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Diferencias y similitudes entre diuréticos

 ARTICLE  in  HIPERTENSIÓN Y RIESGO VASCULAR · MARCH 2013

DOI: 10.1016/S1889-1837(13)70021-7

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Francisco Morales-Olivas

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Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 2):13-19

1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

www.elsevier.es/hipertension

HipertensiónISSN: 1889-1837

Evolución en el manejo de los fármacosantihipertensivos: del diamante

al triánguloCoordinadora: NievesMartell Claros

Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contrala Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013

www.elsevier.es/hipertension

y riesgo vascular

Introducción N. Martell Claros

Evolución delasopcionesterapéuticas enel tratamiento delahip ertensión arterial M. dela Figuera von Wichmann

Diferenciasysimilit udesentrediuréticosF.J.Morales-Olivas

Diferenciasy similitudesentre losbloqueadores delosreceptores del calcio(antagonistas del calcio)

 D. Real de Asúa y C. Suárez

Diferenciasy similitudesentre inhibidoresde laenzimade conversión delaangio tensinay antagonistasde losreceptoresde laangiotensina II

 J.A.García Donaire

Razonesparainiciar el tratamiento antihipertensivo con dobleterapia N. Martell Claros

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EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO

Diferencias y similitudes entre diuréticos

F.J. Morales-Olivas

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina y Odontología, Universitat de València, Valencia, España

Correo electrónico: morales@uv.es

PALABRAS CLAVEDiuréticos tiazídicos;Tratamientohipertensión;Tiazidas;Hidroclorotiazida;Clortalidona

Resumen

Los diuréticos tiazídicos son los fármacos más recomendados para el tratamiento inicialde la hipertensión arterial, por su bajo coste, pero también por su eficacia y tolerabili-dad tanto en monoterapia como en combinación. Aunque el fármaco más utilizado es lahidroclorotiazida existen argumentos a favor de su sustitución por clortalidona. El uso detiazidas reduce la incidencia de ictus y de enfermedad coronaria, como han demostradonumerosos ensayos clínicos. La combinación de tiazidas con otros antihipertensivos au-menta su eficacia. El efecto adverso más común es la hipopotasemia, por lo que debenvigilarse los valores plasmáticos de potasio. Dado que muchos pacientes no alcanzanel objetivo terapéutico con un solo fármaco, si no existen contraindicaciones, deberíaincluirse un diurético en cualquier pauta terapéutica que asocie fármacos antihiperten-

sivos.© 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Differences and similarities among diuretics

Abstract

Thiazides are the most commonly recommended treatment for hypertension because oftheir low cost, tolerability and efficacy both as monotherapy and in combination withother agents. Although the most commonly used drug is hydrochlorothiazide, there arearguments in favor of its replacement with chlorthalidone. Numerous clinical trials haveshown that a diuretic-based strategy is effective in preventing stroke and cardiac disease.

Some combinations of thiazide diuretics with an antihypertensive drug of a differentclass increase antihypertensive efficacy. The most common adverse effect is hypokalemiaand consequently plasma potassium levels must be monitored. Because many patientsrequire more than one drug to control their blood pressure, a diuretic should be includedin the therapeutic regimen unless contraindicated.© 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

KEYWORDSThiazide diuretics;Hypertensiontreatment;Thiazides;Hydrochlorothiazide;Chlorthalidone

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14 F.J. Morales-Olivas

Introducción

Los diuréticos son un grupo heterogéneo de sustancias ca-paces de incrementar la formación de orina. Su mecanismode acción es modificar el transporte iónico en diferenteslugares de la nefrona y estimular la excreción renal de aguay electrolitos, especialmente sodio y cloro. Existen diferen-tes grupos de diuréticos con diferentes mecanismos de ac-ción. Los más utilizados como antihipertensivos son los tia-zídicos, que a veces se asocian a ahorradores de potasio.Los diuréticos de asa se emplean solo en circunstancias par-ticulares.

La aparición de los diuréticos tiazídicos, en la década delos cincuenta, supuso disponer por primera vez de fármacoseficaces y bien tolerados para el tratamiento de la hiper-tensión arterial (HTA). Los ensayos clínicos realizados desdefinales de los años sesenta incluyen, prácticamente siem-pre, un grupo de pacientes tratados con un diurético tiazí-dico, que unas veces es el fármaco investigado y otras seañade al antihipertensivo en estudio si con este no se con-sigue respuesta suficiente1-3.

