Sesión del día 7 de abril de 1972

EL RETRASO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO

A. MrNKOWSKI

No es nuestro propósito efectuar una revisión exhaustiva del apa­sionante problema del retraso de crecimiento intrauterino. A todo rela­tor de un tema se le ofrecen· dos caminos: ser completo o ser selectivo. Si nosotros hemos escogido, en esta ocasión, la segunda vía, se debe a que no hemos querido sobrecargar al lector con detalles minuciosos e inconexos, sino que hemos preferido que comparta con nosotros la aventura de este nuevo capítulo de la fisiopatología.

El lector al cual nos dirigimos, es decir, aquel a quien mueve más b curiosidad que el espíritu enciclopédico, conviene que conozca los objetivos que quisiéramos abordar:

1) El retraso de crecimiento intrauterino es una anomaüa impor­tante, casi monstruosa, pues algunos recién nacidos a término sólo pe­san un kilo.

Cómo estos seres, inicialmente mucho más anormales que un pre­maturo del mismo peso (27-28 semanas), sobreviven más fácilmente que un niño nacido antes de tiempo; cómo y en cuánto tiempo alcanzan ulteriormente un estado aceptable.

2) Cómo es que en esta anomalía del desarrollo los órganos se afectan de manera tan desigual (el cerebro apenas; el lúgado, el timo y las suprarrenales de manera masiva).

3) Esta reducción desigual de peso es sensiblemente la misma que b que se observa experimentalmente en otras especies animales (mono, ratón, conejo, cordero), y se ptuduce de manera idéntica sea cual sea el r·rocedimiento empleado (restricción alimenticia de origen materno o disminución del flujo sanguíneo).

Existe, por tanto, con toda probabilidad, un trastorno de desarrollo bien preciso, que sigue unas leyes constantes. El establecimiento de estas leyes, así como la investigación de los mecanismos íntimos de la anomal.ía ocupan desde hace varios años a un cierto número de labora­torios, entre ellos el nuestro.

276 ANALES. ESPECIALIDADES

HISTORIA. -La noción de niño «débil» n término se conoce desde hace mucho tiempo. RIBADEAU·DUMAS, qt1e trabajaba en la maternidad de Port-Royal, acos­

tumbraba a llamar la atención sobre estos niños pequeños y enclenques, de los que más tarde CHIFFORD había de describir su aspecto, a propósito de la post­madurez.

Pero fue nuestra colaboradora SUZANE SAlNT-ANNE D ARGASSTES, alumna de ANDRÉ-THOMAS, quien resaltó y publicó por vez primera en 1957, que un nii'ío

de poco peso (1000 g) podía tener un hábito neurológico de niño a término de 3 kg y no el de un prematuro de 28 semanas, de idéntico peso.

Esta observación fundamental, sustentada anatómicamente por J. Cl. LARROCHE

en 1957, confirmad a seguidamente por COLETTE D REYFUS-BRISAC en niños atendi­dos en nuestro viejo servicio de Baudelocque, constituía un conjunto de hechos concordantes.

Así quedaba demostrado que el d€sarrollo del sistema nervioso en el sujeto hipotrófico seguía la edad gestacional y no el crecimiento corporal cuando éste

era retrasado.

Estas observaciones suscitaron toda una serie de trabajos experimentales en nuestro laboratorio, que coxroboran en el animal lo que se observa en el hombre. Nosotros comunicamos estas observaciones a un Comité de Expenos de la OMS, en Ginebra, hace ya más de diez años, al tiempo que propusimos que se deje dP

calificar como prematuros los recién nacidos de menos de 2500 g (de los cuales un 25 pot ciento aproximadamente son niños nacidos tras 37 semanas de gesta· cióo). Esta proposición Í'Uc adoptada.

Se estableció en seguida una clasificación cifrada, propuesta por GRUENWALD,

utilizando la desviación standard. Por orra parte, LUBCHENCO propuso orra, utili­zando los perccntiles.

