Dra. María Pilar Vicuña P.Residente Neurología UDD-CASMayo 2015

Samuel Alexander Kinnier Wilson

Enfermedad de Wilson• Enfermedad hereditaria caracterizada por una

alteración del metabolismo del cobre que lleva a una acumulación de éste en diversos tejidos

Etiopatiogenia• Monogénica autosómica recesiva• Cromosoma 13, gen ATP7B proteína ATPasa- P

transportadora de cobre • Más de 500 mutaciones

• Mutaciones sin sentido• Inserciones o deleciones pequeñas• Mutaciones en sitio de unión

Mutaciones comunes según poblaciones: HOT SPOTS

• Ausencia de correlación fenotipo-genotipo• Variabilidad clínica• Penetrancia variable

Genes modificadores

Genes modificadores

Fisiopatología

Epidemiología• Prevalencia (1984) : • 1/30.000• Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90

• Nuevos estudios: • Asia: 1/1.300 a 1/5.000• UK: Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/40, con

predicción de EW: 1/7.000• Supone 9.000 casos actuales de EW en UK• Baja penetrancia• Subdiagnosticados

Clínica

Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin (Barc). 2011; 137 (9): 419-23

Manifestaciones clínicas• Comienzan en la 2a y 3a década• 3,8% > 40 años• Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años

• Manifestaciones neurológicas• Parkinsonismo• Distonía (1/3)• Disartria (+ diskinesias orofaciales y movimientos linguales lentos)• Temblor (distónico, de aleteo, flapping)• Ataxia• Signos piramidales (hiperreflexia)• Ausencia de síntomas sensitivos• Convulsiones• Alteración en mirada vertical (85%)

RISUS SARDONICUSRISUS SARDONICUS

Manifestaciones clínicas• Anillo de Kayser Fleischer • 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos

• Manifestaciones psiquiátricas (1/3)Comportamiento anormal (irritabilidad o deshinibición)Cambios de personalidadTrastornos de humor (ansiedad y depresión)Déficit atencionalPsicosis (poco frecuente)Deterioro cognitivo

Global en pacientes no tratados Alteración función ejecutiva en pacientes en tratamiento

• Manifestaciones hepáticas• Inicio entre 8 y 18 años • Desde transaminasitis asintomática hasta hepatitis aguda

fulminante

Estudio diagnósticoScore de Leipzig, 2001

Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico

Estudio genético• Enfoque en escalera, empezando por los hotspots• Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados

Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9

Imágenes• Hiperintensidad de la placa tectal (75%)• Mielinolisis pontina central like (62.5%)• Alteraciones en GB, tálamo y tronco encefálico• Cara de panda gigante (14.3%)• Leucoencefalopatía difusa

Lesiones pueden regresar completamente con tratamiento oportuno

TratamientoA permanenciaRestricción de cobre en la dieta 2 fases:

Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años De mantención

Primera línea:Agentes quelantes de cobre

D-Penicilamina 31.6% de abandono por efectos secundarios

TrientinoTetratiomolibdato de Amonio

Zinc

Tratamiento

Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9

Tratamiento: evidenciaPenicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo)

90% de mejoría hepática vs 62% neurológica (podría sugrerir daño neurológico irreversible)

20% empeoramiento paradojal

Monoterapia con Zinc:Al inicio requiere 4 a 6 meses para generar balance (-) de cobreMenos empeoramiento paradojal, probable menor efectividad globalDesenlace similar a Penicilamina en pacientes asintomáticos o con

manifestaciones neurológicas, pero insuficiente control hepático (16-20%)

Recomendaciones: No hay evidencia clara para elegir entre uno u otro agente Iniciar tratamiento con quelantes de cobre para realizar depletación de cobre

a tiempoTratamiento permanente a familiares con EW asintomático con quelantes de

cobre o Zinc

Manejo• Control cada 6 meses• Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma• Ecografía hepática

• Transplante hepático• Falla hepática aguda (EW fulminante)• Cirrosis descompensada• Controversial en paciente con síntomas neurológicos severosRaro debido a respuesta a tratamiento médico

• Manejo sintomático (1/3 lo requieren)• Toxina botulínica• Primidona• Talamotomía o DBS• Otros

