológica (34%)
Hematológica (15%)
Psiquiatrica (10%)
Endocrinologica (12%)
Renal (1%)
MANIFESTACIONES HEPÁTICASIctericia
Epistaxis
Dolor abdominal
Náuseas y/o hematemesis
Ascitis
Hepatitis aguda o crónica
Hepatomegalia (elevación de las enzimas hepáticas)
Hipertensión portal con hiperesplenismo
Diátesis hemorrágica
Hepatitis fulminante con coagulopatía severa
Temblor
Disartría
Risa sardónica Rigidez
Disfagia
Sialorrea Discinesia
Ataxia
Alteración de la marcha
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
TREMOR Y
DISTONIA
La causa de los síntomas neurológicos es la afectación extrapiramidal o cerebelosa
MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS
Depresión
Irritabilidad
Agresividad
Esquizofrenia
Inhibición
sexual
Ansiedad
Psicosis
Angustia
• Anillo de Kayser-Fleischer
• Cataratas en girasol
MANIFESTACIONESOCULARES
• Anemia hemolítica• Coagulopatía
MANIFESTACIONES
HEMATOLÓGICAS
MANIFESTACIONES
RENALES
Azotemia
Reducción de filtración glomerular
Proteinuria y fosfaturia
OTRAS MANIFESTACIONESDERMATOLÓGICAS• Hiperpigmetación cutánea• Lúnulas azules
REUMATOLÓGICAS• Osteoporosis• Osteomalacia• Calcificaciones articulares
ENDÓCRINAS• Amenorrea• Pubertad Tardía
CARDIACAS• Cardiomiopatías• Arritmias
DIAGNOSTICO
DIAGNÓSTICOSe requiere conocer la amplia variedad de formas de presentación, siendo esencial un diagnóstico temprano para prevenir la progresión de las lesiones.
Algoritmo de Diagnóstico de Enfermedad de Wilson
• Signos y síntomas de disfunción hepática– Hallazgos de disfunción hepática.– Perfil hepático.
• Signos y síntomas neurológicos• Valoración de concentración cúprica
– Cupremia.– Cupruria.– Ceruloplasmina serica.– Biopsia hepática.– Anillo de Kayser-Fleischer.
Pensar en enfermedad de Wilson en las siguientes circunstancias
Hepatopatía de causa desconocida Hepatitis aguda con
fosfatasa alcalina baja y aumento importante de
bilirrubina
Anillo de Kayser-Fleisher
Pacientes jóvenes con temblor o trastornos del movimiento, disartria o disfagia de causa
no aclarada.
Historia familiar de enfermedad de Wilson
Adolescentes con trastornos del comportamiento o con problemas
escolares que presenten una elevación de las transaminasas
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Bioquímico
CeruloplasminaExcreción
Urinaria de cobre
Cobre HepáticoCobre sérico(total y libre)
EVOLUCIÓN DEL PERFIL HEPÁTICO
• Función hepática– Bilirrubina total – Bilirrubina no conjugada (indirecta) – Bilirrubina conjugada (directa) – Aspartato amino transferasa (TGO) – Alanina amino transferasa (TGP) – Gammaglutamil transpeptidasa – Fosfatasa alcalina (ALP) – Proteínas totales– Albúmina sérica – Globulina – Relación albúmina-globulina
• Perfil de metales pesados
Son característicos los cambios :
* En los ganglios basales
* El tálamo
* El núcleo dentado
* Y la atrofia cortical generalizada asociada a dilatación de los ventrículos reflejo de la degeneración cavitaria con marcada gliosis y pérdidas neuronales por la acumulación de cobre.
RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL
VALORES NORMALES
SANOSÍNDROME DE WILSON HEPATITIS CIRROSIS
Con anillo de Kayser-Fleischer Angiomas en arañas
Con manifestaciones neuropatólogicas derivadas de los
ganglios basalesHepatomegalia
Ceruloplasmina sérica: 20-40 mg/dl Ceruloplasmina sérica: <10 mg/dl Esplenomegalia
Cobre hepático: 20-50 mg/g de tejido
seco) Cobre hepático: > 250 mg/g de
tejido seco Dolor en cuadrante
Cupruria: < 40-50 mg/24 hs Cupruria: >100 mg/24 hs Ictericia
Cobre plasmático libre: 80-120 mg /dl Cobre plasmático libre: <80 mg/dl Palma hepática
Según Sternli
eb
Anillo de Kayser- Fleischer
Ceruloplasmina sérica inferior a 20
mg/dl
Típicos hallazgos neuropsiquiátricos
Aumento del cobre intrahepático
>250mg/g peso del tejido hepático seco
Cobre urinario >100mg/24hr
Para un diagnóstico definitivo hay que
detectar dos o más de los siguientes datos
TRATAMIENTO Y MANEJO
• El tratamiento de la EW consiste en distribuir la carga
de cobre acumulado mediante agentes como:
• Penicilamina• Tetratiomolibdato amónico
• Trientina• Cinc• Trasplante hepático
…así como la regulación de los síntomas secundarios.