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA.- El retraso de crecimiento intrau­terino se define como la insuficiencia de peso al nacimiento en relación

a la edad concepcional. Se precisan dos parámetros para definir los re­cién nacidos hipotróficos: uno, el peso, no requiere más que una báscula

exacta y comprobada a menudo (cosa que no suele ser la regla) y un acuerdo sobre el tiempo de la medida que debe intervenir inmediata­

mente después del nacimiento; el otro, la edad concepcional comporta evidentemente causas de error. Nosotros determinamos la edad con­

cepcional a partir del primer día después de la última regla, en las mujeres cuyo ciclo es regular. Contrariamente a la opinión general, esta

noción de edad concepcional, puramente anamnésica, es bastante exacta para la mayoría de casos, tal como lo ha demostrado GRUENWALD. Es

en este punto donde puede ayudarnos la exploración hecha al nacimien­to, por el examen neurológico y por el aspecto del trazado electwence­

falográfico. En nuestra Unidad de investigaciones se consigue casi siem­

pre que en un niño de 1500 g, por ejemplo, nacido a término y sometido a dos exámenes hechos por separado, el primero por S. SAINT-ANNE

DARGASSIES, el otro por C. DREYFUS-BRISAC (E.E.G.), se pueda con· firmar de manera casi cierta la edad concepcional señalada por la madre,

o bien corregirla, cuando se presenta alguna duda. Poseemos, por tanto, un control preciso de la edad concepcional.

A. MINKOWSKI. RETRASO DE CRECIMIENTO 277

¿A partir de qué peso, para una edad concepcional dada, se puede considerar al recién nacido como hipotrófico? Dos técnicas esenciale~ son las utilizadas para ello :

1) Aquella que establece los promedios de peso para edad concep­cional, con la desviación standard. Por debajo de una desviación stan­d:hd el niño es probablemente hipotrófico; por debajo de dos desvia­ciones standard lo es seguro (GRUENWALD ).

2) Nosotros preferimos, sin embargo, el sistema de Ja escuela de Denver (LUBCHENCO ), que consiste en trazar lo que artificialmente se ha convenido en llamar la curva de crecimiento intrauterino. Ésta fue establecida mediante los pesos de nacimiento de 7.827 niños nacídos vivos, a partir de 24 semanas hasta 42 sema1~as, contando como inicio de la concepción el primer día después de la última tegla.

Se ha establecido la curva media (50 percentil) y las curvas de los 10, 75 y 90 percentiles. Se considera que todo lo que está por debajo del 10 percentil, corresponde a un recién nacido hipotrófico.

Es preciso establecer algunas correcciones: la curva de los niños se encuentra por debajo de la de las niñas; la curva de los gemelos dicigó­ticos sufre una inflexión hacia abajo alrededor de la 36 semana; la de los gemelos monocigóticos sufre esta inflexión bastante antes.

Creemos que éste es el mejor sistema de representación, aun cuando }~ denominación de «Curva de crecimieiltO intrau terino>> utilizada por LuBCHENCO parece abusiva, ya que se trata de cifras obtenidas apro­vechando diversos elementos fragmentaúos independientes y no por un verdadero estudio longitudinal, obviamente imposible in utero. Además se han utilizado datos pertenecientes a niños que en un buen número de casos eran patológicos . Y como tercera objeción podemos destacar el hecho de que la referida cmva concierne a la población del Estado de Colorado y, en consecuencia, no puede aplicarse a todo grupo de población indistintamente.

Por eso nosotros hemos confeccionado nuestras propias cutvas, en colaboración con PARMELEE, STERN y CHARVIN, utilizando para ellci los niños hospitalizados en el Centro de Prematuros de la Clínica Baude­locque. Las curvas obtenidas por nosotros son sensiblemente más ba­jas, ya que para cada edad concepcional hemos obtenido un peso de nacimiento más bajo que el del grupo de Denver. Así por ejemplo, a siete meses y medio (35 semanas) el 50 percentil da un peso de 2.400 g a Denver y alrededor de 2.000 en nuestra población de Baudelocque.

Nuestras curvas han sido establecidas con los datos correspondientes a 1.535 1úños prematuros ingresados en el Centro de Prematuros de Baudelocque desde 1954 hasta 1960 (744 niños y 791 niñas), abarcando una edad concepcional de 38 semanas. Pero debemos admitir que se trata de un grupo seleccionado que en ningún modo puede servir de referencia general. GRUENWALD se sirve del índice de desviación stan-

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dard del peso medio (retraso de crecimiento verosímil) y del índice 2 desviaciones standard del peso medio (retraso de crecimiento cierto).

