UNIVERSIDAD AUTNOMA DE COAHUILA Facultad de Medicina, Unidad TorrenCLINOPATOLOGA DE GASTROENTEROLOGA DR. LUIS IGNACIO GURZA MORALESPRESENTA: YESSICA MIREYA MORENO AZPILCUETA CARRERA MDICO CIRUJANO GENERAL

DEFINICINTrastorno autosmico recesivo causada por mutacin en el gen ATP7B, cuyo producto es una ATPasa transportadora de cobre ligada a membrana.

DEFINICINDisminucin de la incorporacin de Cu a la ceruloplasmina a nivel heptico y la consiguiente disminucin de su excrecin biliar.

Acumulacin de Cu en hgado, cerebro, rin y crnea.

HISTORIA1912- K. Wilson describe la degeneracin hepatolenticular como trastorno familiar con deterioro neurolgico progresivo + hepatopata crnica. Kayser y Fleisher observan el depsito corneal. 1947- Se establece el papel del cobre. 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13). 1993- Se identifica el gen responsable.

INCIDENCIA1/30,000 recin nacidos vivos. No diferencias entre razas ni sexos.CONSIDERACIN GENTICA EL RIESGO DE LA ENFERMEDAD EN LOS HIJOS DE UN PACIENTE AFECTADO ES DE 1 EN 200.

METABOLISMO DEL COBRECU DIETA >> NECESIDADES METABLICAS Ingesta Cu (1.5 -4 mg/da) 60% absorcin intestinal Unin a albminaOrina (515%) Otros tejidos (12%)

HIGADO

METABOLISMO DEL COBREEn el hgado Eliminacin biliar del Cu (1-4 mg/d). Unin a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina. Metalotionenas unen Cu de forma atxica.

METABOLISMO DEL COBREApoceruloplasmina + Cu = CeruloplasminaCERULOPLASMINA protena transportadora de Cu protena de fase aguda (embarazo, hepatopata crnica, estrgenos exgenos).

METABOLISMO DEL COBRECOBRE Necesario para sntesis de enzimas esenciales. Formacin tejidos de unin. (CRECIMIENTO!!)

DEFECTO GENTICO: ETIOPATOGENIAGen ATP 7B (Cr 13q) Prot ATP 7B (transporta Cu dentro del hgado). Localizacin-Funcin: 1. Perinuclear: unin Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmtica: excrecin Cu. Mltiples mutaciones.

PREGUNTA NO. 1En la enfermedad de Wilson:A La herencia es autosmica dominante y el gen de la enfermedad se localiza en el cromosoma 22 B La herencia es autosmica recesiva y el gen de la enfermedad se ha localizado en el cromosoma 19 C La herencia est ligada al cromosoma X D La herencia es autosmica recesiva y el gen de la enfermedad se ha localizado en el cromosoma 13 E Ninguna de las anteriores

PREGUNTA NO.2Indique en qu cromosoma se encuentra el gen responsable de la enfermedad de Wilson:A Cromosoma 7 B Cromosoma 11 C Cromosoma 13 D Cromosoma 18 E Cromosoma 19

PATOGENIAMutacin gen ATP 7B ATP 7B defectuosa. Defecto unin Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmtica Defecto de la secrecin biliar de Cu: Acumulacin de Cu en hgado

PATOGENIAEl exceso de Cu en el hgado 1. Unin a metalotionenas en citoplasma hasta exceder su capacidad. 2. Depsito en lisosomas y produccin de radicales libres. 3. Dao en hepatocito (disfuncin mitocondrial).

PATOGENIADepsito de Cu excede capacidad hepatocito salida de Cu a la sangre dao de otros rganos (cerebro, rin, crnea).

PREGUNTA NO. 3Un trastorno gentico autosmico recesivo del metabolismo del cobre, caracterizado por degeneracin hepatolenticular, es: (A) la enfermedad de Wilson (B) el sndrome de Reye (C) la colangitis esclerosante primaria

PATOGENIA (ALGORITMO)

PREGUNTA NO. 4INDIQUE CON CUL DE LAS SIGUIENTES PATOLOGAS SE ASOCIA FRECUENTEMENTE LA COLANGITIS ESCLEROSANTE: a) b) c) d) PANSEROSITIS TUBERCULOSA. COLITIS GRANULOMATOSA. ENFERMEDAD DE WILSON. SEUDOMIXOMA PERITONEAL.

e) PANCRETITIS NECROSANTE.

