diabetes tipo 2 antidiabeticos orales y control...

DIABETES TIPO 2 ANTIDIABETICOS ORALES Y

CONTROL RIESGO CVDRA. GUADALUPE L. PEREZ

MEDICINA INTERNA- ENDOCRINOLOGIA

• Prevalencia de Factores de Riesgo Asociados a Enfermedad Cardiovascular (PREFREC) 2010 - 2011:

• Objetivo estimar la prevalencia de los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares en las provincias de Panamá y Colón.

• N= 3590 (1074 hombres y 2516 mujeres) ≥ 18 años

• 6.4% tabaco en los últimos 30 días• Presión alta de 24.1%, • Diabetes mellitus de 9.5%• Hipercolesterolemia de 41.2%• Obesidad de 27.1% • 12.5% poca o ninguna actividad física.

• CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

• METAS DE TX (ADA)

GLUCOSA AYUNO 80 A 130

GLUCOSA 2 HRS POSTPRANDIAL MENOR 180

DIABETES TIPO 2

LOS PACIENTES REQUIEREN DIFERENTES COMBINACIONES DE FÁRMACOS PARA LOGRAR EL CONTROLFISIOPATOLOGIA DM2

1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

↓Secreción de insulina↓Masa de células β

↓ Transducción de señales de las incretinas

↓Captación de glucosa

↑Secreción de glucagón↑Reabsorción de

glucosa

↑Lipólisis↓Captación de glucosa

Transducción alterada de señales de las adipocinas

↑Gluconeogénesis

Tejido adiposo

CerebroHígado

Intestino Riñones

Músculo

Hiperglucemia

Células β

Células α Páncrea

s

Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.

Transducción alterada de señales neuronales

ANTIDIABÉTICOS ORALES

• METFORMINA• SULFONILUREA• INHIBIDORES DE DPP IV• INHIBIDORES DE SGLT2• Tiazolidinedionas• Glinidas• Inhibidores de alfa glucosidasa

METFORMINA

Mecanismo de acciónEfecto en el peso

Riesgo de hipo.

DesventajasOtras

ventajas costo

METFORMINA(BIGUANIDA)

Disminuye la producción de glucosa hepática y aumenta la

sensibilidad a la insulina

Activa la AMPKinasa

↔ x

Trastornos gastrointestinales ( diarrea y calambre abdominal)Riesgo de acidosis

láctica (raro)Deficiencia de Vitamina B12Contraindicaci

ones Enf renalHipoxia

Deshidratación

acidosis

Experiencia extensa

Disminución de eventos

cardiovasculares (UKPDS)

bajo

SULFONILUREAS

Mecanismo de acción

Efecto en el

peso

Riesgo

de hipo.

Eventos adversos más

comunes

Otras ventajas

Desventajas

Costo

SulfonilureasDe segunda generación• Glibencla

mida• Glipizida• Glicazida• Glimepirid

e

Aumenta la secreción de insulina mediante la estimulación de las

células β(cierra los canales de ATP dependientes de potasio)

↑ Hipoglucemia, aumento de

peso

Experiencia extensa

Disminucion de riesgo

microvacular (UKPDS)

Bloquea el preacondicionamie

nto isquemicoDurabilidad baja

bajo

Terapias Más recientes

• Inhibidores de DPP-IV

• Análogos de GLP - 1• Inhibidores de SGLT2

Drucker DJ. Exp Opin Invest Drugs. 2003;12:87–100; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372

• El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas predominantes que se sintetizan y se secretan en el intestino de forma posprandial

Las hormonas incretinas: GLP-1 y GIP1,2

Células K intestinales

Células L intestinales

ProGIP

Proglucagón

GLP-1 (7–37) GLP-1 activo

(7–37 y 7–36 NH2 )

GIP activo (1–42)

1. Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940. 2. Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153-165.

GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide

Los efectos pleiotrópicos de GLP-1 y GIP1

1. Adaptado de Drucker DJ. Cell Metab 2006;3(3):153-165.

GIP

GLP-1

↓Vaciamiento gástrico

Tejido adiposo

↑Secreción de insulina

↓Secreción de glucagón↓Ingesta de alimentos

Cerebro Páncreas

Hígado

↓Acumulación de grasa

↓ Producción de glucosa hepática

Estómago

GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide

Reabsorción de la glucosa renal1

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

Glucosa

SGLT2Reabsorción de

aprox. 90%

SGLT1Reabsorción de

aprox. 10%

Túbulo colector

Segmento S3 del túbulo proximal

Segmento S1 del túbulo proximal

SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

Sin glucosa

Los cotransportadores de sodio- glucosa1

SGLT1 SGLT2

SitioEn su mayor parte intestino

delgado, también en riñones y corazón

Principalmente en riñones

Selectividad del azúcar

Glucosa, galactosa Glucosa

Afinidad por la glucosa

Alta (Km= 0,4 mM) Baja (Km= 2 mM)

Capacidad de transporte de glucosa

Baja Alta

Función principalAbsorción alimenticia de

glucosa y galactosa

Reabsorción renal de glucosaReabsorción renal de glucosa

Síndrome clínico causado por mutación

Diarrea Glucosuria

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

La reabsorción renal de glucosa puede estar aumentada en la diabetes tipo 21

600

400

200

0

Filtrada

Velo

cid

ad

de fi

ltra

ció

n d

e g

lucosa (

mg

/min

)

600

400

200

0

Reabsorbida, normal

Velo

cid

ad

de r

eab

sorc

ión

d

e g

lucosa (

mg

/min

)

600

400

200

00 200 400 600 800

Excretada, normal

Glucosa plasmática (mg/dl)

Velo

cid

ad

de e

xcre

ció

n

de g

lucosa (

mg

/min

)

Reabsorbida, diabetes (20-40%)

Excretada, diabetes

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab

2012;14(1):5-14.

Glucosa plasmática alta


Riesgo de hipo.


comunesOtras ventajas Desventajas costo

Inhibidores de DPP-4

Aumentan la insulina y reducen el glucagón a través

de GLP-1*↔ x† Nasofaringitis Bien tolerados

AngioedemaUrticaria, pancreatitis

aguda¿¿Aumento de

hospitalizaciones por ICC

Alto

Agonistas del receptor de GLP1

Aumento del efecto incretinas• Aumento sec de insulina

• Disminuye secreción glucagón

• Enlentece vaciamiento gástrico

• Aumenta la saciedad

↓ x náuseas

Disminuye la hiperglucemia postprandrial

Disminuye algunos factores de riesgo cv

Efectos GI ( nauseas/vomitos/di

arreaAumenta la FC

¿Pancreatitis aguda?Hiperplasia de cel cel C- tu medulares en

animalesInyectable, requiere

entrenamiento

Alto

Inhibidores de SGLT2

Aumentan la excreción urinaria de glucosa

↓ xInfección

genitourinaria

Disminuye paEfectivo en todos los

estadios de DM2

Infecciones GUPoliuria

Deplesion de volumen,

hipotension, mareosAumento de LDL

Aumento transitorio de Cr

Glinidas REPAGLINIDA NATEGLINIDA

Aumentan la secreción de insulina mediante la estimulación de las

células β↑ Hipoglucemia, aumento

de peso

Disminución de la glucosa postprandrial

Flexibilidad en las dosis

HipoglucemiaAumento de peso

Bloquea el preacondicionamiento

isquemico del miocardio?

Moderado

TiazolidinedionasRosiglitasonaPioglitasona

Aumentan la sensibilidad a la insulina activando PPAR- ↑ x

Aumento de peso, retención de líquidos,

fracturas

No hipoglucemiaDisminucion de eventos CV

(Proactive Study, pioglitasona)??

DurabilidadAumento de HDL y disminución de LDL

Aumento de pesoEdema-ICC

Aumento riesgo de fracturas

Aumento de riesgo IAM (metaanalisis)

Aumento de LDL

bajo

Inhibidores de α-glucosidasaAcarboseMiglitol

Inhiben la absorción de glucosa desde el intestino

↔ xMalestar

gastrointestinal

No hipoglucemiaDisminución de glc

postprandialDisminuye riesgo CV

( STOP NIDDM)

Modesta reducción de HbA1c

Eventos GI (flatulencia, diarrea)

alto


Riesgo de hipo.


comunesOtras ventajas Desventajas costo

INHIBIDORES DE DPP-4

APROBADOS POR LA FDA

• Alogliptina

• Linagliptina

• Saxagliptina

• Sitagliptina

APROBADO POR EMA

* Vildagliptina

HALLAZGOS CLAVES

• Administración oral

• Incrementa los niveles de GLP-1 and GIP endógeno

• Incremento de la secreción de insulina dependiente de glucosa

• Suprime la producción de glucagón

17DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1, glucagon-like peptide 1.