Los ensayos iniciales, en los que el efecto del diurético secomparaba con el del placebo, demostraron que la disminu-ción de la presión arterial (PA), sobre todo de la PA diastóli-ca, se acompañaba de una reducción de la morbilidad ymortalidad de causa cardiovascular. El efecto más evidentefue la reducción de la incidencia de ictus (42%). También sereducía la incidencia de cardiopatía isquémica, aunque me-nos de lo que cabía esperar de acuerdo con los resultadosde estudios epidemiológicos previos (16 frente a 25%). Estehecho se atribuyó, al menos en parte, a la disminución delos valores de potasio sérico, si bien las dosis utilizadas fue-ron, en general, muy superiores a las usadas actualmente1,2.

En el año 2002 se publicaron los resultados del estudioALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment toPrevent Heart Attack Trial)4, diseñado para comparar elefecto sobre la incidencia de cardiopatía isquémica de 4fármacos antihipertensivos —clortalidona (CTDN), doxazosi-na, amlodipino y lisinopril— tomando CTDN como patrón.Los pacientes tratados con este presentaron una reducciónde riesgo semejante a la de los tratados con un antagonistadel calcio (AC) o un inhibidor de la enzima de conversión dela angiotensina (IECA). Debe señalarse que el 40% de lospacientes llegaron al final del estudio tratados con al menosotro fármaco además del inicial, y que el grupo de doxazo-sina fue interrumpido precozmente por un exceso de casosde insuficiencia cardíaca. Los autores concluyeron que losdiuréticos debían ser el tratamiento inicial de la HTA, aun-

que para ello se basaron en los resultados de los objetivossecundarios y en razones de tipo económico que no habíansido contempladas en el diseño original del estudio. A pesarde que tanto el diseño como la interpretación de resultadosdel estudio fueron criticados5,6, el séptimo informe del Jo-int National Committee on Prevention, Detection, Evalua-tion, and Treatment of High Blood Pressure de Estados Uni-dos7 se basó en los resultados del ALLHAT para recomendarel uso de diuréticos solos o asociados como tratamiento ini-cial de la HTA.

Propiedades farmacológicas de los diuréticos

El efecto farmacológico principal de los diuréticos es el au-mento de la diuresis y la natriuresis. El incremento de la ex-creción de sodio es limitado en el tiempo porque se compen-sa por mecanismos homeostáticos, de los cuales el estímulodel sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es elmás importante. La eliminación de agua disminuye el volu-men extracelular y el gasto cardíaco, lo que explica la reduc-

ción de la PA a corto plazo. Posteriormente, y como conse-cuencia de la activación del SRAA y del sistema adrenérgicose recuperan el gasto cardíaco y el volumen extracelular,pero disminuyen las resistencias vasculares periféricas por unmecanismo todavía desconocido que probablemente está li-gado a acciones sobre algún canal iónico y a la síntesis deprostaglandinas vasodilatadoras3,8 (tabla 1). El hecho de queel efecto antihipertensivo persista después de suspender eltratamiento es un argumento a favor de la implicación demecanismos diferentes del incremento de la diuresis.

Mecanismo de acción

Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida (HCTZ),actúan en la porción inicial del túbulo contorneado distaldonde inhiben el cotransportador Na+-Cl– y aumentan la ex-creción renal de ambos iones. En menor medida interfierenla corriente electrolítica en el túbulo proximal e inhibenmoderadamente la anhidrasa carbónica. Como consecuen-cia se produce una excreción moderada de Na+ (entre 5 y10%), Cl– y agua. Incrementan la eliminación de K+ y Mg++,mientras que reducen la de bicarbonato, Ca++ y ácido úrico.No modifican el flujo renal pero disminuyen la presión defiltrado glomerular8.

Algunos fármacos con estructura química diferente a lade las tiazidas tienen comportamiento semejante a ellas.