Los analizaremos a continuación.
Tanto los pacientes sintomáticos como los
asintomáticos requieren tratamiento durante toda su vida.
Con la terapia adecuada los enfermos
asintomáticos permanecen sin
síntomas y la mayoría de los sintomáticos tienen una mejoría parcial o total de su
enfermedad.
La finalidad del tratamiento consiste en prevenir o disminuir los
efectos tóxicos del exceso de cobre,
mediante su excreción y bloqueo de la
absorción.
TRATAMIENTOS MÁS RECOMENDABLES
1) Acetato de Cinc
El uso de cinc es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson y esencialmente no es tóxico.
- NOMBRE COMERCIAL: “Galzin” fabricado por Gate Pharmaceuticals.
- DOSIS: Adulto, 50 mg de cinc elemental 3 veces
al día (deben transcurrir al menos 60 minutos entre el consumo de alimentos).
2) Trientina
La trientina es un cupriurético eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Administrable por vía oral.Dosis de 750 - 1500 mg/día, empezando con 250 mg/día subiendo la dosis de semana en semana.
Nombre comercial: Syprine
• Acción: aumenta la cupriuresis y la excreción fecal de cobre.
• Ventajas: Efectivo, acción rápida moderada.• Desventajas: Moderadamente tóxico, teratogénico.
• 3) Tetratiomolibdato amónico
El tetratiomolibdato amónico se recomienda en las formas neurológicas, ya que el empeoramiento neurológico durante este tratamiento quelante es mucho más raro que con la D-penicilamina o la trientina.
Este tratamiento se ha propuesto como terapia inicial de la enfermedad de Wilson en aquellos pacientes con déficit.
4) Penicilamina
La penicilamina es un fármaco quelante eficaz del cobre, mercurio, cinc y plomo. Dosis recomendad 250 mg/día aumentando cada semana 250 mg hasta alcanzar una dosis de 1000 mg (Asintomático) y 1500 mg /día (Casos sintomáticos) .
• Nombre comercial: “Cuprimine”• Acción: Aumenta la cupriuresis (cantidad
de cobre en orina).
5) Trasplante de Hígado
• El trasplante hepático está indicado en aquellos pacientes con enfermedad hepática muy avanzada, que no responden al tratamiento convencional.
• Mejora los síntomas neurológicos al eliminar el cobre
• Es difícil determinar el momento en el que considerar que el tratamiento médico es inefectivo, pues la mejoría puede tardar hasta 4 años en manifestarse.
• CONSIDERACIONES:
• Debido a la mortalidad de la técnica y a la toma indefinida de
inmunosupresores, de momento no se recomienda aplicar
esta técnica de rutina, al menos mientras no se descubra un
marcador pronóstico de respuesta al tratamiento médico
Edo. De la enfermedad Primera elección. Segunda elección.
Fase hepática inicial - Hepatitis sin descompensación
Acetato de cinc Trientina
Descompensación hepática - Leve
- Moderada - Intensa
Trientina y Cinc Trientina y Cinc
Transplante de Hígado
Penicinalmina y CincTransplante de Hígado
Trientina y Cinc
Signos neurológicos Tetramolibdato y Cinc Cinc
Fármaco de sostén Cinc Trientina
Fase presintomática Cinc Trientina
Niños Cinc Trientina
Embarazadas Cinc Trientina
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL COBRE RECOMENDADOS EN EW
VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO.
• Tras utilizar trientina o penicilamina por primera vez en el tratamiento, se deben vigilar sus efectos adversos, especialmente la supresión de la médula ósea y proteinuria.
• Se deben realizar biometrías hemáticas completas, perfiles bioquímicos habituales y exámenes generales de orina a intervalos semanales a un mes, posteriormente quincenales durante 2 meses, después a lapsos mensuales durante 3 y 4 meses.
Monitorización Terapeútica en la Enfermedad de Wilson
Enfermedad de Wilson en el Embarazo
• Con terapia adecuada, la supervivencia de las mujeres afectadas de EW es excelente y , por tanto, el embarazo es totalmente factible.
• La EW no reduce la fertilidad.