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.

Efecto de los inhibidores de DPP-4 en la monoterapia con línea basal comparable

Monotherapy Add-on to Metformin Add-on to SU

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†

Baseline A1C (%) 7.9 8.0 8.0 7.5 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 8.5 8.3

Control de glucosa con los Inhibidores de DPP-4

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-0.57-0.5 -0.53

-0.69 -0.64 -0.62-0.65

-0.83-0.72-0.67 -0.65

-0.74

Placebo-Adjusted Change from Baseline(Not Head-to-Head Trials)

*SU + metformin. †With or without metformin. ‡Absolute change from baseline (active-controlled trial).

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.

Pla

cebo-

adju

sted

A1

C

(%)

‡



Cambio de Peso con Inhibidores de DPP-4

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

-0.22 -0.3

0.68

-0.4

0.27

-0.1

-0.87

0.8

-1.5

0.8

Absolute Change from Baseline(Not Head-to-Head Trials)

NR, value not reported.

*SU + metformin. †With or without metformin.


W

eig

ht

(kg)

NR NR



Hipoglucemia con los Inhibidores de DPP-4

0

5

10

15

20

25

1.5

0

9.6

0.3 0.6

22.7

5.2 5.2

14.6

4.9

1.3

12.2

Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia(Not Head-to-Head Trials)

NR, value not reported.

*SU + metformin. †With or without metformin.


Pati

ents

(%

) NR NR

Consideraciones de Seguridad con Inhibidores de DPP-4

Efectos GI adversos

• Mínimo

Pancreatitis

• Pancreatitis Ha sido reportado post mercadeo con algunas terapias de incretinas, aunque no se ha establecido una relación causal

• Revisión por la FDA de estudios con más de >80,000 pacientes no se ha encontrado mayor riesgo de alteración pancreatica.

• Deben ser retirados ante la sospecha de pancreatitis

Cáncer pancreatico

• Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal• Se requieren estudios controlados de mayor duración

Alteración Renal

• Monitoreo de función renal y ajuste se requieren para alogliptina, saxagliptina y sitagliptina cuando se usan en pacientes con ERC moderada a severa

• Linagliptina no requiere ajuste de función renal ni monitoreo

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013. http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2013/recommendations-for.html.

Agonistas del Receptor de GLP-1

Aprobados por la FDA

• Albiglutide

• Dulaglutide

• Exenatide

• Exenatide ER

• Liraglutide

Hallazgos claves

• Administración inyectable

• Mimetiza la acción GLP-1 nativo

• Incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa

• Suprime la producción de glucagón

• Enlentece el vaciamiento gástrico

23ER, extended release; GLP-1, glucagon-like peptide 1.

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.


Alb1 Dul2 Exe3 Exe ER4

Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe ER9

Lir10 Alb11,* Exe12 Exe ER13,†

Lir14

Baseline A1C (%)

8.1 7.6 7.8 8.5 8.3 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 8.2 8.6 8.3 8.5

Control de la glucosa con los agonistas del receptor de GLP-1

-2

-1.5

-1

-0.5

0

-1.0 -0.9-0.8-0.8

-1.4

-1.0

-0.7-0.9

-1.5-1.5 -1.5-1.4

-1.1

-1.5

Placebo-Adjusted Change from Baseline(Not Head-to-Head Trials)

*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU. ‡Absolute change from baseline (active-controlled trial).

1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.

Pla

cebo-

adju

sted

A1

C

(%)

‡

‡

‡ ‡

‡

‡

‡

‡





Lir14

Cambios de Peso con los agonistas del receptor de GLP-1

-4

-3

-2

-1

0

-0.9-1.2

-0.6

-2.3-2.6

-1.6

-3.1-2.8 -2.6

-2-2.3

-0.2

-2.5

-3.4

*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU.

1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.

W

eig

ht

(kg)






Lir14

Hipoglicemia con los agonistas del receptor de GLP-1

05

10152025303540

0

3

10.412.39

36

4.0 5.0

13.0

5.21

8.183

*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU.