Tabla 1 Efectos farmacológicos de los diuréticos3

Variable Corto plazo (2-4 semanas) Largo plazo Postratamiento

Gasto cardíaco Disminución Recuperación valores basales Sin cambios

Volumen plasmático Disminución Recuperación valores basales Incremento

Actividad renina plasmática Incremento Incremento Recuperación valores basales

Resistencias periféricas Incremento transitorio Disminución Recuperación valores basales

Presión arterial Disminución Disminución Recuperación valores basales

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Diferencias y similitudes entre diuréticos 15

Son los llamados fármacos tiazide-like, como la clortalido-na, la indapamida o la xipamida.

Los llamados diuréticos ahorradores de potasio se dividenen dos grupos. Unos son antagonistas de la aldosterona (es-pironolactona, eplerenona) y ocupan, de forma competitivay reversible, su receptor en el citoplasma de las células epi-teliales del túbulo distal, con lo que impiden la retención desodio y la secreción de potasio. Otros —como amilorida ytriamtereno— bloquean los canales de sodio de la membranaluminal del túbulo distal y de los túbulos colectores, inhi-biendo de forma moderada la reabsorción de Na+ (2-5%) yreduciendo la secreción de K+. Producen natriuresis y reten-ción de potasio y, en menor medida, de H+, Ca++ y Mg++8.

Los diuréticos de asa son lo que producen mayor diuresis.

Actúan desde la luz tubular de la porción ascendente delasa de Henle, a la que acceden tras ser secretados en eltúbulo contorneado proximal, por lo que son efectivos enpacientes con deterioro del filtrado glomerular. Bloqueande forma selectiva el cotransportador de Na+/K+/2Cl– y, portanto, la reabsorción de agua y de iones. Producen una ele-vada eliminación de Na+  (25%) y Cl–, que se acompaña deeliminación de K+ y aumento de la actividad de la aldoste-rona. También se incrementa la excreción renal de Ca ++ yMg++, así como la de bicarbonato por ejercer un ligero efec-to inhibidor sobre la anhidrasa carbónica8.

La tabla 2 recoge las principales características farmaco-lógicas de los diuréticos.

El efecto antihipertensivo de los diuréticos no se puedeexplicar exclusivamente por el aumento de la diuresis. Enel caso concreto de HCTZ —la tiazida más utilizada comoantihipertensivo— se ha descrito que su efecto sobre resis-tencias periféricas se debe a la apertura de canales depotasio activados por calcio, lo que produciría una hiper-polarización de las células musculares lisas con disminu-ción de la entrada de calcio9. La indapamida es capaz dedisminuir la PA a dosis subterapéuticas, probablementeporque también puede disminuir la entrada de calcio a lacélula, aunque por un mecanismo no relacionado con loscanales de potasio9.

Propiedades farmacocinéticas

Las tiazidas se absorben bien por vía oral con una biodispo-nibilidad que oscila entre el 60 y el 95%. Los pacientes coninsuficiencia cardíaca pueden tener disminuida la absor-ción. La HCTZ se une en un 40% a proteínas plasmáticas y seacumula en los hematíes. Se excreta por transporte activoen el túbulo proximal (condición indispensable para actuar)y en este transporte compiten con el ácido úrico.

El efecto de la HCTZ dura entre 6 y 12 h con un rápidocomienzo de acción. Los fármacos tiazide-like  tienen unefecto más prolongado (CTDN: 24-72 h; indapamida: 24-36h; xipamida: 12-20 h)10.

Tabla 2 Características farmacológicas de los diuréticos8,10

Grupo Fármacos Lugar de acción Mecanismo de acción Modificacionesiónicas orina

Flujorenal

Reaccionesadversas

Alto techoo de asa

Bumetanida Asa de Henle Inhibición cotransporteNa+-K+-2Cl–

  Comunes*

Furosemida   ↑ síntesis PGs   ↑ Na+, K+, Cl–,Ca++, Mg++ y H+

↑ Ototoxicidad

Piretanida Hiperlipemia

Torasemida

Tiazídicosy tiazide-like

Hidroclorotiazida Túbulocontorneadodistal y túbuloproximal

Inhibición cotransporteNa+-Cl–

↑ Na+, K+,Cl– y Mg++

  Comunes*

Clortalidona   ↓ Ca ++ Ø Hiperlipemia

Indapamida Fotosensibilidad

Xipamida Hiperuricemia

Ahorradores

de K+

Amilorida Túbulo distal Inhibición canal Na+ ↑ Na+ y Cl–  

Triantereno   ↓ K+, Ca ++,Mg++ y H+

Ø Hiperpotasemia

Espironolactona Túbulo distal Bloqueo receptoraldosterona(citoplásmico)

↑ Na+ y Cl–   Hiperpotasemia

Eplerenona   ↓ K+, Ca++,Mg++ y H+

Ø Fotosensibilidad

*Hiponatremia, hipopotasemia, cutáneas, gastrointestinales y hematológicas.