La altitud, la nutrición materna, así como otros factores influyen en la determinación de estos datos. Por eso es de recomendar que cada uno establezca la curva correspondien'te a la zona geográfica de su com­petencia. WoNG acaba de publicar un trabajo en que se relaciona el peso del nacimiento según la edad gestacional, en relación al nivel sobre el mar.

Finalmente nos parece recomendable difundir las definiciones esta­blecidas por un grupo de trabajo, del cual formamos parte, en el Con­greso Europeo de Medicina Perinatal de Londres, y pLlblicado en «Pe­rínatal Medicine» . Las principales conclusiones son las siguientes:

A- Es preciso referirse a los parámetros mensurables (peso y edad gestacional ) eliminando <lSÍ el término de <<madurez» que no puede de­terminarse exactamente.

B-Conviene aplicar a la fase de crecimiento intrauterino los mis­mos conceptos que sirven para estudiar y definir el crecimiento des­pués del nacimiento.

C- El parámetro esencial es la edad gestacional o «neonatal» . Debe expresarse en días o en semanas, y en este último caso, las semanas «reevaluadas», lo que quiere decir por ejemplo para 37 semanas, esta Juración más J. a 6 días o cuarenta semanas = 280 a 286 dfas.

D-En relación a las diferencias de mortalidad y de morbilidad, los niños pueden clasificarse en:

recién nacidos «pl'e-término»: menos de 259 dfas (37 semanas) «a término»: de 259 a 293 días (37-41 semanas) «post-término»: 294 días (42 semanas o más)

E - Dado que sólo podemos disponer con seguridad de la noción del peso, se acuerda denominar «niños de poco peso» a aquellos cuyo peso de nacimiento es inferior a 2.500 g, estableciendo clasificaciones subsiguientes de 500 g. Los niños de menos de 1.000 g deben ser objeto de una clasificación especial.

F - El término de «ligero para la edad concepcional» parece pre­ferible al de «pequeño para la edad concepcional», ya que este último término evoca una reducción de talla, siendo así que este parámetro se encuentra en general poco afectado.

En resumen, creemos en la utílidad práctica de seguir la clasifica­ción de BATTAGLIA y LuBCHENCO:

«ligero para la edad concepcíonal» por debajo de 10 percentíles, «demasiado grande para la edad concepcional» por debajo de 90

percen tíles, «adecuado para la edad concepcional» entre 10 y 90 percentiles.

EPIDEMIOLOGÍA, MORTALIDAD Y MORBILIDAD. - Estas caracterís­ticas han sido apreciadas de diversa manera por los autores que se han ocupado del asunto. Actualmente podemos resumirlo como sigue:

1) Entre 5.000 nacimientos acaecidos después de 28 semanas de gestación, con niños de más de 1.000 g, GRUENWALD encontró 26 por ciento de niños hipotróficos, lo que equivale al 5 por ciento de los na­cimientos .

2) Para NoRTH ( 1967) un tercio de los niños considerados pre­maturos (con peso inferior a 2 .500 g) soll en realidad nii1os nacidos tras 3 7 semanas de gestación, y deben incluirse por tanto en la categoría de los hipotróficos. Entre 18.700 niños nacidos entre 35 y 44 semanas, 680 (3 %) pesaban de 2.000 a 2.500 g y 82 (0,25 %) pesaban de 1.000 a 2.000 g.

3) Para BEARGlE del Centro Médico de la Universidad de Kentuc­ky, 13,5 % de los nií'íos vivos pesaban menos de 2.500 g, 1/3 de estos niños se consideran afectos de retraso de crecimiento intrauterino, lo cual representa el 4,5 % de los nacimientos.

La mortalidad perinatal en estos niños es alta, no tanto en relación a la de los prematuros de menos de 1.800 g con edad concepcional idéntica, como en relación a la categoría de los niños de más de 39 se­manas de edad concepcional, en los cuales ]a mortalidad perinatal es baja. Los niños a los que estamos haciendo referencia tienen un riesgo de 1m~erte perinatal 3 veces superior (muerte ante-partum, muerte du­rante el parto, muerte post-natal) a la normal para los niños de peso acorde con la edad concepciooal (WAGNER). También para WAGNER, la mortalidad imputable a hipotrofia fetal representa 1/8 de la mortalidad perinatal total.