ANATOMA PATOLGICAA nivel celular: 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tincin -) 2. Cu en lisosomas (tincin +)

ANATOMA PATOLGICAA nivel histolgico: - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucgeno en ncleo, necrosis focal - Fibrosis periportal - Cirrosis micro o macronodular

ANATOMA PATOLGICACambios mitocondriales: - Muy especficos:EN AUSENCIA DE COLESTASIS PATOGNOMNICO

- Dilatacin de las cisternas mitocondriales

MANIFESTACIONES CLNICASHPATICAS OFTALMOLGICAS

PSIQUIATRICAS

NEUROLGICAS OTRAS

CLNICA6-40 aos (casos en < 3 y >60 aos) * * Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentacin variable (depende de la edad) Nios afectacin heptica Adultos jvenes afectacin neurolgica Clsicamente; 40% hepatopata, 50% neurolgicos, 10% tubulopata o anemia hemoltica

MANIFESTACIONES CLNICAS: HEPATOPATAForma asintomtica: Sospechar en nios con transaminasas , hepatomegalia o esteatosis Hepatopata crnica/Cirrosis: ms comn - Insuficiencia hepatocelular; ictericia, hipoalbuminemia, alteracin coagulacin - Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis, hemorragia

MANIFESTACIONES CLNICAS: HEPATOPATASimular H. Autoinmune: Sntomas inespecficos (artralgias, erupcin cutnea). Inmunoglobulinas y Ac inespecficos Evolucin desfavorable al tratar con corticoides Hepatitis fulminante: nios o jvenes Insuf. heptica severa, anemia hemoltica, IRA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA , Brb

MANIFESTACIONES CLNICAS: NEUROLGICAS2-3 dcada. Implica salida de Cu del hgado dao cerebral Afectacin heptica (clnica o subclnica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%)

MANIFESTACIONES CLNICAS: NEUROLGICASClnica: - Trastornos movimiento: temblor de reposo, falta coordinacin. - Distona rgida: facies de mscara, alteracin marcha. - Trastorno pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. LCR: Niveles de Cu .

MANIFESTACIONES CLNICAS: PSIQUITRICASAcompaando sntomas neurolgicos. 20% slo sntomas psiquitricos Depresin, alteracin de la conducta (disminucin rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, prdida de la inhibicin sexual

MANIFESTACIONES CLNICAS: OFTALMOLGICASAnillo de Kayser-Fleisher: Depsito de cobre en la crnea Ausente en 15-50% hepatopata Ausente en 5% de neurolgica Catarata en girasol: Depsito de Cu en cristalino NO interfieren con la visin

MANIFESTACIONES CLNICAS: OTRASAnemia hemoltica (Coombs -): crnica o en crisis. Pensar en Wilson en nios con colelitiasis!! Nefropata:nefrolitiasis Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz

MANIFESTACIONES CLNICAS: OTRASCardaca: miocardiopata, arritmias, muerte sbita Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Pancreatitis

ESTADIOSSegn el curso clnico presenta 4 estadios: Estadio 1: El cobre se acumula en el citosol y los liposomas de los hepatocitos. Paciente asintomtico. Estadio 2: Al saturarse los hepatocitos el cobre es liberado a la circulacin, redistribuyndose en todo el organismo. El curso clnico contina siendo silente. Estadio 3: La acumulacin de cobre en todos los tejidos producen cirrosis y disfuncin neurolgica, oftalmolgica y renal. Si se realiza el tratamiento correcto en este estadio y se normalizan los niveles de cobre, se pueden resolver los sntomas. Estadio 4: El dao tisular es irreversible.

PREGUNTA NO.5Indique la proposicin falsa en relacin con las demencias:A La corea de Huntington cursa con demencia B Los tumores cerebrales son causa de demencia C Las intoxicaciones crnicas por frmacos hipnticos no son causa de demencia D La enfermedad de Wilson cursa con demencia E La esclerosis lateral amiotrfica no es causa de demencia

PREGUNTA NO.6La condrocalcinosis se puede asociar a todas excepto a una de las siguientes entidades:

A Hipofosfatasia B Hipomagnesemia C Hiperparatiroidismo D Hemocromatosis E Hipogonadismo

DIAGNSTICODatos clnicos + analticos.Hepatopata + anillo de K-F + ceruloplasmina = Dx. DEFINITIVO (minora de casos).

PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalas hepticas y neurolgicas. Diagnstico y tratamiento precoz Buen pronstico.

DIAGNSTICOPRESENTACIN CLSICA

DIAGNOSTICODatos analticos:Normal Ceruloplasmina (mg/dL) Cu srico (g/L) Cu urinario (g/d) Cu heptico (g/g p.s.) 20-35 700-1520 200

BIOPSIA HEPATICAHistologa: inespecfica. Evala la gravedad. Tincin: + en estadio avanzado SI SUPONE UN RIESGO POSTPONER

COBRE HEPATICO 250 g/ g. peso seco EW (PATRON ORO) Problemas: Estadio inicial: fiable (distribucin difusa) Estadio avanzado: menos fiable (heterognea)

ANALISIS GENTICOSensibilidad 99%

En pases con alta prevalencia para una mutacin se realiza anlisis gentico para diagnstico de sintomticos

TRATAMIENTO La mayora tendrn una vida media normal con un tratamiento efectivoTto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulacin Consigue: - Evolucin favorable de asintomticos - Normaliza funcin heptica de los presintomticos - Mejora 50% hepatopata avanzada Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 aos

DIETA No hay evidencia de que sea necesaria Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hgado, nueces, chocolate y hongos Usar agua destilada si la concentracin de Cu es alta

PENICILAMINA???? Frmaco de 1 eleccin en EW Mecanismo: - excrecin urinaria de Cu (forma quelato soluble) - activa la sntesis de MT (fijador de Cu no txico) Dosis: - Inicio: 1-1`5 g/da (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/da - Asociar piridoxina (25 mg/da)

PENICILAMINA-EFECTOS 2Aparecen en un 30%!! Reacciones de hipersensibilidad (10%): - Aparicin temprana (1 semana) - Fiebre, erupcin cutnea, adenopatas - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona Sntomas neurolgicos: - 25 % secuelas sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

PENICILAMINA-EFECTOS 2 Efectos graves (5%): - Trombopenia, leucopenia, anemia aplsica. - Sndrome nefrtico (Goodpasture), LES, miastenia. SUSPENDER. Reacciones cutneas: - Acantosis nigricans, pnfigo, elastosis serpinginosa perforante. SUSPENDER. Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis). NO SUSPENDER

TRIENTINA Terapia de 2 lnea !!! Menos potente pero igual de efectiva clnicamente Mecanismo: excrecin urinaria de Cu interfiere con la absorcin intestinal Dosis: 1-2 g/da (3 tomas-ayunas) Efectos adversos: menor toxicidad - Anemia sideroblstica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

ZINCMecanismo: activa sntesis de MT - Enterocito: dismininuye la absorcin intestinal - Hepatocito: une Cu de forma atxica Dosis: 150 mg/da (3 dosis). Separado de quelante. Efectos adversos: gastritis Indicaciones: - Pacientes asintomticos - Mantenimiento tras detoxificacin - Combinado

TETRATIOMOLIBDATO El quelante ms potente Mecanismo: - Forma complejo no txico con el cobre (previene su depsito en los tejidos) - Fija el Cu unido a MT Indicaciones: - Deterioro neurolgico con penicilamina Problemas: - Menos efectivo que trientina + Zinc y ms txico - No comercializado

TRANSPLANTE HEPATICOIndicaciones: - Hepatitis fulminante (ndice pronstico) - Insuficiencia heptica aguda por abandono del tratamiento - Cirrosis descompensada Supervivencia: 79-87% al ao

PREGUNTA NO. 7Cul de estos enunciados es falso en la enfermedad de Wilson?A Aumento del cobre heptico B Aumento de la eliminacin de cobre urinario C En todos los casos la ceruloplasmina est disminuida D Disminucin de la concentracin total de cobre en suero E Depsitos de cobre en hgado, cerebro, riones y crnea

PREGUNTA NO. 8Uno de los siguientes tratamientos no est indicado en la enfermedad de Wilson: A Penicilamina B Cinc C Tacrina D Trientina E Trasplante heptico

DefinicinTrastorno gentico caracterizado por aumento en la absorcin intestinal y depsito de hierro en el organismo. Mayora: mutacin gen HFE 80-90% homocigotos para mutacin C282Y.