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16 F.J. Morales-Olivas

Las tiazidas pasan la placenta y pueden producir disminu-ción de volumen extracelular en el feto, por lo que no de-ben emplearse en mujeres embarazadas; también se elimi-nan por la leche materna, aunque no en concentraciónsuficiente como para producir efectos en el lactante.

La tabla 3 recoge las características farmacocinéticas delos diuréticos tiazídicos más utilizados en España.

Efecto antihipertensivo

Administrados en monoterapia, los diuréticos tiazídicos re-ducen la PA y aumentan el efecto de otros antihipertensi-vos. Todos los diuréticos tienen una curva dosis-respuestaantihipertensiva muy plana. Es decir, el aumento de la dosisno se sigue de un aumento proporcional del efecto sobre laPA. Sin embargo, hay buena relación entre la dosis utilizaday la incidencia de reacciones adversas, que son más fre-cuentes cuanto mayor sea la dosis. Por ello las dosis em-pleadas actualmente son menores que las de los primerosestudios11.

Los metaanálisis de ensayos clínicos diseñados para com-parar la eficacia de los diferentes antihipertensivos12 ponende manifiesto que a igual disminución de cifras tensionaleshay pocas diferencias entre los distintos grupos farmacoló-gicos en cuanto a la reducción de eventos cardiovasculares.Con independencia del fármaco usado, la disminución delriesgo es proporcional al descenso de la PA alcanzado.

La dosis de HCTZ utilizada como antihipertensivo es de12,5 a 25 mg/día. El efecto antihipertensivo aparece, aun-que no haya incremento de la diuresis, al cabo de variassemanas (entre 4 y 6), por lo que no debe modificarse ladosis inicial antes de que transcurra ese tiempo. Las dosismás bajas pueden ser poco eficaces en monoterapia, peroson útiles cuando se administran de forma conjunta conotros antihipertensivos ya que los diuréticos presentan

efecto aditivo con casi todos los grupos. En el caso de losinhibidores del SRAA, la asociación es especialmente bene-ficiosa ya que tanto los IECA como los antagonistas del re-ceptor de la angiotensina II (ARA-II) pueden producir hiper-potasemia que compensa la hipopotasemia producida porlas tiazidas. Además, los diuréticos producen un estímulodel SRAA que favorece el efecto de los IECA y los ARA-II.

Aunque la CTDN se utiliza a dosis semejantes a las de laHCTZ es más potente, por lo que 1 mg de CTDN es más efi-caz que 1 mg de HCTZ. La indapamida se usa a dosis de 2,5mg en comprimidos de liberación inmediata o 1,5 mg enformulación de liberación retardada. La xipamida se em-plea a dosis de 20 mg/día.

Aunque están autorizados a dosis bajas como monoterapiade la HTA esencial, los diuréticos de asa no son antihiperten-sivos de primera línea. Se usan por vía parenteral para tratarlas urgencias hipertensivas y por vía oral en pacientes coninsuficiencia renal en los que las tiazidas son ineficaces.

En cuanto a los ahorradores de K+, mientras que los anta-gonistas de la aldosterona tienen un gran efecto diurético yantihipertensivo, la amilorida y el triamtereno son poco efi-caces en monoterapia. No obstante, son muy útiles asocia-

dos a las tiazidas para evitar la pérdida de potasio. De he-cho, la asociación de amilorida con HCTZ (co-amilozide) seconsidera un monofármaco y es el diurético utilizado en elgrupo control del ensayo INSIGHT13, que evaluó los efectosdel AC nifedipino en formulación de liberación controlada,y en el segundo estudio del Medical Research Council14, quecomparó el efecto de este diurético con atenolol en hiper-tensos de edad avanzada.