No debe pues sorprendernos nuestra insistencia en resaltar la im­portancia de este problema y en estudiar sus posibles causas.

fiSIOPATOLOGÍA Y DATOS EXPERIMENTALES. - Nuestras .investiga­ciones se centran, desde hace varios años, en confrontar los datos de la clínica humana con los de la experimentación animal, con el fin de po­der descubrir y enunciar las leyes que rigen las particularidades espe­ciales de los hipotró.6cos.

Los temas principales que queremos abordar son :

1) La desigualdad en ln reducción de peso de los distintos órganos. 2) La desigualdad en la reducción de la mul tiplicación celular se-

gún los órganos. 3) Los mecanismos de la hipoglicemia. 4 ) Otras particularidades biológicas. 5) La recuperación (catcb-up).

I-La desigualdad en la teducción ele peso en los ótganos

J.-Cl. LARROC HE había observado, ya en 1957, que los cerebros ele los hipotróficos estaban provistos de circunvoluciones como si el desarrollo hacia el término hubiese proseguido y el cerebro no hubiese sufrido aparentemente el enorme retraso del desarrollo general. Las fo­tografías que ilustran el artículo de S. SAINT-ANNE DARGASSIES de aquella época son muy demostrativas.

Ulteriormente, GRUENWALD, LARROCHE, demostraron de nuevo, de manera sorprendente, este hecho general, que la experimentación ani­mal confirmaría: en el curso del retraso de crecimiento intrauterino el cerebro progresa según la edad gestacional en su morfología y en general en su aumento de peso; en cambio, algunos órganos se afectan electi­vamente mucho más que el retraso de crecimiento corporal (el hígado, las suprarrenales, el timo).

Datos experimentales.- a) Las observaciones de hipotrofia intrau­terúza espontánea son numerosas en el animal.

Por este motivo el problema interesa a los veterinarios y a los agró­nomos tanto como a los neonatólogos. Pudimos comprobar este hecho en una reunión conjunta que tuvimos recientemente en Montpellier.

Entre los roedores se encuentran a veces animales hipotróficos en la extremidad ovárica del cuerpo u terino, o en ocasiones en el centro del útero sin causa manifiesta o tal vez coexistiendo con una enfermedad materna (infección general, endometritis).

La hipotrofia fetal es bien conocida en el cerdo (WrooowsoN) y per­mite el examen minucioso del cerebro debido al volumen importante de este órgano en el animal recién nacido. Una hipotro.fia fetal se puede observar también en el carnero, sobre todo en caso de gemelaridad. En un caso de WIGGLESWORTH y STRANG, uno de los gemelos pesaba 1,45 kg contra 5,58 del otro, mientras que los cerebros de los dos ani­males tenían un peso idéntico, y en cambio el hígado del animal pe­queño era de tamaño muy reducido.

b) El retraso de crecimiento intrauterino experimental puede pro­vocarse fácilmente en el 1atón mediante ligadura de la arteria uterina de un lado, en el 17 día de gestación (WIGGLESWORTH). Se obtienen así ratones hipotróficos fácilmente comparables a los testigos del otro lado. Una reducción de peso de 15 % por lo menos, constituye el mí­nimo e:J.'Ígido para clasificar al animal como hipotrófico o LPEG (ligero para la edad gestacional). ·

Debemos señalar, en cambio, que los fetos de ratas gestantes con una constricción de la arteria uterina no son hipotró.ficos (SYLCULSKI).

e) El retraso de crecimiento intrauterino en el carnero puede ob­tenerse mediante ligadura de una arteria uterina. La misma anomalía puede obtenerse por procedimientos comparables en el mono.

d) Pueden obtenerse también retrasos de crecimiento intrauterino sometiendo a las hembras gestantes a una carencia no sólo global, sino también selectiva de proteína; conejo (Shelley ), cobayo, etc.

Resultados El fenómeno más interesante consiste en la similüud de las reduc­

ciones de volumen de los órganos cualesquiera que sean las especies y cualquiera que sea la causa de la hipotrofia (vascular provocada, espon­tánea o carencial).

El cerebro es el órgano más respetado; se encuentra apenas afectado. El hígado es siempre el órgano más afectado, indudablemente mucho

más afectado que la reducción general de peso de todo el cuerpo (por ejemplo, 60 % de reducción media en el ratón, para una reducción cor­poral total del 30 % ).