Otras alteraciones del cobre• Enfermedad de Menkes• Mutación en ATP7A alteración en absorción del cobre• Enfermedad recesiva ligada al X• Niños de 2 a 3 meses de edad, retardo DSM, hipotonía, convulsiones

sin mejoría• RM: alteración en mielinización SNC, atrofia cerebral,

ventriculomegalia y tortuosidad de vasculatura cerebral• Muerte si no es tratado a tiempo con cobre parenteral

• Sindrome del cuerno occipital• Variante alélica más leve de Enfermedad de Menkes• Calcificación en forma de cuña entre trapecio, ECM y hueso occipital• Clínica más leve: debilidad muscular generalizada leve, disautonomía

(síncope, hipotensión ortostática y diarrea crónica). Anormalidad en cabello y TC al igual que en Menkes

• Diagnóstico en infancia media o más tardío

Otras alteraciones del cobre

• Neuropatía motora distal• Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cobre• Edad media de inicio: 14 años• Neuropatía distal motora progresiva sin síntomas sensitivos• Paresia distal con dedos curvos, deformidades de pie, ROT

disminuídos

Otras alteraciones del cobre• Sindrome de MEDNIK• Autosómica recesiva• Mutación en gen AP1S1 adaptador de complejo de proteína 1 (AP1)

altera transporte de cobre por ATPasa • Hipocupremia, hipoceruloplasminemia y acumulación hepática de

cobre• M: mental retardation, E: enteropathy, D: deafness, N:

neuropathy, I: ictiosis, K: keratodermia• Tratamiento con Zinc

• Sindrome de Huppke- Brendl• Autosómica recesiva, letal• Mutación en gen SLC33A1 transportador acetilcoA AT-1 acetila las

dos ATPasas de cobre disminución de ceruloplasmina in vitro• Cataratas congénitas, sordera y trastorno severo del desarrollo• RM: hipoplasia cerebelar e hipomielinización como en MENKES.

Otras alteraciones del cobre

• Alteración depósito de Manganeso• Autosómica recesiva• Mutación en gen SLC30A10 transportador de Manganeso• “Nuevo Wilson” / Dos casos• Distonía generalizada (entre 2 y 14 años) o parkinsonismo asimétrico

con inestabilidad postural en adultos (entre 47 y 57 años). Cirrosis• Ferritina baja, TIBC elevada, aumento de Manganeso• RM: hiperintensidad en GB• Tto: infusiones de CaNa2-EDTA (calcio disodio vercenato) aumenta

excreción urinaria de Mn, con buena respuesta a tratamiento

Otras alteraciones del cobre

• Aceruloplasminemia• Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina

• Ceruloplasmina baja o ausente• Pérdida de ceruloplasmina ferroxidasa acumulación de fierro en

páncreas, hígado y cerebro

• Tríada: degeneración retiniana, diabetes y síntomas neurológicos (2/3): 5a o 6a década con ataxia, distonía, corea, temblor, alteración cognitiva y parkinsonismo

• Ferritina elevada, ferremia disminuída, anemia microcítica y cupremia baja, con cupruria normal

• RM: hipointensidad en GB y núcleo dentado, con alteración de señal en tálamo

Cobre en otras enfermedades neurodegenerativas• Enfermedad de Alzheimer• Promueve producción de β amiloide y disminuye su depuración • Aumento de cobre libre en plasma y LCR (se podría asociar a

deterioro cognitivo)• No está clara la asociación entre haplotipos ATP7B y EA

• Enfermedad de Parkinson• αSinucleínas se unen a cobre formando agregados• Concentración de cobre en plasma y sustancia nigra disminuida,

con aumento de fierro en tejido cerebral • Disminución de ceruloplasmina lleva a depósito de fierro en sustancia

nigra (disminuye actividad ferroxidasa)• Dismunución 80% de actividad ferroxidasa en sust nigra en EPI

• Aumento de ceruloplasmina potencial modificador de enfermedad

Conclusiones• Test genéticos en EW• Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad• Ventajas y desventajas de los distintos tratamientos

• Conocimiento de otros fenotipos por alteraciones del cobre, como las mutaciones en ATP7A y otras de inicio temprano

• Escaso progreso en aspectos claves: • riesgo de deterioro neurológico post inicio de tratamiento • ausencia de mejoría en 1/3 de pacientes con Wilson neurológico

• Hipótesis de tratamiento combinado de drogas estándar +• antioxidantes, rescate mitocondrial o compuestos que

disminuyan actividad esfingomielinasa• Terapia génica• Potencialmente efectivos FIN