Recientemente se ha publicado un metaanálisis15  quecompara el efecto de HCTZ, CTDN y bendroflumetiazida(BFTZ) sobre la PA, el potasio y el ácido úrico séricos. Seobtiene un orden de potencia (BFTZ > CTDN > HCTZ) que esidéntico para PA sistólica, PA diastólica, potasio y urato. Lasdosis con las que se consigue un efecto semejante son: 25mg de HCTZ, 8 mg de CTDN y 1,5 mg de BFTZ. El orden depotencia está en correlación con la afinidad de cada uno deestos fármacos por el cotransportador Na/Cl del túbulo con-torneado distal.

Los diuréticos tiazídicos son antihipertensivos de eficaciamoderada cuando se utilizan en monoterapia, pero son elgrupo farmacológico más utilizado en asociación. En Españahay más de 500 medicamentos diferentes con HCTZ asocia-da a otros antihipertensivos, mientras que las asociacionescon CTDN son infrecuentes (6 medicamentos).

En 2011 Messerli et al16 llevaron a cabo un metaanálisisde ensayos clínicos con HCTZ para valorar si está o no justi-ficado su amplio uso como antihipertensivo. Se selecciona-

ron 19 ensayos en los que se había realizado monitorizaciónambulatoria de la PA de casi 1.500 pacientes. El efecto deldiurético a dosis de 12,5 a 50 mg/día fue inferior al obteni-do con cualquiera de los fármacos con los que se comparó:bloqueadores beta (BB), AC, IECA o ARA-II. El efecto de 12,5y 25 mg era comparable mientras que 50 mg produjo unmayor descenso de la PA. El estudio concluía que HCTZ eraun fármaco poco adecuado para el tratamiento de primeralínea de la HTA y apoyaba el uso preferente del CTDN basán-dose en los resultados de un metaanálisis anterior que com-paraba el efecto de los 2 fármacos17. Pocos meses despuésde la publicación del metaanálisis los mismos autores abo-gaban de nuevo por CTDN como diurético de elección18.

Tabla 3 Características farmacocinéticas de los diuréticos tiazídicos3,8

Fármaco Biodisponibilidad(%)

Volumen dedistribución (l/kg)

Unión a proteínasplasmáticas (%)

Vida media(horas)

Vía de eliminación

Clortalidona 65 3-13 99 50-60 Renal, 65%

Hidroclorotiazida 60-70 2,5 40 9-10 Renal, 95%

Indapamida 93 0,35 75 14 Metabolismo hepático

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Diferencias y similitudes entre diuréticos 17

Reacciones adversas

La excreción excesiva de potasio es la reacción adversa me-jor conocida de las tiazidas, está vinculada a su mecanismode acción, que favorece la aparición de hipopotasemia y lapresentación de arritmias, especialmente torsade de poin-tes  y fibrilación ventricular que pueden producir muertesúbita8,19. Este efecto es más frecuente con dosis altas.

Las tiazidas, sobre todo a dosis altas, pueden alterar elmetabolismo de los lípidos con incremento de colesteroltotal, colesterol LDL y triglicéridos, y el de los hidratosde carbono con deterioro de la tolerancia a la glucosa. Seha descrito que los pacientes tratados con diuréticos pre-sentan mayor frecuencia de nuevos diagnósticos de dia-betes que los tratados con otros fármacos (53,5 frente a30,6%)20. Podría existir una explicación fisiopatológica yaque la secreción de insulina es dependiente de potasio yla hipopotasemia inducida por los diuréticos podría dis-minuir la secreción de la hormona y favorecer la hiper-glucemia. Se discute la importancia que esto pueda tenera largo plazo y los autores del ALLHAT6  afirman que ni

esta alteración metabólica ni la hipopotasemia tuvieronconsecuencias sobre el riesgo cardiovascular de los parti-cipantes en el ensayo, pero la pregunta es si 5 años sonsuficientes para que se manifieste el incremento de ries-go21. Un metaanálisis22 en red, con más de 40 ensayos ymás de 140.000 pacientes, evaluó el riesgo de diagnósti-co de diabetes durante el tratamiento con antihiperten-sivos y concluyó que un nuevo diagnóstico de diabetes esmás frecuente en pacientes tratados con placebo o concualquier antihipertensivo, que no sea un BB, que en losque reciben diuréticos. Este estudio consideró a los diu-réticos como patrón, por lo que no responde a la pregun-ta de hasta qué punto los diuréticos incrementan el ries-go de diabetes.