Otros óxganos se afectan de manera más desigual: Los pulmones se encuentran muy reducidos en el hombte y en el carnero. Los riñones y las suprarrenales estaban también muy reducidas en el hombre y en el ratón. El timo muy reducido en el hombre, lo es apenas en el carnero.

Il. La reducción de la multiplicación celular según los órganos

Dada la ausencia de polipJoide en los órganos del ratón antes del 30 día, la cantidad total de ADN mide «grosso modo» el número de células y por consiguiente su tasa de multiplicación. En este sentido, los trabajos llevados a cabo en nuestro laboratorio por Roux, TORDET-CA­RIDROIT y CHANEZ, han proporcionado indicaciones interesantes. En efecto, la reducción del ADN en los órganos es sensiblemente paralela a la tasa de reducción del peso. La tasa de reducción del ADN del híga­do es del 60 %, igual como la del peso; este paralelismo persiste hasta el 20 día, e11 que el lúgado, como el peso del cuerpo queda muy retra­sado en t·elación al testigo.

En los hemisferios cerebrales, en cambio, la tasa de ADN es la mis­ma en el hipotrófico y en el testigo. A este propósito conviene aportar algunas precisiones suplementarias: WINNICK ha demostrado que el nú­mero de células se encuenrran disminuidas en el cerebelo. También ha demostrado que si la malnutrici6n prenatal o post-natal por sí sola no reduce el número de células cerebrales más que en un 15 %, en cambio lu suma de las dos malnutriciones continuas, pre y post-natal, determi­nan una reducción del número de células del 60 %; la duración de la malnulriclón juega por tanto un papel importante en la reducción de las células cerebrales.

Por último, Roux y TORDET, siguiendo sus investigaciones, han encontrado que la tasa de incorporación de la tímidina marcada se en­cuentra muy reducida en el hígado y no en los hemisferios cerebrales; esto demuestra que la tasa de reducción del ADN en el hígado se debe a un defecto de síntesis del mismo.

282 ANALES. EsPECIALIDADES

En contraste con la reducción de la multiplicación celular en el lúgado, el tamaii.o de la célula hepática permane inalterado, cotno lo

proteína demuestra la idenüdad de la relación tanto en el sujeto nor-

DNA mal como en hipotrófico.

Exis te, pues, tanto en el hombre como en los animales, una reduc­ción de la multiplicación celular en el hígado, la cual es paralela a la disminución del peso, que ultrapasa la reducción de crecimiento corpo­ral, que persiste largo tiempo y que deja los hemisferios cerebrales intactos.

Puede tratarse pura y simplemente de un mecanismo de distribución diferencial que protege al cerebro; puede tratarse de un mecanismo más complejo en el que intervienen, entre otros, la síntesis de las pirimidinas.

Esta investigación es la que están llevando a cabo un grupo de investigadores de nCJestro laboratorio dirigidos por Roux y TORDET en colaboración con el laboratorio de Bioquímica del Desarrollo del Profe­sor KRETCHMER.

Indudablemente los mecanismos .fisiopatológicos y las anomalías de desarrollo precisan de técnicas muy finas. Si bien los cerebros de ratón aparecen normales al microscopio óptico (LARROCHE) y también en citología al microscopio electrónico (GRUNER), PRIVAT ha demostrado que en cultivo de tejido los cerebros de nuestros ratones hipotróficos presentaban anomalías características. Toda una vía de investigación se encuentra así señalada a la vez por las leyes fisiopatológicas del retraso de crecimiento intrauterino y por las alteraciones menores pero impor­tantes cuando afectan, aunque sea ligeramente, a la mielinización.

III. Los mecanismos de la hipoglicemia

Autores checos han hecho, en el hombre, un trabajo destacado en este aspecto, durante el período demasiado corto, en que el Instituto de la Madre y del Niño de Praga gozó de una cierta libertad. SABATA y STEMBERA demostraron que, en el retraso de crecimiento intrauterino, la tasa de glucosa materno-fetal (vena umbilical) se encuentra dismi­nuida en relación al testigo, y que no existe diferencia arterio-venosa de la tasa de azúcfl l' en los vasos umbilicales¡ esto quiere decir que el feto movilizará estas grasas ante el fallo de sus recursos en hidratos de car­bono y frente a su débil utilización. Los mismos hechos se observan en el recién nacido humano (MELICHAR) .