1. Nauck M, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 2): Abstr. 55-LB. 2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.


Pati

ents

(%

)

Consideraciones de Seguridad con los agonistas de receptor de GLP1

Eventos GI adversos

• Comun• Usuallmente dosis dependiente y transitorio• Usualmente se reduce con disminución de la dosis

Pancreatitis

• No se ha establecido relación causal a pesar de los reportes• Revisión extensa por la FDA • Retirar si hay datos de pancreatitis • No utiilizar si hay antecedente de pancreatitis

Cancer Pancreático

• Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal• Se requieren estudios controlados de mayor duración

Cancer Medular de Tiroides

• Estudios eb animales se ha visto un incremento en la incidencia de tumores de celulas C con liraglutide y exenatide ER, pero faltan estudios confirmatorios en la población.

• Precauciones para el uso de liraglutide y exenatide ER• Pacientes se les debe aconsejar sobre el riesgo de Ca medular de tiroides y por signos y

síntomas de tumores tiroideos. • Contraindicado en pacientes con historia personal o familiar de Ca medular de tiroides o

NEM2.

Enfermedad Renal

• Alteración renal ha sido reportada postmarketing, usualmente asociada con náuseas, vomito o deshidratación.

• Usar con precaución cuando se inicia tx o escalar las dosis en pacientes con ER. Exenatide esta contraindicado en pacientes con TFG menor de 30ml/min.

ER, extended release.

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013. http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2013/recommendations-for.html.

Inhibidores de SGLT2

Aprobados por la FDA

• Canagliflozina

• Dapagliflozina

• Empagliflozina

Hallazgos claves

• Administración Oral

• Inhiben la reabsorción renal de glucosa.

28SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2.

DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5-14.

Control de Glucosa con los inhibidores de SGLT2 Placebo-Adjusted Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

*Absolute change from baseline (active-controlled trial).

1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224.3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.

Monotherapy Add-on to MetforminAdd-on to Insulin +/-

OAs

Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6

Baseline A1C (%) 8.1 7.8 8.1 8.2 8.2 8.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-1.2

-0.9

-0.4

-0.66-0.52 -0.57

Pla

cebo-

adju

sted

A1

C

(%) *

*

Cambio de peso con los Inhibidores de SGLT2



OAs


-4.5-4

-3.5-3

-2.5-2

-1.5-1

-0.50

-3.4

-4.0

-1.4

-3.2 -3.2

-1.6

W

eig

ht

(kg)


Hipoglicemia con los inhibidores de SGLT2



OAs


0

10

20

30

40

50

60

3.0 5.0

51.2

2.9 3.4

53.6

Pati

ents

(%

)


Consideraciones de seguridad con los inhibidores de SGLT2

Infección GU• Incidencia incrementada, los pacientes deben ser monitoreados y

tratados si es necesario

Incremento de LDL-C

• Ligero incrementos en LDL C ha sido observado en estudios clínicos

Cáncer de vejiga

• Incidencia aumentada de ca de vejiga en los pacientes que utilizan dapaglifozina

• La etiqueta de seguridad de Dapaglifozina recomienda no usar en pacientes con cáncer de vejiga activo y debe usarse con precaución en pacientes con historia de cáncer de vejiga.

Enfermedad Renal

• Monitorear la función renal durante la terapia, especialmente en pacientes con TFG <60 mL/min/1.73 m2

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.Farxiga (dapagliflozin) prescribing information. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company. 2014.Invokana (canagliflozin) prescribing information. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2014.

Efecto sobre la Presión Arterial de los iSGLT2• MECANISMOS PROPUESTOS PARA LAS ACCIONES

ANTIHIPERTENSIVAS• Diuresis osmótica• Pérdida de peso• Leve natriuresis• Posibles efectos indirectos sobre la liberación de óxido

nítrico secundario a reducción del estrés oxidativo por el mejor control glucémico *

• *Observación en estudios preliminares en un grupo de pacientes

ISGLT2

• Control de electrolitos• Diuresis aumentada al inicio• Vigilar por hipotensión. Mareos ( pacientes ancianos)• Canaglifozina dosis inicio 100mg/d y luego 300mg/d• Canaglifozina 100mg TFG mayor de 45ml/min y 300mg

mayor de 60ml/min• Dapaglifozina dosis 5 y 10mg/d• Dapaglifozina TFG mayor de 60ml/min