Proten a HFE

DEFINICIN

CONSIDERACIN GENTICA

CONSIDERACIN GENTCA

Hemocromatos is hereditarias

Causas de sobrecarga de hierroASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFEH juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana

Enfermedades hematolgicasTalasemia mayor, A. sideroblsticas, a.hemolticas crnicas, a, aplsicas

Sobrecarga parenteral de hierro:transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodilisis,

Sobrecargas de hierro secundarias

Enfermedades hepticas crnicasHepatitis B y C, enfermedad heptica alcohlica, EHNA,

MiscelneaHemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

PATOGENIA1. Mutacin C282Y impide la unin de HFE 2M. 2. Impide transporte hasta la membrana basolateral de la clulas de sideropenia intracelular las criptas Ms expresin de DMT-1 y su unin

e o ne m A t u

EpidemiologaEnfermedad gentica ms frecuente en OccidentePortadores 10%

Mayora asintomticos 40 50 aos 10 : 1

ClnicaMayora:ASINTOMTICOS Sntomas inespecficos: astenia, artralgias

HepticaHepatomegalia, 30 50% hipertransaminasemia, Cirrosis Hepatocarcinoma Potenciacin hepatopata alcohlica

EndocrinoDiabetes mellitus. Hipogonadismo: Prdida lbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo

ClnicaCutnea: (70%) hiperpigmentacin Cardaca (30%)Miocardiopata: Arritmias auriculares y ventriculares Insuficiencia cardaca

Articular (20-30%)Artropata de 2 y 3 articulacin MCF

rtropata de 2 y 3 articulacin MCF

EXPLORACIN FSICA

Diagnstico1. Pruebas serolgicas 2. Estudio gentico 3. Biopsia heptica 4. Flebotoma cuantitativa 5. Pruebas de imagen

Diagnstico1. Pruebas serolgicas:ndice Saturacin Transferrina Manifestacin fenotpica ms temprana

Ferriteninemia Depsitos de hierro Menos S que IST, No Especfica Valores > 300 g/ml en y > 200 g/ml en En HH confirmada, Si > 1000 g/ml: fibrosis heptica Sideremia

Diagnstico2. Estudio genticoC282Y/C282Y o C282Y/H63D Confirmacin diagnstica si sobrecarga frrica por IST o ferritina, tinciones o biopsia heptica Cribado familiar (nico) Cribado poblacional

Diagnstico3. Biopsia hepticaDiagnstico: si test gentico negativo y para exclusin otras causas hepatopata Pronstico: Grado fibrosis, cirrosis

CHH (mol/g) Normal: < 25 mol/g < 1400 g/g Si > 71 mol/g : HH o sobrecarga postransfusionalExceso hierro heptico: Mnimo: 1,5 g (CHH > 30 mol/g) Moderado: 25 g (CHH > 100 , ferritina 500) Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina 750)

BIOPSIA DE HGADO

Diagnstico4. Flebotoma cuantitativaDepsitos de hierro: : 750 mg : 1000 mg 1 Flebotoma: 200-250 mg de hierro Si no HH anemia tras 4-5 flebotomas

Sintomtico

Asintomtico

Familiares 1 grado

Enfermedad heptica no explicada con + ferritina IST en ayunas 1. Alteracin de marcadores de alteracin de marcadores hierro sricos hierro srico en analtica rutina DM 2 con IST 45% Hepatomegalia 2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia y ferritina inexplicada/ atenuacinferritina elevada y heptica en TC Hipertransaminasemia Enfermedad cardaca Genotipo Disfuncin sexual precoz PARAR Artropata atpica, cardiopata o disfuncin sexual en precocesC282Y/H63D Heterocigoto C282Y o no C282Y C282Y/C282Y

< 40 aos, ferritina 40 aos Y/O ferritina >1000 o GOT/GPT elevadas Biopsia heptica para CHH e histopatologa

Flebotoma terapeutica

+

AASLD, Hepatology 2001; 33:1321

TratamientoLa depleccin hierro ANTES de cirrosis/miocardiopata o diabetes reduce la morbimortalidadMEJORAMalestar y fatiga Hiperpigmentacin Hipertransaminasemia Dolor abdominal Requerimientos insulina Disfuncin cardaca Hepatomegalia Riesgo 1 HDA x VE

NO MEJORA

Artropata Diabetes ID Hipogonadismo/impotencia Cirrosis Riesgo HCC (30%)