Los trastornos pueden prevenirse temporalmente mediante la ad­ministración de glucosa isotónica arteria-venosa, bien sea a la madre durante el parto, o bien al propio recién nacido.

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En el animal, en particular en el ratón experimentalmente hipotrófi­co, la hipoglicemia es constante y persistente (hasta 20 días) (TORDET y cols., ÜH y cols.).

Las reservas de glucógeno por unidad de tejido son las mismas en el ratón hipotrófico y en el testigo . El glucógeno total se encuentra, por supuesto, disminuido, puesto que el hígado está reducido en un 60 %.

Las actividades enzimáticas fundamentales de la glncosa-6-fosfata­sa, de la fructosa difosfatasa y de la lacto debidrogenasa, son, a grandes rasgos, las mismas en el testigo y en el hipotrófico (CHANEZ, TORDET­CARIDROIT y Roux). DEGREMON y colaboradores han evidenciado, en nuestro laboratorio, que el ratón hipotrófico presenta una actividad ti­ronina-alfa-cetoglutarato-transanúnasa del hígado aumentada en rela­ción al testigo, a causa de la hipoglicemia; pero la inyección de glucosa produce menos efecto sobre esta actividad en el hipotrófico que en el testigo.

Si nos fijamos ahora en la participación de los aminoácidos en la neoglucogénesis, vemos cómo se ha podido constatar (TORDET) que las actividades en aspartato-amino-transferasa es la misma en el l'atón nor­mal que en el ratón hipotrófico; no cabe pues buscar aquí una razón de la hipoglicemia.

Por último NrTZAN ha mostrado mediante incubación en medio de glucosa U-C14, que la incorporación de un precursor del glucógeno era más elevado en el ratón hipotrófico que en el testigo.

Todos estos datos ponen en evidencia que no es posible explicarse la hipoglicemia por una afectación celular enzimática del hígado. Pare­ce más sencillo constatar que:

1) El feto hipotrófico recibe menos glucosa. 2) La !'educción enorme del hígado, consecuencia del cese de la

multiplicación celular, produce una disminución global de la cantidad de glucógeno disponible.

Resulta curioso cómo el cerebro presenta un desarrollo casi normal en peso y en diferenciación, cuando se encuentra también insuficiente­mente abastecido de glucosa, uno de sus metabolitos esenciales.

IV. Otras anomalías metabólicas

1. En el hombre recordamos que a) nosotros hemos demostrado (con M. MONSET-CoucHARD)

la imposibilidad para excretar el sodio que tienen los lúpo­tróficos (con hipernatremia) dmante los primeros días de la vida. CASSIDY encuentra en estos niños, en los que el re­traso es muy manifiesto, un espacio extracelular conside­rable.

284 ANALES. ESPECIALIDADES

b) Las anomalías de excreción de las catecolaminas urinarias estucliadas en nuestro laboratorio por ANAGNOSTAKIS y LARDINOIS, durante los primeros días de vida es d istinta en los hipotróficos que en los testigos: los hipotróficos hi­poglicémicos excretan más catecolaminas. Ello confirma las constataciones precedentes de STERN. Al mismo tiempo, la tasa de ácidos grasos no esteri6cados se encuentra más elevada en el plasma que en los testigos, cosa que ya MELICHAR había señalado.

e) La tasa de cuerpos cetónicos sanguíneos se eleva en los ni­ños hipotróficos durante las doce primeras horas después del nacimiento.

d) La tasa de proteínas plasmáticas está francamente dismi­nuida (entre 4 y 5 gramos por 100) y los aminoácidos esenciales (valina, leucina, lsoleucina) están disn1inuidos en el plasma de niños nacidos de madre afecta de toxemia gravfdica y, en las mismas proporciones en aquellos naci­dos de madre desnutrida en Pakistán (LINBDLAD y ZET­TERSTROM). Es interesante señalar aquí que también se observan ano­malías comparables a las de origen vascular, cuando la cau· sa es la malnutrición. Observaciones parecidas han sido hechas de manera más detallada por MESTYAN.