Comparación de clasesAgentes no insulínicos

35

DPP-4 Inhibitors GLP-1 Receptor Agonists SGLT2 Inhibitors

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp12

Baseline A1C (%)

7.9 8.1 8.1 8.0 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 7.9

Reducción de Glucosa

-1.6-1.4-1.2

-1-0.8-0.6-0.4-0.2

0

-0.6-0.5

-0.7 -0.7 -0.63

-1.42

-0.8

-1.5 -1.5

-0.93

-0.52

-0.77

DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors Added to Metformin

(Absolute Changes from Baseline; Not Head-to-Head Trials)

1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 5. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148.6. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 7. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 8. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 9. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 10. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 11. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 12. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659.

A

1C

(%

)

Reducción de peso DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors

Added to Metformin(Separate Studies; Not Head-to-Head Trials)

NR, not reported.

1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 5. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148.6. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 7. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 8. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 9. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 10. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 11. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 12. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659.

NR

DPP-4 Inhibitors GLP-1 Receptor Agonists SGLT2 Inhibitors

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp12

-5

-4

-3

-2

-1

0

-0.3 -0.4-0.9

-1.2

-2.6 -2.8

-2.0

-2.8

-4.0

-3.2

-2.5

W

eig

ht

(kg)

Enfoque del manejo de hiperglucemia1

Actitud del paciente y tentativa de tratamiento anticipado

Riesgo posiblemente asociado a hipoglucemia, otros eventos adversos

Duración de la enfermedad

Esperanza de vida

Comorbilidades importantes

Complicaciones vasculares establecidas

Recursos, sistema de apoyo

Más exigente

Menos exigente

Menos motivado, que no adhiere, pocas capacidades de

cuidado personal

Larga data

Alto

Corta

Graves

Graves

Limitados

Muy motivado, que adhiere, excelentes capacidades de cuidado personal

Recién diagnosticado

Bajo

Larga

Ausentes

Ausentes

Inmediatamente disponibles

1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379 y Diabetologia 2012;55(6):1577-1596.

ADA 2015

Diabetes Care. 2015

ADA 2014

Diabetes Care. Volume 37 , Suplement 1 .January 2014

Agonista del GLP-1 R

Inhibidor de la DPP-4

Administración Inyectable Oral

Función de células ß (Beta)

Mejorada* Mejorada*

Glucagón Disminuido* Disminuido*

Reducción de HbA1c 1-2% 0,5-1%

Peso Reducción de 1-5kg Neutral

Efectos secundarios GI

Variable Ninguno

Hipoglucemia Solo con SU Solo con SU

Tensión arterial y lípidos

Disminuidos Disminuidos

Problemas de seguridad

potenciales

Pancreatitis (descartado);

Carcinoma medularde la tiroides

Pancreatitis (descartado); Infección Resp.

1. Gallwitz B. Drugs 2011;71(13):1675-1688.

Propiedades de los agonistas del receptor de GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-41

DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide; SU = Sulfonilurea

*Mayor efecto en la función de las células ß y la secreción de glucagón con agonistas del receptor de GLP-1 que los inhibidores de la DPP-4

49

Revista de la ALAD: Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 con medicina basada en evidencia Edicion 2013

Adapted from: Product Monographs as of March 1, 2013; CDA Guidelines 2008; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10.

Antihyperglycemic Agents and Renal Function

Not recommended / contraindicated SafeCaution and/or dose reduction

Repaglinide

Metformin 30 60

Saxagliptin

Linagliptin

Glyburide 30 50

Thiazolidinediones 30

GFR (mL/min): < 15 15-29 30-59 60-89 ≥ 90

CKD Stage: 5 4 3 2 1

Gliclazide/Glimepiride 15 30

Liraglutide 50

Exenatide 30 50

Acarbose 25

Sitagliptin 50

5015 2.5 mg

15

30 50 mg25 mg

guidelines.diabetes.ca | 1-800-BANTING (226-8464) | diabetes.caCopyright © 2013 Canadian Diabetes Association

Inhibidores de DPP –IV y Seguridad CV

• Estudio SAVOR TIMI53

( Saxagliptina)• Estudio EXAMINE

(Alogliptina)• Pendientes de resultados: • Estudio TECOS

(Sitagliptina)• Estudio Carolina

( Linagliptina)

• SAVOR y EXAMINE:

Seguridad CV al usar inhibidores de DPP IV

No incremento de mortalidad CV, Infarto del miocardio o ECV.

N Engl J Med. 369;14 nejm.org october 3, 2013

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056

Inhibidores de DPP –IV y Seguridad CV

Casos Clínicos

DETERMINANTES DE TX DM2

Peso

Hipoglucemia

Costo

Diferencias de sexo/ raciales/

étnicasEfecto colateral importante Comorbilidades

EdadEficacia Interac. med.

Caso Clínico• Un hombre de 72 años de edad y APP de HTA y Dislipidemia, acude a evaluación de rutina.

Trabaja tiempo completo y vive con su esposa e hijo. Se le Dx DM2 hace 8 años y se había mantenido bien con Metformina / gliburide hasta hace 12 meses cuando se le realizo un reemplazo de rodilla por una lesión sec. A trauma en rodilla Izq. . Su IMC es 28kg/ y está motivado a seguir recomendaciones para mejor control de su diabetes . Ex Fx normal, excepto por limitación de mov. En pierna izq. Tiene HbA1c en 8.9%, sus PFR son normales.

• 1. CUÁL ES EL OBJETIVO DE TX EN ESTE PACIENTE

• A. Menos de 7%

• B. Menos de 6%

• C. Menos de 8 %

• D. Menos de 7.5%

• 2. Cuál sería la mejor intervención para mejorar el control glucémico y alcanzar la HbA1c meta:

• A. Adicionar al tx actual un Agonista del Receptor de GLP1

• B. Adicionar un análogo de insulina basal

• C. Adicionar Tiazolidinediona

• D. Adicionar un inhibidor de DPP IV

• E. Adicionar un iSGLT2

Paciente ♂ 54 ā

TE: 3 años

RP: Metformina 850mg BID

HbA1c: 7.6%

PA: 140/90 mmHg Sin Tratamiento

LDL: 165 mg/dl

1.No cumple con su plan alimentación

2.No alcanza las metas de HbA1c – 7%

3.Es un paciente con Sobrepeso

4.Por ser diabético, hipertenso e hiperlipidemia

presenta riesgo de eventos CV.

5.Le cuesta cumplir con los múltiples tratamientos.

¿Qué hacer?

Caso clínico

Terapia Dual• Es improbable que se alcancen los objetivos glucémicos mediante la

monoterapia con metformina en pacientes con deficiencias extremas de secreción de insulina1

• Los pacientes sintomáticos con niveles muy altos de HbA1c requieren tratamiento intensivo, oportuno, para recuperar el control glucémico1

• La combinación inicial puede ser una opción de tratamiento adecuada y justificada en estos pacientes difíciles de tratar

• PACIENTE: JUAN

• 50 años

• Hipertensión

• Obeso: IMC = 30.8 kg/m2

• Hiperlipidemia

• Recién diagnosticado con diabetes

• HbA1c = 9.3%

• PFR NORMALES

1. Haak T. Adv Ther. 2012;29:1005–1015; 2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379

Paciente ♀ 59 ā

TE: 5 años

RP: Glibenclamida/Metformina 20mg/2gr

HbA1c: 7.9%

IMA previo

1.Es un paciente con sobrepeso

2.Tiene riesgo de hipoglicemias lo cual pone en

riesgo el cumplimiento del tratamiento

3.Riesgo de eventos CV por antecedentes

4.Le cuesta cumplir múltiples tratamientos

¿Qué hacer?

Caso clínico

Caso clinico

Paciente ♂ 60 ā

TE: Reciente Dx

RP: Por definir

HbA1c: 7.8%

Sin otras comorbilidades conocidas

1.Es un paciente con Sobrepeso

2.El ser diabético ya implica un riesgo de tener eventos CV.

3.Dos o tres tomas son difíciles de cumplir.

¿Qué hacer?

MANEJO DE PACIENTES CON control SUBÓPTIMO• ~ 16% de los pacientes con terapia oral reductora de

glucosa tienen HbA1c > 9.0%1

• Los niveles altos de glucosa en sangre se asocian con resultados pobres; una reducción de 1% en la HbA1c se correlaciona con una reducción del riesgo de:

− infarto al miocardio de 14%2

− enfermedad microvascular de 37%2

• Al tratar a pacientes controlados pobremente se debe:

− revisar el cumplimiento con la medicación actual

− reforzar los mensajes sobre la importancia de la dieta y el ejercicio

• Si el estilo de vida cambia y las terapias actuales no funcionan, los pacientes controlados pobremente quizá requieran terapias que puedan reducir la HbA1c

desde una línea basal alta, para optimizar los resultados

• PACIENTE: MARIA

• GERENTE DE BANCO

• 62 años

• IMC = 28.9 kg/m2

• Diagnosticada con DT2 hace 8 años

• 1,000 mg de metformina BID, 4 mg de glimepirida OD

• HbA1c = 9.2%

• Control glucémico pobre

• No le gustan las agujas ni las extracciones de sangre

1. Dodd AH, et al. Curr Med Res Opin. 2000;291:1605–1613; 2. Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405–412.

Pacientes geriátricos y DM2• Los pacientes geriátricos con diabetes tienen mayor riesgo de complicaciones agudas

- Hipoglucemia ...y complicaciones microvasculares/macrovasculares- Nefropatía diabética- Enfermedad cardiovascular

• Se requieren terapias reductoras de glucosa que sean adecuadas para pacientes geriátricos

• Antonio: pensionado

• 74 años

• Hiperlipidemia

• Hipertensión

• Diagnosticado con DT2 hace 13 años

• 15 mg de pioglitazona OD, 850 mg de metformina BID

• HbA1c = 7.2%

• GFRe = 65 mL/min/1.73m2

• Recién diagnosticado con insuficiencia cardiaca

Función renal y DM2

• Casi 1 de cada 2 pacientes con DT2 tiene función renal en declive (albuminuria y/o disfunción renal)1,2

• Muchas terapias reductoras de glucosa están contraindicadas o requieren ajuste de dosis en pacientes con la función renal en declive

• La enfermedad renal crónica y la albuminuria son factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular3,4

1. Thomas M, et al. Med J Aust. 2006;185:140–144; 2. Merker B, et al. EASD 2012, Poster 374; 3. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489–495; 4. HOPE Study Investigators. JAMA.

2001;286:421–426.

• LAURA• 78 años• Hipertensión• GFRe = 48 mL/min/1.73m2

• Diagnosticada con DT2 hace 15 años

• 4 mg de glimepirida OD, 30 U de insulina basal

• HbA1c = 8.1%

• Episodios hipoglucémicos leves• Susceptible a caídas

Hipoglucemia: complicación común y seria en diabetes• Hasta 38% de los pacientes reportan síntomas de hipoglucemia1

• La hipoglucemia grave es común, con una incidencia de 1/100 pacientes cada año2

• La mayoría de los pacientes no le reportan síntomas de hipoglucemia a su médico3

• El riesgo de hipoglucemia aumenta con:– la edad4

– la duración de la diabetes4 – el la función renal en declive5

– ciertos tipos de terapias reductoras de glucosa6

• La hipoglucemia aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de complicaciones microvasculares7

1. Alvarez Guisasola F, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(Suppl 1):25–32; 2. Quilliam BJ, et al. Am J Manag Care. 2011;17:673–680; 3. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25:245–254; 4. Henderson JN, et al. Diabet Med. 2003;20:1016–1021; 5. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1121–1127; 6. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25:245–254; 7. Zhao Y, et al. Diabetes Care. 2012;35:1126–1132

conclusiones• Conocer la Fisiopatologia de DM2 y mecanismos de acción

nuvas terapias en DM2• Individualice el tratamiento• Metformina es de elección actualmente, si no tolera GI dar

presentación XR• Paciente joven, sin contraindicación, pocos años de DM2 añadir

SU puede ser una opción.• Paciente con muchos años de DM2, comorbilidades, mayor de 50

años mejor opción es añadir iDPP IV• Recordar hacer ajuste de medicamentos según TFG y en los que

tienen metabolismo hepático Pruebas de función hepática

Conclusiones

• Terapia dual de entrada si HbA1c es mayor de 7.5%

• La mezcla prefija de medicamentos asegura mayor adherencia

• Ventajas en los medicamentos que bajan de peso o no lo aumentan, y los que no producen hipoglucemia.

GRACIAS

diabetes tipo 2 antidiabeticos orales y control...

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