Los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción tubularde ácido úrico, por lo que no deben utilizarse en pacientescon hiperuricemia, aunque a las dosis actuales es raro queproduzcan ataques de gota. Disminuyen también la elimina-ción urinaria de calcio, por lo que no se deben utilizar enpacientes con hipercalcemia o hiperparatiroidismo.

Otra reacción adversa de los diuréticos (compartida conlos bloqueadores beta-adrenérgicos) es la disfunción sexualmasculina que puso de manifiesto el estudio THOMS23 y loscasos descritos son numerosos24. Pueden producir tambiénreacciones adversas cutáneas, de las que la fotosensibilidades la más importante.

Las tiazidas presentan algunas interacciones de relevan-

cia clínica. Como ocurre con todos los antihipertensivos,excepto con los AC, su efecto se antagoniza por el uso con-junto de antiinflamatorios no esteroideos. Pueden disminuirla excreción de litio e incrementar su toxicidad. El uso con-junto con glucocorticoides incrementa el riesgo de hipopo-tasemia. Pueden aumentar la toxicidad de la digoxina. Ade-más, si se administran conjuntamente con fármacos queprolonguen el intervalo QT25, favorecen la presentación dearritmias y muerte súbita.

Se dispone de poca información para comparar la seguri-dad de los distintos fármacos. En el metaanálisis15 anterior-mente comentado, HCTZ, CTDN y BFTZ reducen el potasiosérico e incrementan el ácido úrico de forma dependiente

de la dosis y con el mismo orden de potencia que presentancomo antihipertensivos.

Los diuréticos de asa producen hipopotasemia con másfrecuencia que las tiazidas, aunque el efecto de la torase-mida parece menor que el de la furosemida. A diferencia delas tiazidas no interfieren en la excreción de ácido úrico8.

Los diuréticos ahorradores de K+, sobre todo los antago-nistas del receptor de la aldosterona, pueden producirefectos antiandrogénicos que parece menores para la eple-renona. La amilorida y el triamtereno, especialmente a do-sis bajas, son bien tolerados2.

Efecto de los diuréticos sobrela morbimortalidad cardiovascular

Desde los primeros ensayos realizados en la década de lossesenta se sabe que los diuréticos reducen la morbimortali-dad cardiovascular. El problema es comparar su efecto conel producido por otros antihipertensivos y, más aún, compa-rar los diuréticos entre sí. Para ello es necesario efectuar

ensayos clínicos adecuadamente diseñados que en muchoscasos no se han llevado a cabo y que probablemente no serealizarán nunca.

El metaanálisis en red permite comparar el efecto de fár-macos que no se han comparado nunca directamente, pormedio de los resultados de ensayos en los que se han con-frontado con otros. Se trata, pues, de hacer comparacionesindirectas y por ello se tienen en cuenta las inconsistenciasentre los diferentes resultados26.

Un metaanálisis27  en red, en el que se incluyó a casi200.000 pacientes participantes en 42 ensayos con el obje-tivo de comparar la capacidad de diferentes antihipertensi-vos para reducir eventos cardiovasculares, concluyó que lasdosis bajas de diuréticos son el tratamiento antihipertensi-vo más efectivo para prevenir la enfermedad cardiovascularo la mortalidad por cualquier causa. Además, se recomendóutilizar este grupo farmacológico como patrón en los futu-ros ensayos con antihipertensivos. El estudio incluía pocosensayos con ARA-II y utilizó los ensayos con diuréticos comocontrol. Aunque las diferencias a favor de los diuréticosfueron claramente significativas frente a placebo, para al-gunos eventos estuvieron en el límite de la significación es-tadística frente a otros grupos farmacológicos.

En 2012 se ha publicado un estudio28 en el que se utilizala misma técnica estadística y se compara la capacidad dela HCTZ con la de la CTDN para reducir eventos cardiovas-culares y en el que se concluye que para obtener una reduc-

ción idéntica de la PA la CTDN es más eficaz que la HCTZ enla reducción de eventos cardiovasculares, resultado que seatribuye a los efectos pleiotrópicos de la CTDN o, y esto esimportante, a la influencia de los otros fármacos utilizadosen combinación con los diuréticos. Este resultado confirmael obtenido en otro estudio anterior29 en el que se analiza-ban de forma retrospectiva datos del Multiple Risk FactorIntervention Trial.

La información sobre otros diuréticos, como la indapami-da o la xipamida, que también se emplean como antihiper-tensivos, es escasa. Los ensayos clínicos en los que se com-para la eficacia antihipertensiva de los tiazídicos con la deotros grupos de diuréticos son de corta duración y, en gene-

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ral, con pocos pacientes. Más aún, tampoco hay suficientesensayos que comparen los diferentes diuréticos de asa, yasean clásicos como la furosemida o más modernos como latorasemida. Una reciente revisión de la Colaboración Co-chrane30 concluye que su efecto antihipertensivo es modes-to, aunque no hay datos para poder establecer comparacio-nes entre ellos. En el caso de los ahorradores de potasio queinhiben el canal del sodio, la situación es la misma31.

En los metaanálisis publicados en los últimos años en quese compara la eficacia de los distintos antihipertensivospara reducir la morbimortalidad cardiovascular, los diuréti-cos se evalúan como grupo o incluso de forma conjunta conlos BB. En todos estos estudios se llega a la conclusión deque lo importante es la disminución de las cifras de PA y noel fármaco empleado para ello. Estas conclusiones valentambién cuando se comparan pacientes menores y mayoresde 65 años32, varones con mujeres33 e incluso diabéticos conno diabéticos34.

Uso real de los diuréticos como

antihipertensivos en la práctica clínica

Aunque diferentes guías recomiendan el uso de diuréticoscomo tratamiento inicial de la HTA, es interesante investi-gar qué es lo que ocurre en la clínica diaria. Dos estudios deutilización de medicamentos revisan el uso de antihiperten-sivos en España entre 1985 y 200135,36. Sus resultados ponende manifiesto que —a pesar de que se ha producido un in-cremento muy importante en el uso de antihipertensivos enEspaña (se multiplicó por 3 entre 1985 y 1995 y creció másdel 60% entre 1995 y 2001) — el uso de diuréticos se mantie-ne estable, como ocurre con los AC y los BB, mientras quese incrementa de forma notable el de los inhibidores delSRAA, tanto IECA como ARA-II, que aunque no son más efi-caces son mejor tolerados. En 2001 los diuréticos suponíanun 20% del uso total de antihipertensivos en España36. Estosestudios realizados con datos globales de prescripción nopermiten saber cuántos son los pacientes tratados con diu-réticos en monoterapia, pero se sabe que el uso de asocia-ciones, especialmente las de IECA y ARA-II con diuréticos seincrementó en un 50% entre 1995 y 200136. De todo ellopuede deducirse que el número de pacientes tratados condiuréticos no aumenta, o, si lo hace, en todo caso se debeal uso de asociaciones a dosis fijas.

Conclusiones

Los diuréticos tiazídicos son fármacos antihipertensivos efi-caces que han demostrado su utilidad para disminuir lamorbilidad y la mortalidad cardiovascular a lo largo de másde 50 años. Se dispone de pocos datos para comparar losdistintos diuréticos entre ellos, pero parece que la CTDN esmás potente que la HCTZ (8 mg de CTDN equivalen a 25 mgde HCTZ15). Su empleo a dosis bajas se acompaña de pocasreacciones adversas. Aunque su papel en monoterapia esdiscutido, nadie duda de su utilidad como fármacos paraasociar cuando con un solo fármaco no se obtiene el objeti-vo terapéutico. La mayor parte de los pacientes hipertensosque necesitan más de un fármaco debería llevar un diuréti-

co tiazídico a dosis baja en su pauta terapéutica. Por últi-mo, y siguiendo el criterio de las recomendaciones euro-peas de 2007 y 2009, deberíamos centrar los esfuerzos enconseguir el control de la PA y no en la discusión del trata-miento inicial, ya que la mayor parte de los pacientes ten-drán que ser tratados con 2 o 3 fármacos simultáneamente.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.

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