2. Etz el animal destacamos la disminución de la actividad de la glutationperoxidasa del hígado en el ratón hipotrófico, investi­gada en nuestro laboratorio por ÜOLE y SwiERCZEWSKl. Tene­mos en curso algunos trabajos sobre las grasas, especialmente sobre las grasas oscuras. Las investigaciones en este terreno tienen actualmente un ver­dadero florecimiento.

V. La recupe1'ación

No es nuestro propósito establecer aquí las normas de recuperación del crecimiento corporal en el hombre, y mucho menos estucliar el por­venir psicomotor. Los datos sobre estos aspectos son todavía fragmen­tarios, las extrapolaciones prematuras.

En el hombre resultada interesante, sin embargo, diferenciar los hipotr66cos moderados (alrededor de 1ó percentiles) de los hipotró­ficos severos (por debajo de 5 percentiles). La simple observación clí­nica nos muestra que un niño a término de 1 kg precisa en general varios años para adquirir un peso normal mientras que un prematuro de igual peso, nacido a las 28 semanas puede alcanzar un peso normal en 1 6 2 años, si su madre lo cuida convenientemente, cosa que se ob­serva hoy en día con bastante frecuencia . Estos niños hipotróficos seve-

A. Mn ... rrcowsKl. RETRASO DE CRECIMIENTO 285

ros habían sido individualizados por CASSIDY (Pediat. Clin. North Amer. vol. 17) que les encontraba un espacio libre (espacio extracelular) casi dos veces mayor que el de los hipotró:ficos moderados.

En el animal, tal como han constatado, en nuestro laboratorio, J. M. Roux, C. TORDET-CARIDROIT y C. CHANEZ, la reducción del peso cor­poral y la del peso del hígado son siempre importantes en el 20 día de vida; esta reducción del hfgado es, en este estudio, rigurosamente para­lela a la reducción del ADN total. No debe sorprendernos pues que la hipoglicemia persista en este momento.

No sabemos exactamente lo que ocurre en el lactante hipotró:fico, en cuan to al peso de su hígado. Dado que en todas las especies animales estudiadas, la h.ipotro:fia hepática es importante y persistente, no re­pugna pensar que en el hombre debe ocurrir lo mismo.

Podemos explicarnos tal vez así que, en los lactantes bipotróficos, la hipoglicemia sea a menudo persistente y aun más recidivante, bastante avanzada la primera infancia y aún en el curso de la segunda infancia.

Para corroborar nuestra lúpótesis carecemos de documentación ana­tómica, ya que la mortalidad del retraso de crecimiento intrauterino se produce esencialmente in utero. Una vez nacidos vivos, los h.ipotrófi­cos extremos tienen en efecto una muy destacable aptitud para sobre­vivir (a condición de que se trate su hipoglicemia) comparativamente a sus homólogos prematuros de igual peso ( 1 kg a término, por ejemplo).

Los únicos datos fragmentarios sobre los cuales nosotros tenemos algunos reparos, provienen de dosificaciones de reservas totales en hi­dratos de carbono efectuadas por SHELLEY en el hígado de hipotró:ficos humanos fallecidos de hipoglkemia, en comparación a los testigos.

VI Los problemas fisiopatológicos planteados por el retraso de crecimimto intt'attterino

a) El principal problema parece ser la prosecución del crecimiento cerebral en un orgmúsmo cuyo retraso general de crecimiento puede llegar a ser enorme (1 kg a término) y cuyo hígado se encuentra tan reducido que a menudo esta reducción sobrepasa la proporción de la del cuerpo.

La comprobación de esta disatmonía en las diferentes especies, tanto si el retardo de crecimiento intrauterino es espontáneo co111o si es provocado por una lesión circulatoria experimental vascular o por reduc­ción del aporte alimenticio durante Ja gestación, demuestra que se trata de una perturbación sistematizada de acuerdo con w1as leyes propias .

b) Considerándolo detalladamente, las diferencias no son tan sinl­ples. No podemos afirmar, de manera absoluta, que la hipotrofia fetal respete totalmente el cerebro. Estudios minuciosos en cultivos de tejido pueden mostrat un retraso en la velocidad de mielinización; y si los

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hemisferios están intactos, el cerebelo, el hipocampo y la región del tercer ventrículo tienen dismimúda su cantidad total de ADN. En cierto número de casos, en el hombre, el cerebto es pequeño en relación con la reducción general del cuerpo. Finalmente un estudio más detallado puede evidenciar que estos cerebros han sido lesionados por la hipo­glicem.ia o la malnutrición fetal.

Conviene saber, por otra parte, que en el ratón hipotrófico el consu­mo de oxígeno es idéntico al del testigo (T ORDET), cosa que indica un metabolismo cerebral intacto.

e) Las relaciones entre la reducción de los órganos y la tasa de ADN no son más que una grosera expresió11 de los hechos. En el hom­bre, la multiplicación celular en el cerebro se detiene hacia el 10.0 mes después del nacimiento, pero sin embargo, la glía continúa proliferando durante largo tiempo . Estudios más profundos, haciendo intervenir la síntesis de las plrimidinas, o por otra parte la reducción preferencial del débito circulatorio, pueden aclararnos un poco este punto.

d) En caso de privación de aporte alimenticio, conviene remarcar por primera vez que la persistencia de esta privación a lo largo del período fetal y post-natal provoca una considerable reducción del ADN cerebral, mientras que una reducción de aporte alimenticio limitada a uno solo de los dos períodos deja el cerebro prácticamente intacto . Un nuevo capítulo de la patología queda abierto, con unas posibilidades imprevisibles.

La cuestión estriba en saber en qué medida el régimen cualitativo y cuantitativo duran te el embarazo y después en el recién nacido, in­fluye sobre el crecimiento cerebral en general, y sobre el desarrollo psi­comotor en particular.

e) Los numerosos tustornos metabólicos comprobados, presentan tm mecanismo todavía bastante oscuro.

f) Los mecanismos y las leyes que rigen la duración de la recupe­ración, o de la no recuperacióni son todavía desconocidos.

Vemos pues la inmensidad del problema que deriva de la observa· ción clínica, de la Pediatría y de la Obstetricia, en tanto que se ocupan de los mecanismos fundamentales del crecimiento. Queremos señalar, de paso, que nuestro laboratoi'io, en el que se estudian un cierto número de estas cuestiones, trabaja actualmente en simbiosis con aquellos que se ocupan del desanollo de los a1úmales, en el Instituto Nacional de Investigación Agronómica.

No queremos desaprovechar esta ocasión para remarcar cómo la neo­natología está en relación con diversas disciplinas, y cómo se individua­liza dentro del cuadro general de la Pediatría. Los bioquímicos, los fisiólogos y los zoólogos son quienes detentan la dirección de los pro­blemas planteados por la observación clínica.

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RESUMEN. - El retraso de crecumento intrauterino ha sido indivi· dualizado por los clínicos y más especialmente por aquellos que se ocu­pan del desarrollo del sistema nervioso central; en efecto, éste sigue la cronología de la edad gestacional y se ve poco afectado por el retraso general del crecimiento.

Del 25 al 30 por ciento de los niños de menos de 2.500 g 110 son prematuros. Son nacidos entre 37 y 42 semanas completas (contando a partir del primer día de la última regla). Este período corresponde al de los niños a término.

La enorme reducción del hígado (paralela a la reducción de la tasa de ADN) es debida probablemente a la hipoglicemia, mientras que los hemisferios son comparativamente grandes en relación al hígado pe­queño, y muestran una tasa normal de ADN.

Las principales etapas enzimáticas de la glucogénesis son normales en el animal hipotrófico hiploglicémico.

Numerosos metabolismos están alterados: aminoácidos, proteínas, ácidos grasos, equilibrio hidroelectrolítico, glutación-peroxidasa, etc.

La fisiología comparada revela que todas las especies estudiadas con hipotrofia fetal experimental muestran un contraste ent¡·e el desarrollo casi normal de los hemisferios (pero no del cerebelo) y la enorme re­ducción del hígado. La eJ.."Plicadón de estos fenómenos está en curso.

BIBLIOGRAFÍA

Una puesta a punto bastante completa del RCIU se encuentra en Pediatric Clinics of North America. Vol. 17, 1-225.

Consultar igualmente Biology of the Neonate de los años 1970 y 71.

Hospital Port Royal (París) Director de Neo11atología del UER Chchin. Director del Centro de Investigaciones Bioló­gicas Neonatales.