TratamientoFlebotomas500 mL Determinar Hb antes de cada flebotoma (cada Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomas Interrumpir cuando ferritina < 50 g/mL. Si ferritina < 25 g/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 g/mL

TratamientoSi contraindicacin: Anemia, ICC grave hipoproteinemia:Desferroxiamina 20-40 mg/kg/d en PC sc o im Extraen 10-20 mg/da

Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de lbido-cambios sexuales 2 Cirrosis heptica avanzada: THO

TratamientoSobrecargas hierro secundariasFlebotomas Diseritropoyesis o anemia hemoltica: desferroxiamina No siempre til la ferriteninemia en el seguimiento

TRANSPLANTE HEPTICO

PronsticoSin tto, la supervivencia5 aos: 18% 10 aos: 6%

Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopata

Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.

PREGUNTAQu tipo de miocardiopata produce inicialmente la hemocromatosis?A Hipertrfica B Dilatada C Restrictiva D Hipertrfica obstructiva E La afectacin es fundamentalmente pericrdica y es frecuente el taponamiento Cardaco

PREGUNTACul es la localizacin ms caracterstica de la afectacin articular de la hemocromatosis?A La rodilla B La mueca C Los tobillos D La segunda y tercera metacarpofalngicas E Las sacroilacas

PREGUNTAEl edema generalizado extremo, con expansin de grado muy manifiesto del espacio de lquido extracelular dentro de los tejidos subcutneos, rganos viscerales y cavidades corporales se llama (A) anasarca (B) apoptosis (C) angioedema (D) hemocromatosis (E) hipertecosis

CASO CLNICO

CASO CLNICOPaciente de 26 aos, sexo femenino, refiere presentar desde 3 meses antes de la consulta episodios espordicos de nauseas, vmitos alimentarios y deposiciones diarreicas con heces semilquidas, cada vez ms frecuentes por lo que consulta, es medicada con hidratacin parenteral, Ciprofloxacina y Mebendazol con mejora parcial de la sintomatologa.

CASO CLNICO10 das antes de la consulta, vesculas en borde interno de pie derecho que tienen salida de secrecin serosa, con eritema y edema que progresa hasta tobillos y luego compromete el otro miembro inferior, por lo que consulta y es medicada con amoxicilina 1,5 g/da, con cumplimiento irregular de la misma, por lo las lesiones progresan, se rota la medicacin a penicilina 2 400 000 UI sin cambios en los sntomas.

CASO CLNICOConcomitantemente, se agrega hiperpigmentacin, rubefaccin en dorso de ambas manos e hipertermia de 39C con sensacin de cuerpo caliente y escalofros por lo que consulta y es internada. Como datos de inters refiere prdida de peso de 10 kg en los ltimos 3 meses con orexia conservada. Antecedentes de importancia refiere amenorrea de 3 meses

CASO CLNICOSignos Vitales: TA: 100/60 mmHg, FC: 90/min; FR: 16/min; T: 37.5 C.

Datos positivos al examen fsico: Hiperpigmentacin generalizada, lesiones papulares eritematosas mltiples en dorso de manos y ambos pies, no pruriginosas no dolorosas. Mculas hipopigmentadas en codo y rodillas

CASO CLNICOOnicomicosis en ambos pies. Edema en MI hasta rodillas godet (++). Conjuntivas plidas. Anillo de Kayser-Fleischer negativo. Minimental test: 17/30

Exmenes complementarios:

Glbulos Blancos: 6500/mm3; Hematocrito 31,6%; Hemoglobina 10,5 g/dl, Glucemia 0,61 mg/dl Urea 0,19 mg/dl, Creatinina 0,82 mg/dl, FAL 598 UI/dl, GOT 66 UI/dl, GPT 97 mg/dl, Bilirrubina total 1,6 mg/dl, Protenas totales 4,2 g/dl, Albmina 1,8 g/dl, Globulinas 2,4 g/dl, Proteinuria de 24hs: 0,12 mg/dl, Clearance de creatinina 46 ml/min, Tiempo de protrombina 30 seg, Concentracin de Protrombina Na+ 139 meq/l, K+ 3,0 meq/l, Serologas: HVB y HVC negativos, triple BAAR negativo, HIV negativo.

CASO CLNICOColagenograma: Ac antiDNA y FAN negativos. Coproparasitolgico: negativo. Rx trax: NORMAL. ECG: ritmo sinusal, FC: 100/min, eje +60

RESPUESTACeruloplasmina: